纳维滨

孕激素注射剂的适应症和用法

NAVELBINE是长春花生物碱，表明：

• 与顺铂联合用于一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者
• 作为单一药物，用于治疗转移性NSCLC患者

剂量和给药

推荐剂量

与顺铂联用100 mg / m 2

• NAVELBINE的推荐剂量为25 mg / m 2 ，在28天周期的第1、8、15和21天的6至10分钟内静脉注射或输注，并与第1天的顺铂100 mg / m 2联合使用仅在每个28天周期中。

与顺铂合用120 mg / m 2

• NAVELBINE的推荐剂量是每周一次在6至10分钟内静脉注射或输注，与第1天和第29天的顺铂120 mg / m 2一起静脉注射或输注30 mg / m 2 ，然后每6周一次。

单代理

• NAVELBINE的推荐剂量是每周一次在6至10分钟内静脉内给药30 mg / m 2 。

剂量修改

骨髓抑制

[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

使用以下方案，在中性粒细胞计数降低的患者中保持或降低NAVELBINE的剂量。

肝功能损害/毒性

[请参阅警告和注意事项（5.2）和在特定人群中的使用（8.6） ]

根据以下方案，降低血清总胆红素浓度升高的患者的NAVELBINE剂量：

并发骨髓抑制和肝功能减退/毒性

在患有骨髓抑制和肝功能不全/毒性的患者中，应根据上述方案确定的相应的NAVELBINE起始剂量，服用较低的剂量。

神经毒性

[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

停用NAVELBINE，以获得2级或以上引起不良便秘的不良事件的通用术语标准（CTCAE）。

准备和管理

制备

在静脉输液袋中将NAVELBINE稀释至0.5 mg / mL至2 mg / mL之间的浓度。使用以下推荐的溶液之一进行稀释：

• USP 5％葡萄糖注射液
• USP 0.9％氯化钠注射液
• 美国药典0.45％氯化钠注射液
• USP 5％葡萄糖和0.45％氯化钠注射液
• 美国药典林格注射液
• 乳酸林格氏注射液，美国药典

稀释液的稳定性和储存条件

当稀释的NAVELBINE放在5°至30°C（41°至86°F）的聚氯乙烯袋中保存时，在正常的室内光线下最多可以使用24小时。

行政

在6至10分钟内将稀释的NAVELBINE注入自由流动的静脉管线的侧端口，然后用至少75至125 mL的一种溶液冲洗。

NAVELBINE只能静脉内给药。在注射NAVELBINE之前，正确放置静脉针头或导管非常重要。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。如果看到颗粒物，则不应该使用NAVELBINE。

疑似外渗的处理

• 如果出现或怀疑NAVELBINE渗入周围组织，请立即停止使用NAVELBINE，并根据机构政策[参见警告和注意事项（5.4） ]采取适当的管理措施。

正确处理和处置程序

NAVELBINE是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序1 。

在处理和准备NAVELBINE解决方案时要格外小心。建议使用手套。如果NAVELBINE的溶液接触皮肤或粘膜，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤或粘膜。

避免用NAVELBINE污染眼睛。如果发生暴露，请立即用水彻底冲洗眼睛。

丢弃未使用的部分。

剂型和优势

脐啡注射

在单剂量小瓶中澄清无色至浅黄色溶液：

1毫升（10毫克/ 1毫升）

5毫升（50毫克/ 5毫升）

禁忌症

没有

警告和注意事项

骨髓抑制

NAVELBINE单药或与顺铂联用时，会出现以中性粒细胞减少，贫血和血小板减少为特征的骨髓抑制[见不良反应（6.1和6.2） ] 。中性粒细胞减少症是NAVELBINE的主要剂量限制性毒性。 NAVELBINE每周30 mg / m 2的患者中有53％发生3-4级中性粒细胞减少。 51％的患者因骨髓抑制而发生剂量调整（研究2）。在以每周30 mg / m 2的剂量服用NAVELBINE的临床试验中，中性粒细胞减少症导致8％的患者因发热和/或败血症而住院。 1％的患者死于败血症。嗜中性白血球减少症发生于给药后7至10天，中性白细胞减少计数恢复通常发生在接下来的7至14天内。

每次服用NAVELBINE之前都要监测全血细胞计数。中性粒细胞计数<1,000细胞/ mm 3的患者请勿使用NAVELBINE。 NAVELBINE剂量的调整应基于治疗当天获得的中性粒细胞计数[参见剂量和用法（2.2） ]。

肝毒性

以天冬氨酸转氨酶和胆红素升高为特征的药物诱发的肝损伤可在接受NAVELBINE单一药物或与细胞毒性药物联合使用的患者中发生。在开始NAVELBINE之前和治疗期间定期评估肝功能。对于总胆红素升高>正常上限2倍的患者，应降低NAVELBINE的剂量[参见剂量和用法（2.2）和在特定人群中的使用（8.6） ） 。

