尼兰德龙

Nilandron说明

NILANDRON®片剂含有尼鲁米特，其化学名为5,5-二甲基-3- [4-硝基-3-（三氟甲基）苯基] -2,4-咪唑烷二酮与下式结构的非甾体类，口服活性的抗雄激素：

尼鲁米特是微晶的白色至几乎白色的粉末，分子量为317.25。其分子式为C 12 H 10 F 3 N 3 O 4 。

它可自由溶于乙酸乙酯，丙酮，氯仿，乙醇，二氯甲烷和甲醇。它微溶于水[在25°C（77°F），<0.1％W / V]。熔点在153°C至156°C（307.4°F至312.8°F）之间。

每个Nilandron片剂均含有150毫克的尼鲁米特。 Nilandron片剂中的其他成分是玉米淀粉，乳糖，聚维酮，多库酯钠，硬脂酸镁和滑石粉。

Nilandron-临床药理学

作用机理

已知前列腺癌对雄激素敏感并且对雄激素消融有反应。在动物研究中，尼鲁米特已证明具有抗雄激素活性，而没有其他激素（雌激素，孕酮，盐皮质激素和糖皮质激素）的作用。在体外，尼鲁米特在雄激素受体水平上阻断睾丸激素的作用。在体内，尼鲁米特与雄激素受体相互作用并阻止正常的雄激素反应。

药代动力学

在转移性前列腺癌患者中单次口服150 mg [ 14 C]-尼鲁胺后，对血液，尿液和粪便样品的分析表明，该药物被快速，完全吸收，并产生高且持久的血浆浓度。

吸收药物后，存在可检测的分布阶段。该药物与血浆蛋白有中等结合力，与红细胞的结合力很低。除了在α-1-糖蛋白的情况下，该结合是不饱和的，这对血浆中蛋白质的总浓度影响很小。结合研究的结果未表明会引起非线性药代动力学的任何作用。

使用14 C-放射性标记的片剂进行人体代谢研究的结果表明，尼鲁米特被广泛代谢，少于2％的药物在5天后未排泄到尿中。从人尿中分离出五种代谢物。由于甲基的氧化，两种代谢物显示出不对称的中心，导致D和L异构体的形成。体外显示一种代谢物具有母体药物药理活性的25％至50％，并且活性代谢物的D-异构体与L-异构体相比具有相同或更高的效力。但是，尚未充分研究代谢产物的药代动力学和药效学。

在单次150 mg剂量后的头120个小时内，大部分（62％）口服的[ 14 C]-尼鲁胺会在尿液中排出。排便微不足道，在4至5天后占剂量的1.4％至7％。尿液中放射性的排泄可能会持续5天以上。在受试者接受单次剂量为100-300 mg的研究中确定的尼鲁胺的平均消除半衰期为38.0至59.1小时，大多数值为41至49小时。通常，至少一种代谢物的消除要比未改变的尼鲁米特（59-126小时）消除更长。每天两次150 mg尼鲁米特（3×50 mg）多次给药期间，大多数患者在2至4周内达到稳态，平均稳态AUC 0-12比AUC0 -∞高110％从最初的150毫克剂量中获得。这些数据和体外代谢数据表明，多次给药后，该药物可能会发生代谢酶抑制作用。

临床研究

尼鲁米特通过其抗雄激素活性可以补充手术去势，从而仅抑制睾丸雄激素。在先前未经治疗的转移性前列腺癌患者中研究了联合治疗的效果。

在一项双盲，随机，多中心研究中，共纳入457例患者（睾丸切除术和Nilandron治疗225例，睾丸切除术和安慰剂治疗232例），Nilandron组在进展时间和死亡时间方面显示出统计学上的显着益处。结果总结如下。

