希罗达的适应症和用法

大肠癌

• 对于仅接受氟嘧啶治疗的已完全切除原发肿瘤的Dukes'C结肠癌患者，希罗达可作为一种辅助治疗药物。希罗达在无病生存期（DFS）方面不亚于5-氟尿嘧啶和亚叶酸（5-FU / LV）。医师应考虑联合化疗试验的结果，当在杜克氏C结肠癌的辅助治疗中开单药Xeloda时，已证明DFS和OS有所改善。
• 当首选单独使用氟嘧啶治疗时，希罗达可作为转移性结直肠癌患者的一线治疗。与单独的5-FU / LV相比，联合化疗已显示出生存获益。希罗达单药疗法尚未证明比5-FU / LV具有生存优势。尚未充分研究以组合使用希罗达代替5-FU / LV来确保安全性或保留生存优势。

乳腺癌

• 希罗达联合多西紫杉醇可用于治疗先前含蒽环类药物的化疗失败后的转移性乳腺癌患者。
• 希罗达单一疗法还适用于治疗对紫杉醇和含蒽环类化疗方案耐药或对紫杉醇耐药的转移性乳腺癌患者，并且不建议进一步蒽环类疗法治疗（例如，已接受400 mg累积剂量的患者/ m 2阿霉素或阿霉素等效物。耐药性定义为在接受或不接受初始反应的情况下进行性疾病，或在使用含蒽环类辅助治疗方案完成治疗后的6个月内复发。

希罗达剂量和给药

重要管理说明

饭后30分钟内应将Xeloda片剂用水完全吞下。希罗达是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1如果必须切碎Xeloda片剂，应由经过专业培训的专业人员使用适当的设备和安全程序来安全处理细胞毒性药物。希罗达剂量是根据体表面积计算的。

标准起始剂量

单一疗法（转移性结直肠癌，辅助性结直肠癌，转移性乳腺癌）

希罗达的推荐剂量是1250毫克/米2，每天两次口服给药（早晨和晚上;相当于2500毫克/米2总日剂量）2周，然后通过给定为3周的周期的1周的休息期（见表1 ）。

建议对Dukes C结肠癌患者进行辅助治疗，共6个月[即Xeloda 1250 mg / m 2 ，每天口服两次，持续2周，然后休息1周，给予3周周期。共8个周期（24周）]。

与多西他赛（转移性乳腺癌）联合使用

与多西他赛联合使用时，希罗达的推荐剂量为每天两次，每次1250 mg / m 2 ，持续2周，然后休息1周，每3周静脉输注75 mg / m 2多西他赛。根据多西他赛标签，对于接受希罗达加多西他赛联合治疗的患者，应在多西他赛给药前开始用药。表1显示了按体表面积计的希罗达的每日总剂量以及每种剂量要服用的片剂数量。

剂量管理指南

一般

希罗达剂量可能需要个性化以优化患者管理。应仔细监测患者的毒性，并应根据需要调整希罗达的剂量，以适应​​患者对治疗的耐受性[见临床研究（14） ] 。希罗达给药引起的毒性可以通过对症治疗，剂量中断和希罗达剂量调整来控制。一旦减少剂量，以后就不应增加剂量。因毒性而省略的希罗达剂量不能更换或恢复；相反，患者应恢复计划的治疗周期。

当任何一种药物与希罗达同时给药时，苯妥英钠的剂量和香豆素衍生的抗凝剂的剂量可能需要减少[见药物相互作用（7.1） ] 。

单一疗法（转移性结直肠癌，辅助性结直肠癌，转移性乳腺癌）

建议使用如下所述的希罗达剂量调整方案（见表2 ）来管理不良反应。

与多西他赛（转移性乳腺癌）联合使用

应根据以上表2对Xeloda的毒性进行剂量修饰。在治疗周期开始时，如果指示希罗达或多西他赛的治疗延迟，则应延迟两种药物的给药，直到满足重新启动两种药物的要求为止。

表3显示了多西他赛与希罗达联合用于治疗转移性乳腺癌的减量方案。

特殊人群起始剂量的调整

肾功能不全

对于轻度肾功能不全（肌酐清除率= 51至80 mL / min，[Cockroft and Gault，如下所示]）的患者，建议不要调整Xeloda的起始剂量。对于患有中度肾功能不全（基线肌酐清除率= 30至50 mL / min）的患者，当单药或与多西他赛联用时，剂量应减少至希罗达起始剂量的75％（从1250 mg / m 2至950 mg /建议每天两次m 2 ） （请参见“在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ”） 。如果患者发生2至4级不良事件，则建议根据表2和表3概述进行后续剂量调整（取决于方案） [请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。对于中度肾功能不全患者的起始剂量调整建议适用于希罗达单药治疗和希罗达与多西他赛联合使用。