严重便秘和肠梗阻

服用NAVELBINE会导致严重和致命的麻痹性肠梗阻，便秘，肠梗阻，坏死和穿孔。考虑到足够的膳食纤维摄入，水合作用和常规使用大便软化剂，制定预防性肠道疗法以减轻潜在的便秘，肠梗阻和/或麻痹性肠梗阻。

外渗和组织损伤

NAVELBINE的外渗可导致严重刺激，局部组织坏死和/或血栓性静脉炎。如果出现渗出的迹象或症状，请立即停止使用NAVELBINE并制定推荐的管理程序[请参阅剂量和用法（2.2）和不良反应（6.1） ]。

神经毒性

接受NAVELBINE的患者会发生感觉和运动神经病，包括严重的神经病。在接受NAVELBINE的同时，监测患者的神经病变的新的或恶化的症状和体征，如感觉异常，感觉异常，反射不足和肌肉无力。停用NAVELBINE治疗2级或更高级别的CTCAE神经病[请参阅剂量和用法（2.2）和不良反应（6.1） ]。

肺毒性和呼吸衰竭

使用NAVELBINE会发生肺毒性，包括严重的急性支气管痉挛，间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。间质性肺炎和ARDS包括死亡。长春瑞滨给药后平均发作间质性肺炎和ARDS的时间为一周（3至8天） [见不良反应（6.1） ]。

发生无法解释的呼吸困难或有任何肺毒性证据的患者中断NAVELBINE治疗。对于确诊的间质性肺炎或ARDS，永久停用NAVELBINE。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，纳韦宾对孕妇给药可能引起胎儿伤害。在小鼠和兔子的动物生殖研究中，长春瑞滨的剂量分别约为人治疗剂量的0.33和0.18倍，观察到了胚胎和胎儿毒性。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用那韦平治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用那韦平治疗期间以及最终剂量后3个月内使用有效的避孕药[见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1 ） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 严重便秘和肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 外渗组织损伤[见娲rnings和注意事项（5.4 ） ]
• 神经毒性[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肺毒性和呼吸衰竭[见警告和注意事项（5.6） ）

临床试验经验

由于临床试验是在不同的设计下和不同的患者人群中进行的，因此一项临床试验中报告的不良反应发生率可能难以与另一项临床试验中报告的不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中实际观察到的发生率。

单一代理

以下数据反映了接受NAVELBINE的单药治疗，每周以30 mg / m2的剂量向365例参加转移性NSCLC和晚期乳腺癌的3项对照研究的患者进行治疗。该人群包括143名先前未接受治疗的转移性NSCLC患者（研究3），他们接受了8剂NAVELBINE的中位数治疗。患者年龄为32至79岁（中位年龄为61岁），其中男性71％，白人91％，腺癌组织学48％。数据还反映了222例先前接受过治疗的晚期乳腺癌患者的NAVELBINE暴露，他们接受了10剂NAVELBINE的中值治疗。 NAVELBINE不适合用于治疗乳腺癌。

这些研究中报告的某些不良反应列于表1和表2。单药NAVELBINE最常见的不良反应（≥20％）是白细胞减少症，中性粒细胞减少，贫血，天冬氨酸转氨酶（AST）升高，恶心，呕吐，便秘，虚弱。 ，注射部位反应和周围神经病变。最常见（≥5％）的3级或4级不良反应为中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血，总胆红素升高，AST升高，注射部位反应和乏力。 NAVELBINE治疗的NSCLC患者中约有49％由于不良反应而减少了至少一种剂量。 13％的患者由于不良反应而停用了NAVELBINE。导致NAVELBINE停用的最常见不良反应是乏力，呼吸困难，恶心，便秘，厌食，肌无力和发烧。

表1：超过5％的接受NAVELBINE的患者经历的血液学不良反应*†：

*等级基于美国​​国家癌症研究所（National Cancer Institute）版本1中的修改标准。

†NSCLC患者先前未接受过化疗。其余大多数患者以前接受过化疗。

表2：超过5％的接受NAVELBINE的患者经历的非血液学不良反应*†：

*等级基于美国​​国家癌症研究所（National Cancer Institute）版本1中的修改标准。

†NSCLC患者先前未接受过化疗。其余大多数患者以前接受过化疗。

‡感觉异常加感觉异常。

骨髓抑制：在临床试验中，接受单药NAVELBINE的患者分别发生69％，9％和1％的3-4级中性粒细胞减少，贫血和血小板减少。中性粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性。

神经毒性：神经毒性最常见的表现为便秘，感觉异常，感觉异常和反射不足。在接受单药NAVELBINE的患者中，有1％观察到3级和4级神经病变。

注射部位反应：大约三分之一的患者发生注射部位反应，包括红斑，注射部位疼痛和静脉变色。 5％为严重。据报道，有10％的患者在注射部位附近的静脉有静脉炎（化学性静脉炎）。