尼兰纶的适应症和用法

转移性前列腺癌

Nilandron片剂被指定与手术去势术结合使用，用于治疗转移性前列腺癌（阶段D 2 ）。

为了获得最大利益，尼兰德隆治疗必须在手术cast割的同一天或手术后的第二天开始。

禁忌症

尼兰纶片是禁忌的：

• 患有严重肝功能不全的患者（治疗前应评估基线肝酶）
• 严重呼吸功能不全的患者
• 对尼鲁胺或本制剂任何成分过敏的患者。

警告事项

肝炎

据报道，与尼兰德龙（Nilandron）的使用相关的上市后罕见的死亡或因严重肝损伤而住院的病例。这些报告中的肝毒性一般发生在治疗的最初3到4个月内。在对照临床试验中，有1％的Nilandron患者发生肝炎或肝酶显着增加导致药物停用。
在开始使用Nilandron治疗之前，应在治疗的前四个月中定期测量血清转氨酶水平，此后定期测量。还应在提示肝功能异常的最初体征或症状（例如恶心，呕吐，腹痛，乏力，厌食，“流感样”症状，尿色暗淡，黄疸或右上腹压痛）进行肝功能检查。如果在任何时候患者出现黄疸或ALT升高至正常上限的2倍以上，应立即停止Nilandron并密切随访肝功能检查直至解决。

在女性中使用

尼兰德隆（Nilandron）没有针对女性的适应症，因此不宜在该人群中使用，特别是对于不严重或不威胁生命的疾病。

其他

国外上市后的监测发现，再生障碍性贫血的个别病例无法确定与尼兰德龙之间的因果关系。

预防措施

一般

在接受抗雄激素治疗的同时疾病进展的患者可能会因抗雄激素的停用而经历临床改善。

病人须知

应告知患者Nilandron片应在手术去势的当天或之后开始。还应告知他们请勿在未咨询医生的情况下中断Nilandron的剂量或停止服用这种药物。

由于存在间质性肺炎的可能性，还应告知患者立即报告任何呼吸困难或加重已有的呼吸困难。

由于存在肝炎的可能性，如果发生恶心，呕吐，腹痛或黄疸，应告知患者与医师咨询。

由于摄入Nilandron后可能会导致对酒精的不耐受（面部潮红，不适，低血压），因此建议经历此反应的患者避免摄入酒精饮料。据报道，约有5％的Nilandron患者接受了这种治疗。

在临床试验中，接受Nilandron疗法的患者中有13％至57％的患者报告说，当从明亮的区域进入黑暗的区域时，其适应黑暗的时间从几秒到几分钟不等。随着药物治疗的持续，这种效果有时不会减弱。遇到这种情况的患者应注意夜间驾驶或通过隧道行驶。戴有色眼镜可以减轻这种影响。

药物相互作用

在体外，已显示尼鲁米特抑制肝细胞色素P-450同工酶的活性，因此，可能减少需要这些系统的化合物的代谢。

因此，治疗余量低的药物，例如维生素K拮抗剂，苯妥英钠和茶碱，可能会延迟清除并增加其血清半衰期，从而导致毒性水平。如果将这些药物或其他具有类似新陈代谢的药物与尼鲁米特同时给药，则可能需要调整剂量。例如，当维生素K拮抗剂与尼鲁米特同时给药时，应仔细监测凝血酶原的时间，必要时应减少维生素K拮抗剂的剂量。

致癌，诱变，生育力受损

在35％的高剂量雄性大鼠中，以0、5、15或45 mg / kg /天的剂量向大鼠施用尼鲁胺18个月产生良性Leydig细胞肿瘤（高剂量大鼠中的AUC暴露量约为1 –是治疗剂量的人AUC暴露量的2倍）。 Leydig细胞肿瘤的发病率增加是由于垂体反馈抑制作用丧失导致的黄体生成激素（LH）浓度升高所致。在接受Nilandron的去势男性中未观察到LH和睾丸激素浓度升高。尼鲁米特对大鼠任何自发性肿瘤的发生率，大小或发作时间均无影响。

尼鲁胺在多种体外和体内试验（Ames试验，小鼠微核试验和两个染色体畸变试验）中均未显示致突变作用。

在大鼠的生殖研究中，尼鲁胺对男性和女性的生殖功能没有影响，也没有发现对胎儿具有致死性，致畸性或生长抑制作用。据估计，尼鲁米特不影响性别或对胎儿有影响的最大剂量为口服45 mg / kg（大鼠的AUC暴露量约为人治疗性AUC暴露量的1-2倍）。