考克罗夫特和高特方程式：

女性的肌酐清除率= 0.85×男性值

老年医学

医生应谨慎监测老年人对希罗达的影响。没有足够的数据可提供剂量建议。

剂型和优势

希罗达（Xeloda）以双凸，椭圆形薄膜包衣片剂形式提供，用于口服。每片淡桃红色片剂包含150 mg卡培他滨，每片桃红色片剂包含500 mg卡培他滨。

禁忌症

严重肾功能不全

严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min [Cockroft和Gault]）的患者禁用Xeloda [请参见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。

过敏症

希罗达是已知对卡培他滨或其任何成分过敏的患者的禁忌症。希罗达是对5-氟尿嘧啶过敏的患者的禁忌症。

警告和注意事项

凝血病

接受卡培他滨和口服香豆素衍生抗凝治疗的患者应密切监测其抗凝反应（INR或凝血酶原时间），并应相应调整抗凝剂量[见盒装警告和药物相互作用（7.1） ]。

腹泻

希罗达可引起腹泻，有时甚至严重。严重腹泻的患者应仔细监测，如果脱水，则应补充液体和电解质。在接受希罗达单药治疗的875例转移性乳腺癌或结直肠癌患者中，首次发生2至4级腹泻的中位时间为34天（1至369天）。 3至4级腹泻的中位持续时间为5天。加拿大国家癌症研究所（NCIC）的2级腹泻定义为每天增加4至6个大便或夜间粪便，3级腹泻定义为每天增加7至9个大便或失禁和吸收不良，而4级腹泻定义为每天增加≥10粪便或大量血性腹泻或需要肠胃外支持。如果发生2、3或4级腹泻，应立即中断Xeloda的给药，直到腹泻消失或强度降低至1级[见剂量和给药方法（2.3） ] 。建议使用标准的止泻药（例如洛哌丁胺）。

已有坏死性小肠结肠炎（型炎）的报道。

心脏毒性

用希罗达观察到的心脏毒性包括心肌梗塞/缺血，心绞痛，心律不齐，心脏骤停，心力衰竭，猝死，心电图改变和心肌病。这些不良反应在有冠心病病史的患者中可能更常见。

二氢嘧啶脱氢酶缺乏症

根据售后报告，在DPD基因中具有某些纯合子或某些复合杂合子突变而导致完全或几乎完全没有DPD活性的患者，发生急性毒性的早期风险增加，并有严重的，危及生命或致命的不良反应希罗达引起的反应（例如粘膜炎，腹泻，中性粒细胞减少和神经毒性）。具有部分DPD活动的患者可能还会增加由希罗达（Xeloda）引起的严重，危及生命或致命的不良反应的风险。

根据对有急性早期发作或异常严重毒性证据的患者中观察到的毒性反应的发作，持续时间和严重程度的临床评估，停用或永久停用希罗达，这可能表明DPD活性几乎完全或完全不存在。没有Xeloda剂量对完全没有DPD活性的患者被证明是安全的。没有足够的数据来推荐通过任何特定测试测量的具有部分DPD活性的患者的特定剂量。

脱水和肾功能衰竭

已经观察到脱水会导致急性肾功能衰竭，这可能是致命的。既往存在肾功能受损的患者，或同时服用希罗达与已知肾毒性药物的患者，患病风险更高。厌食，乏力，恶心，呕吐或腹泻的患者可能会迅速脱水。服用希罗达时应监测患者，以预防和纠正发作时的脱水。如果发生2级（或更高）脱水，应立即中断Xeloda治疗并纠正脱水。在患者补水并且纠正或控制了任何沉淀因素之前，不得重新开始治疗。必要时应对引发不良反应的剂量进行调整[参见剂量和用法（2.3） ]。

