Verzenio的适应症和用法

Verzenio®（abemaciclib）表示：

• 结合芳香酶抑制剂作为基于内分泌的初始疗法，用于治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。
• 与氟维司群合用，可治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌，内分泌治疗后疾病进展。
• 作为单一疗法，用于治疗在转移性环境中内分泌治疗和先前化疗后患有HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的成年患者。

Verzenio剂量和给药

推荐剂量和时间表

当与氟维司坦或芳香酶抑制剂联合使用时，Verzenio的推荐剂量为150 mg，每天口服两次。

• 当与Verzenio一起使用时，请参考“完整处方信息”以获取所建议的芳香酶抑制剂的推荐剂量。
• 当与Verzenio一起使用时，在第1、15和29天服用氟维司群的推荐剂量为500毫克；然后每月一次。有关氟维司群的信息，请参阅“完整处方信息”。用Verzenio加氟维司群治疗的绝经前/围绝经前妇女应根据当前临床实践标准用促性腺激素释放激素激动剂治疗。

当用作单一疗法时，Verzenio的推荐剂量为每天两次口服200 mg。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 Verzenio可以带或不带食物一起服用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

指导患者每天大约在相同的时间服用Verzenio的剂量。

如果患者呕吐或错过了Verzenio剂量，请指示患者在其预定时间服用下一剂。指导患者吞咽整个Verzenio片剂，在吞咽前不要咀嚼，压碎或分裂片剂。指示患者不要服用破碎，破裂或其他完好无损的Verzenio片剂。

剂量修改

不良反应的剂量调整

推荐的剂量Verzenio中提供不良反应修饰表1 - 6 。对于每天两次不能耐受50 mg的患者，请中止Verzenio。

有关剂量调整和其他相关安全性信息，请参阅《完整处方信息》以了解并用的芳香化酶抑制剂或氟维司群。

与强效和中度CYP3A抑制剂合用的剂量修饰

避免与强CYP3A抑制剂酮康唑同时使用。

与酮康唑以外的其他强效CYP3A抑制剂同时使用，建议起始剂量为每天200 mg或每天两次150 mg的患者，将Verzenio的剂量减至每天两次100 mg。对于因不良反应而每天两次降低剂量至100 mg的患者，请将Verzenio剂量进一步降低至每天两次50 mg。如果服用Verzenio的患者停用CYP3A抑制剂，请将Verzenio剂量（抑制剂的3-5个半衰期后）增加至开始使用强效抑制剂之前的剂量[见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ） ] 。

与中度CYP3A抑制剂同时使用，监测不良反应并考虑将Verzenio剂量减少50 mg，如表1所示，如有必要。

严重肝功能不全患者的剂量调整

对于患有严重肝功能不全的患者（Child Pugh-C），将Verzenio的给药频率降低至每天一次[请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

有关严重肝功能不全的剂量调整要求，请参阅《完整处方信息》中有关共同使用芳香化酶抑制剂或氟维司群的要求。

剂型和优势

50毫克药片：米黄色椭圆形药片，一侧凹陷有“莉莉”，另一侧凹陷有“ 50”。

100毫克片剂：椭圆形白色至几乎白色的片剂，一侧凹陷有“莉莉”，另一侧凹陷了“ 100”。

150 mg片剂：椭圆形黄色片剂，一侧凹陷有“ Lilly”，另一侧凹陷了“ 150”。

200 mg片剂：米色椭圆形片剂，一侧凹陷有“ Lilly”，另一侧凹陷了“ 200”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

腹泻

在MONARCH 3中，有81％的患者接受Verzenio加芳香酶抑制剂的腹泻，在MONARCH 2中有86％的患者接受Verzenio加上氟维司群，在MONARCH 1中仅接受Verzenio的患者达到90％。3％的腹泻发生在9％的患者中在MONARCH 3中接受Verzenio加上芳香酶抑制剂的患者，在MONARCH 2中接受Verzenio加上氟维司群的患者有13％，在MONARCH 1中仅接受Verzenio的患者中有20％的腹泻与脱水和感染有关。