心血管毒性： 5％的患者发生胸痛；不到0.1％的患者发生心肌梗塞。

肺毒性和呼吸衰竭：据报道有3％的患者出现呼吸困难（呼吸急促）。严重程度为2％。记录间质性肺改变。

其他：出血性膀胱炎和ADH分泌不当综合征的患者分别少于1％。

与顺铂联用

表3列出了在随机试验中报道的≥10％接受NAVELBINE治疗的患者中发生的某些不良反应的发生率，该试验比较了每个28天周期每周服用NAVELBINE 25 mg / m 2和顺铂100 mg / m 2的组合对于先前未接受过治疗的NSCLC患者，在每个28天周期的第1天服用相同剂量和时间表的顺铂与单独使用顺铂相比（研究1）。

随机接受NAVELBINE加顺铂治疗的患者接受3个治疗周期的中值治疗，而随机接受顺铂治疗的患者接受2个治疗周期的中值治疗。组合组中有35％的合格患者由于不良反应而需要中止治疗，而仅顺铂组为19％。与单独使用顺铂组（5％）相比，NAVELBINE联合顺铂组（82％）的3级和4级中性粒细胞减少的发生率明显更高。 NAVELBINE联合顺铂组的4例患者死于中性粒细胞减少性败血症。联合用药组还报告了另外7例死亡：2例因心肌缺血，1例脑血管意外，1例因过量服用NAVELBINE引起的多系统衰竭和3例因发热性中性粒细胞减少症。

表3：超过10％的患者使用NAVELBINE加顺铂与单药顺铂相比经历的不良反应*

*根据标准SWOG标准版本1分级。

†分类毒性等级未指定

表4列出了在未接受NAVELBINE联合顺铂，长春地西汀加顺铂和NAVELBINE作为单一药物的随机试验中，在未接受过III期或IV期NSCLC的随机试验中报告的≥10％接受NAVELBINE治疗的患者中发生的某些不良反应的发生率事先化疗。共有604位患者每周接受NAVELBINE 30 mg / m 2加第1天和第29天的顺铂120 mg / m 2 ，然后每6周接受一次（N = 207），长春地辛3 mg / m 2接受6周，然后每隔一周在第1天和第29天加顺铂120 mg / m 2 ，然后在此后每6周（N = 193）或每星期NAVELBINE 30mg / m 2 （N = 204）。

随机接受NAVELBINE加顺铂治疗的患者中位治疗时间为15周，长春地碱加顺铂治疗时间为12周，NAVELBINE患者治疗时间为13周。与长春地碱加顺铂（48％）和纳韦布林单药（53％）相比，纳韦布宁加顺铂组的3级和4级中性粒细胞减少明显更大（78％）。据报道，接受NAVELBINE加顺铂治疗的患者中有44％（3-4级，7％）发生神经毒性，包括周围神经病变和便秘，接受长春地辛和顺铂治疗的患者中58％（3-4级，17％）和44接受NAVELBINE单药治疗的患者中，有％（3-4级，8.5％）。

分别随机分配给NAVELBINE联合顺铂，长春地辛加顺铂和顺铂的患者中，分别有27％，22％和10％的患者因不良反应而终止研究。

表4：NAVELBINE联合顺铂与Vindesine联合顺铂与单药NAVELBINE的比较试验中， > 10％的患者经历了不良反应*

*根据世界卫生组织（WHO）的标准进行评分。

†n = 194至207;所有接受NAVELBINE /顺铂治疗并具有实验室和非实验室数据的患者。

‡n = 173至192；所有接受长春地辛/顺铂治疗并具有实验室和非实验室数据的患者。

§n = 165至201；所有接受NAVELBINE治疗并具有实验室和非实验室数据的患者。

¦没有分类毒性等级。

¶神经毒性包括周围神经病变和便秘。

上市后经验

在NAVELBINE的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

感染和侵染：肺炎

免疫系统疾病：过敏反应，瘙痒，荨麻疹，血管性水肿

神经系统疾病：腱深度反射减弱，肌肉无力，步态障碍，头痛

耳朵和迷路障碍：前庭障碍，听力障碍

心脏疾病：心动过速

呼吸系统疾病：肺水肿

血管疾病：肺栓塞，深静脉血栓形成，高血压，低血压，潮红，血管舒张

胃肠道疾病：粘膜炎症，吞咽困难，胰腺炎

皮肤疾病：全身性皮肤反应（皮疹），掌-红斑感觉异常综合征

肌肉骨骼和结缔组织疾病：下巴疼痛，肌痛，关节痛

一般疾病和给药部位状况：注射部位皮疹，荨麻疹，起泡，皮肤脱落

伤害，中毒和手术并发症：放射回想现象，皮炎，食道炎

实验室异常：电解质紊乱，包括低钠血症

其他：肿瘤痛，背痛，腹痛

药物相互作用

CYP3A抑制剂

同时服用已知会抑制CYP3A的药物的患者要谨慎行事。将NAVELBINE与CYP3A抑制剂同时给药可能引起较早的发作和/或增加不良反应的严重程度。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理[参见临床药理学（12.1 ）] ，纳韦宾对孕妇给药可引起胎儿伤害。现有的人类数据不足以告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在小鼠和兔子的动物生殖研究中，长春瑞滨的剂量分别约为人治疗剂量的0.33和0.18倍，观察到了胚胎和胎儿的毒性（参见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，