基线时患有中度肾功能不全的患者需要降低剂量[见剂量和给药方法（2.4） ] 。基线时有轻度和中度肾功能不全的患者应仔细监测不良反应。如果患者发生表2中概述的2至4级不良事件，建议立即中断治疗并随后调整剂量[请参阅剂量和给药方法（2.3） ，在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究的发现及其作用机理，希罗达对孕妇的胎儿可能造成胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。有限的可用数据不足以告知孕妇使用希罗达。在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的动物服用卡培他滨会导致小鼠的胚胎致死性和致畸性以及猴子的致死率分别为接受推荐剂量的患者的暴露量（AUC）的0.2倍和0.6倍[请参见在特定人群中使用（ 8.1） ] 。告知孕妇可能对胎儿造成危险。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用希罗达后6个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.3） ”） 。

皮肤皮肤和皮肤毒性

希罗达治疗的患者可能发生严重的粘膜皮肤反应，有些会导致致命的后果，例如史蒂文斯-约翰逊综合症和毒性表皮坏死症（TEN）[见不良反应（6.4） ]。对于可能由于希罗达治疗引起严重粘膜皮肤反应的患者，应永久停用希罗达。

手足综合征（掌pal红斑或化学疗法诱发的急性红斑）是皮肤毒性。对于转移性环境中接受希罗达单药治疗的患者，中位发作时间为79天（11至360天），严重程度为1至3级。 1级的特征是以下任何一种：麻木，感觉异常/感觉异常，刺痛，手和/或脚无痛肿胀或红斑和/或不适，不会破坏正常活动。 2级手足综合症定义为疼痛性红斑，手和/或脚肿胀和/或影响患者日常生活的不适。 3级手足综合症定义为手部和/或脚部湿润脱屑，溃疡，起泡或剧烈疼痛和/或导致患者无法工作或进行日常生活活动的严重不适。持续或严重的手足综合症（2级及以上）最终会导致指纹丢失，从而影响患者识别。如果发生2或3级手足综合症，应中断Xeloda的给药，直至事件缓解或强度降低至1级。继3级手足综合症后，应减少Xeloda的后续剂量[见[剂量与管理（2.3） 。

高胆红素血症

在875例患有转移性乳腺癌或结直肠癌的患者中，每天两次接受至少一次Xeloda 1250 mg / m 2剂量的单药治疗，持续2周，然后休息1周，发生3级（1.5-3×ULN）高胆红素血症在15.2％（n = 133）的患者中，4级（> 3×ULN）高胆红素血症在3.9％（n = 34）的患者中发生。在566例基线有肝转移的患者和309例基线无肝转移的患者中，3级或4级高胆红素血症分别发生在22.8％和12.3％。在167例3级或4级高胆红素血症患者中，碱性磷酸酶的基线水平也升高（基线为基线升高，为1级至4级，基线为基线升高）为18.6％（n = 31），转氨酶的基线水平在基线时升高为27.5％（n = 46）。任何时间（不一定并发）。这些患者中的大多数（64.5％（n = 20）和71.7％（n = 33））在基线时有肝转移。此外，在167名患者中，碱性磷酸酶或转氨酶的基线水平和基线水平分别升高（1至4级），分别为57.5％（n = 96）和35.3％（n = 59）。碱性磷酸酶或转氨酶的升高分别为3.8％（n = 13）和3.0％（n = 5）。

在希罗达治疗转移性大肠癌的一线治疗的596例患者中，3级或4级高胆红素血症的发生率与希罗达单一疗法的整体临床试验安全性数据库相似。大肠癌人群中3级或4级高胆红素血症发作的中位时间为64天，在希罗达治疗期间，中位总胆红素从基线时的8 µm / L增加到13 µm / L。在136名患有3或4级高胆红素血症的结直肠癌患者中，有49名患者的3或4级高胆红素血症是他们的最后测量值，其中46例在基线时有肝转移。

在接受希罗达和多西他赛联合治疗的251例转移性乳腺癌患者中，7％（n = 17）发生3级（1.5至3×ULN）高胆红素血症，而2％（4％）发生4级（> 3×ULN）高胆红素血症（ n = 5）。

如果发生与药物相关的3至4级胆红素升高，应立即中断Xeloda的给药，直到高胆红素血症降至≤3.0×ULN [参见剂量和给药建议的剂量调整（2.3） ] 。

血液学

在875例患有转移性乳腺癌或结直肠癌的患者中，每天接受两次单药治疗的剂量为1250 mg / m 2 ，持续2周，然后休息1周，其中3.2％，1.7％和2.4％的患者分级3或4中性粒细胞减少症，血小板减少症或血红蛋白减少。接受希罗达联合多西他赛剂量治疗的251例转移性乳腺癌患者中，有68％患有3或4级中性粒细胞减少症，2.8％患有3或4级血小板减少症，9.6％患有3或4级贫血。