在Verzenio给药的第一个月中，腹泻发生率最高。在MONARCH 3中，第一次腹泻事件发作的中位时间为8天，而2级和3级腹泻的中位持续时间分别为11天和8天。在MONARCH 2中，首次出现腹泻事件的中位时间为6天，而2级和3级腹泻的中位持续时间分别为9天和6天[请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）和患者咨询信息（ 17 ）] 。在MONARCH 3中，有19％的腹泻患者需要省略剂量，而13％的患者需要减少剂量。在MONARCH 2中，有22％的腹泻患者需要省略剂量，而22％的患者需要减少剂量。在MONARCH 3，MONARCH 2和MONARCH 1中，腹泻的发作时间和缓解时间相似。

指导患者在大便稀疏的最初迹象时，应开始抗腹泻治疗，如洛哌丁胺，增加口服液，并通知医疗人员以获取进一步的指导和适当的随访。对于3级或4级腹泻，或需要住院的腹泻，请中止Verzenio直至毒性降至≤1级，然后以下一个较低的剂量恢复Verzenio [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。

中性粒细胞减少

在MONARCH 3中，接受Verzenio加芳香酶抑制剂的患者中有41％发生中性粒细胞减少症，在MONARCH 2中接受Verzenio加氟维司群的患者中有46％，在MONARCH 1中仅接受Verzenio的患者中有37％发生中性白细胞减少（≥3级）（根据实验室发现）在MONARCH 3中发生了22％的患者接受Verzenio加芳香酶抑制剂，在MONARCH 2中发生了32％的患者接受Verzenio加上氟维司群，而在MONARCH 1中发生了27％的患者接受Verzenio。 ≥3级中性粒细胞减少首次发作的中位时间为33天，而MONARCH 2和MONARCH 1为29天。在MONARCH 3中，≥3级中性粒细胞减少症的中位持续时间为11天，而MONARCH 2和MONARCH 1为15天[见不良反应（ 6.1 ）] 。

在开始Verzenio治疗之前，在头2个月中每2周，在接下来的2个月中每月以及临床指示下，监测全血细胞计数。对于发生3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议中断剂量，减少剂量或延迟开始治疗周期[参见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

在MONARCH研究中，有1％的Verzenio暴露患者出现发热性中性粒细胞减少症。在MONARCH 2中观察到2例因中性粒细胞减少引起的死亡。告知患者应立即向其医护人员报告发烧情况[见患者咨询信息（ 17 ）] 。

5.3间质性肺疾病（ILD）/肺炎

用Verzenio和其他CDK4 / 6抑制剂治疗的患者可能会发生严重，威胁生命或致命的间质性肺病（ILD）和/或肺炎。在整个临床试验（MONARCH 1，MONARCH 2和MONARCH 3）中，Verzenio治疗的3.3％的患者患有任何级别的ILD /肺炎，0.6％的患者患有3级或4级，而0.4％的患者具有致命的后果。在上市后还观察到了其他ILD /肺炎病例，并报告了死亡病例[见不良反应（ 6.1 ）] 。

监测患者的肺部症状，提示ILD /肺炎。在放射学检查中，症状可能包括低氧，咳嗽，呼吸困难或间质浸润。应通过适当的调查排除引起这种症状的传染性，肿瘤性和其他原因。

对于持续或复发的2级ILD /肺炎患者，建议中断剂量或减少剂量。在所有3级或4级ILD或肺炎患者中永久停用Verzenio [请参见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

肝毒性

在MONARCH 3中，Verzenio和安慰剂组的ALT≥3级增加（分别为6％对2％）和AST（3％对1％）。在MONARCH 2中，Verzenio和安慰剂组的ALT≥3级增加（4％比2％）和AST（2％比3％）增加。

在MONARCH 3中，接受Verzenio加ALT≥3的芳香化酶抑制剂的患者增加，中位发作时间为61天，中位至3岁以下消退时间为14天。在MONARCH 2中，对于接受Verzenio联合≥3级ALT的氟维司群的患者，发作的中位时间为57天，而达到3级的中位治愈时间为14天。在MONARCH 3中，对于接受Verzenio加AST≥3的芳香化酶抑制剂的患者，发作的中位时间为71天，而消退的中位时间为15天。在MONARCH 2中，接受Verzenio加氟维司群AST≥3的患者增加，中位发作时间为185天，中位治愈时间为13天。