基线中性粒细胞计数<1.5×10 9 / L和/或血小板计数<100×10 9 / L的患者不应接受希罗达治疗。如果在治疗周期中计划外的实验室评估显示血液毒性为3级或4级，则应中断用希罗达治疗。

老年患者

≥80岁的患者可能会发生3级或4级不良反应的可能性更高。在接受希罗达单药治疗的875例转移性乳腺癌或结直肠癌患者中，接受希罗达疗法治疗的≥80岁的21名患者中有62％经历了与治疗相关的3或4级不良事件：腹泻6例（28.6％），恶心。 3例（14.3％），3例（14.3％）的手足综合征和2例（9.5％）的呕吐。在使用希罗达联合多西他赛治疗的70岁及更高年龄段的10名患者中（无患者年龄大于80岁），30％（10名患者中的3名）经历了3或4级腹泻和口腔炎，40％ （十分之四）经历了3级手足综合症。

在接受Xeloda联合多西他赛治疗的年龄≥60岁的67位患者中，与治疗相关的不良反应为3或4级，与治疗相关的严重不良反应，因不良反应而退出治疗，因不良反应和治疗而中止治疗前两个治疗周期内的停用率高于<60岁患者组。

在切除原发肿瘤后接受Xeloda作为Dukes's C结肠癌辅助治疗的995名患者中，接受Xeloda治疗的≥65岁的398名≥65岁患者中有41％经历了与治疗相关的3或4级不良事件：手和足综合征75例（18.8％），腹泻52例（13.1％），口腔炎12例（3.0％），中性粒细胞减少/粒细胞减少症11例（2.8％），呕吐6例（1.5％），恶心5例（1.3） ％） 耐心。在≥65岁的患者（所有随机分组；卡培他滨188例，5-FU / LV 208例）中，在切除原发肿瘤后接受Dukes C结肠癌治疗的患者的无病生存率和总生存率的危险比与5-FU / LV相比，希罗达分别为1.01（95％CI 0.80 – 1.27）和1.04（95％CI 0.79 – 1.37）。

肝功能不全

服用希罗达时应仔细监测因肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的患者。尚不清楚严重肝功能异常对希罗达病的治疗作用[请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

与其他药物合用

尚未充分研究将希罗达与伊立替康联合使用。

不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

佐剂性结肠癌

表4显示了接受至少一剂研究药物并至少进行了一项安全性评估的杜克斯C结肠癌患者的一项3期试验中≥5％的患者发生的不良反应。总共995例患者接受了Xeloda每日两次两次的1250 mg / m 2的治疗，为期2周，随后为期1周的休息时间； 974例患者接受了5-FU和亚叶酸（20 mg / m 2的亚叶酸IV每28天1-5天以425 mg / m 2静脉推注5-FU剂量）。卡培他滨治疗的患者的中位治疗时间为164天，5-FU / LV治疗的患者的中位治疗时间为145天。由于不良反应，分别有112例（11％）和73例（7％）卡培他滨和5-FU / LV治疗的患者中止了治疗。在研究中或在接受研究药物的28天之内，共有18人死于各种原因：随机分配给Xeloda的患者8例（0.8％），随机分配5-FU / LV的患者10例（1.0％）。

表5显示了接受至少一剂研究药物并至少进行了一项安全性评估的杜克斯C结肠癌患者的一项3期试验中≥1％的患者发生的3/4级实验室异常。

转移性结直肠癌

单一疗法

表6显示了将一线转移性结直肠癌的两项3期试验合并在一起的结果，≥5％的患者发生了不良反应。总共596例转移性大肠癌患者接受了Xeloda每天两次两次的1250 mg / m 2的治疗，为期2周，然后休息1周，而593例患者在Mayo方案中接受了5-FU和亚叶酸（在第1-5天（每28天）口服20 mg / m 2亚叶酸IV，然后进行425 mg / m 2 IV推注5-FU）。在合并的结肠直肠数据库中，卡培他滨治疗的患者的中位治疗时间为139天，而5-FU / LV治疗的患者的中位治疗时间为140天。由于不良反应/并发疾病，分别有78（13％）和63（11％）卡培他滨和5-FU / LV治疗的患者中止了治疗。在研究中或在接受研究药物的28天之内，共有82例因各种原因而导致的死亡：50例（8.4％）患者随机分配给希罗达，32例（5.4％）患者随机分配给5-FU / LV。