在开始Verzenio治疗之前，应在头2个月每2周监测一次肝功能测试（LFT），在接下来的2个月中每月监测一次肝功能测试，并根据临床指示进行监测。对于持续或复发的2级，3级或4级肝转氨酶升高的患者，建议中断剂量，减少剂量，中止剂量或延迟开始治疗周期[参见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

静脉血栓栓塞

在MONARCH 3中，报道了5％的Verzenio加芳香酶抑制剂治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件，而0.6％的芳香酶抑制剂加安慰剂治疗的患者发生了静脉血栓事件。在MONARCH 2中，报道了5％的Verzenio联合氟维司汀治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件，而0.9％的氟维司汀联合安慰剂治疗的患者发生了静脉血栓事件。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成，肺栓塞，盆腔静脉血栓形成，脑静脉窦血栓形成，锁骨下和腋窝静脉血栓形成以及下腔静脉血栓形成。在整个临床开发计划中，已经报道了由于静脉血栓栓塞导致的死亡。

监测患者的静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并在医学上适当治疗。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果和作用机理，Verzenio对孕妇服用会造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成期间向怀孕大鼠施用abemaciclib会导致产妇暴露时的致畸性和胎儿体重下降，这与最大推荐人剂量下基于曲线下面积（AUC）的人类临床暴露相似。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的提醒女Verzenio治疗过程中使用有效的避孕和最后一次给药后至少3周[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 腹泻[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 中性粒细胞减少[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• 间质性肺疾病（ILD）/肺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。
• 静脉血栓栓塞[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

3月3日：Verzenio与芳香酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）联合作为基于内分泌的初始治疗

HR阳性，HER2阴性的局部复发或转移性乳腺癌的绝经后妇女，在此疾病背景下未进行过全身治疗

MONARCH 3是对488名接受Verzenio加芳香酶抑制剂或安慰剂加芳香酶抑制剂的妇女的研究。患者被随机分配为每天两次口服150毫克Verzenio或安慰剂，外加医生每天一次选择的阿那曲唑或来曲唑的选择。 Verzenio组的中位疗程为15.1个月，安慰剂组的中位疗程为13.9个月。 Verzenio组的中位剂量依从性为98％，安慰剂组为99％。

在接受Verzenio联合阿那曲唑或来曲唑治疗的患者中，有43％的患者因不良反应而减少剂量。导致≥5％的患者减量的不良反应为腹泻和中性粒细胞减少症。在接受Verzenio加芳香酶抑制剂的患者中，有13％的人因腹泻导致Verzenio剂量降低，而接受安慰剂加芳香酶抑制剂的患者为2％。在接受Verzenio加芳香酶抑制剂的患者中，有11％的患者因中性粒细胞减少而导致Verzenio剂量降低，而接受安慰剂加芳香酶抑制剂的患者为0.6％。

据报道，有13％的接受Verzenio加芳香酶抑制剂的患者因不良事件而永久停药，而有3％的接受安慰剂加芳香酶抑制剂的患者。接受Verzenio加芳香酶抑制剂的患者导致永久停药的不良反应是腹泻（2％），ALT升高（2％），感染（1％），静脉血栓栓塞事件（VTE）（1％），中性粒细胞减少症（0.9％） ，肾功能不全（0.9％），AST升高（0.6％），呼吸困难（0.6％），肺纤维化（0.6％）和贫血，皮疹，体重减轻和血小板减少症（每个0.3％）。

报道有11例（3％）Verzenio加芳香酶抑制剂治疗的患者在治疗期间或30天随访期间死亡，而安慰剂加芳香酶抑制剂治疗的患者为3例（2％）。接受Verzenio加芳香酶抑制剂治疗的患者的死亡原因包括：3例（0.9％）因基础疾病而死亡，3例（0.9％）因肺部感染，3例（0.9％）因VTE事件而死亡，1例（0.3％）归因于肺炎，1归因于脑梗死（0.3％）。

在Verzenio组中发生的最常见不良反应（≥20％），比安慰剂组≥2％是腹泻，中性粒细胞减少，疲劳，感染，恶心，腹痛，贫血，呕吐，脱发，食欲下降和白细胞减少（表7 ）。最常报告（≥5％）的3级或4级不良反应是中性粒细胞减少，腹泻，白细胞减少，ALT升高和贫血。在Verzenio给药的第一个月中，腹泻发生率最高。初次腹泻发作的中位时间为8天，第2级和第3级的腹泻持续时间分别为11天和8天。通过支持治疗和/或降低剂量，大多数腹泻事件得以恢复或缓解（88％） [参见剂量和给药方法（ 2.2 ）和患者咨询信息（ 17 ）] 。腹泻患者中有19％需要省略剂量，而13％需要减少剂量。腹泻导致首次降低剂量的中位时间为38天。

MONARCH 3中的其他不良反应包括静脉血栓栓塞事件（深静脉血栓形成，肺栓塞和盆腔静脉血栓形成），在Verzenio联合阿那曲唑或来曲唑治疗的患者中有5％的报道，而阿那曲唑或曲妥唑治疗的患者为0.6％来曲唑加安慰剂。

肌酐增加

由于抑制肾小管分泌转运蛋白，Abemaciclib已显示可增加血清肌酐，而不会影响肾小球功能[见临床药理学（ 12.3 ）] 。在整个临床研究中，在Verzenio给药的第一个28天周期内，血清肌酐增加（平均增加0.2-0.3 mg / dL），在治疗期间一直保持升高但稳定，并且在停药后可逆。可以考虑使用其他标记（例如BUN，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C或计算得出的GFR），这些标记不是基于肌酐的，以确定肾脏功能是否受损。

MONARCH 2：Verzenio与Fulvestrant组合使用

HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者，在接受辅助或转移性内分泌治疗后或之后疾病进展

在MONARCH 2中评估了Verzenio（150 mg每天两次）加氟维司群（500 mg）与安慰剂加氟维司群的安全性。以下描述的数据反映出441例接受HR阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者暴露于Verzenio MONARCH 2中至少一剂Verzenio加氟维司群。

接受Verzenio加氟维司群治疗的患者中位治疗时间为12个月，接受安慰剂加氟维司汀治疗的患者中位治疗时间为8个月。

接受Verzenio加氟维司群的患者中有43％因不良反应导致剂量减少。导致≥5％的患者减量的不良反应为腹泻和中性粒细胞减少。服用Verzenio加氟维司群的患者中有19％的患者因腹泻导致的Verzenio剂量降低，而接受安慰剂和氟维司群的患者为0.4％。相较于没有接受安慰剂加氟维司群的患者，接受Verzenio加氟维司群的患者中有10％发生了因中性粒细胞减少所致的Verzenio剂量降低。

据报道，因不良事件而永久终止研究治疗的患者中，有9％接受Verzenio加氟维司群的患者和3％接受安慰剂加氟维司群的患者。接受Verzenio加上氟维司群的患者的不良反应导致的永久停药是感染（2％），腹泻（1％），肝毒性（1％），疲劳（0.7％），恶心（0.2％），腹痛（0.2％），急性肾损伤（0.2％）和脑梗塞（0.2％）。

报道有18例（4％）的Verzenio加氟维司群治疗的患者在治疗期间或30天的随访期间死亡，而安慰剂加氟维司群治疗的患者为10​​例（5％）。接受Verzenio加氟维司群治疗的患者的死亡原因包括：7例（2％）因基础疾病导致的患者死亡，4例（0.9％）因败血症引起的死亡，2例（0.5％）因肺炎引起的死亡，2例（0.5％）因肝毒性引起的死亡，一（0.2％）因脑梗塞。

在Verzenio手臂中，最常见的不良反应（≥20％）为腹泻，疲劳，中性粒细胞减少，恶心，感染，腹痛，贫血，白细胞减少，食欲下降，呕吐和头痛（表9 ）。最常报告（≥5％）的3级或4级不良反应是中性粒细胞减少，腹泻，白细胞减少症，贫血和感染。