怀孕

尼鲁米特尚未进行动物繁殖研究。还不知道尼鲁胺对孕妇给药是否会引起胎儿伤害或会影响生殖能力。仅当明确需要时，才应给孕妇服用尼鲁米特。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

动物药理毒理学

在比格犬身上使用Nilandron会导致与药物相关的死亡，其剂量水平导致犬的AUC暴露量远低于接受150和300 mg / day治疗剂量的男性的AUC暴露量。当长期给予时，尼鲁米特对狗的毒性是累积的，剂量逐渐降低会导致死亡。以60 mg / kg /天（每天人AUC暴露量的1-2倍）给予狗1次尼鲁米特可产生100％的死亡率。给予20和30 mg / kg / day的尼鲁米特（人类AUC暴露量的1 / 2–1倍）持续6个月可导致治疗犬的死亡率分别为20％和70％。每天给3、6和12 mg / kg /天的尼鲁米特（1 / 10–1 / 2人AUC暴露）的狗给药，分别导致8％，33％和50％的死亡率。未鉴定出硝鲁胺引起的狗死亡率的“无影响水平”。一项为期一年的口服毒性研究的病理数据表明，狗的死亡仅次于肝毒性。在患病的狗中观察到明显至大量的肝细胞肿胀和空泡形成。狗的肝毒性并不总是与肝酶升高有关。

以45 mg / kg /天的剂量向大鼠施用尼鲁米特（大鼠的AUC暴露量是人类治疗性AUC暴露量的1-2倍）持续18个月，增加了肺部疾病（肉芽肿性炎症和慢性肺泡炎）的发生率。

在用尼鲁胺治疗的动物和男性中观察到的肝和肺不良反应类似于另一种硝基芳香族化合物硝基呋喃妥因的不良反应。硝鲁胺和硝基呋喃妥因在体外被大鼠和人类的肺和肝脏中的微粒体NADPH-细胞色素P450还原酶代谢为硝基阴离子自由基。

不良反应

临床试验经验

在一项比较Nilandron +手术去势与安慰剂+手术去势的多中心临床试验中，报告了以下不良经历。下面列出了尼兰德片联合手术去势治疗期间最常报告的（大于5％）不良反应。为了进行比较，还列出了手术去势和安慰剂的不良反应。

Nilandron组不良反应的总发生率为86％（194/225），安慰剂组为81％（188/232）。

在比较Nilandron +亮丙瑞林与安慰剂+亮丙瑞林的多中心临床试验中，报告了以下不良经历。下面列出了尼兰德片与亮丙瑞林合用时最常报告的（大于5％）不良反应。为了进行比较，还列出了亮丙瑞林和安慰剂的不良反应。

Nilandron组不良反应的总发生率为99.5％（208/209），安慰剂组为98.5％（199/202）。

已知一些经常发生的不良经历，例如潮热，阳lib和性欲降低，与低血清雄激素水平有关，并且已知仅在药物或手术去势中发生。值得注意的是，视力障碍的发生率较高（不同程度地描述为对黑暗，异常视力和有色视力的适应能力受损），这导致1％至2％的患者中止治疗。

间质性肺炎发生在一名接受Nilandron联合手术去势的患者（<1％）中，七名接受Nilandron联合亮丙瑞林的患者（3％）和一名接受安慰剂联合亮丙立德的患者。总体而言，据报道有2％的患者接受Nilandron。在日本进行的一项小型研究中，这包括47位患者中的8位（17％）间质性肺炎的报告。

此外，据报道，在2至5％的接受Nilandron联合亮丙瑞林或睾丸切除术治疗的患者中，存在以下不良经历。

身体整体：不适（2％）。

心血管系统：心绞痛（2％），心力衰竭（3％），晕厥（2％）。

消化系统：腹泻（2％），胃肠道疾病（2％），胃肠道出血（2％），黑便（2％）。

代谢和营养系统：不耐酒精（5％），水肿（2％），体重减轻（2％）。

肌肉骨骼系统：关节炎（2％）。

神经系统：口干（2％），神经质（2％），感觉异常（3％）。

呼吸系统：咳嗽增加（2％），间质性肺疾病（2％），肺部疾病（4％），鼻炎（2％）。

皮肤和附属物：瘙痒（2％）。

特殊感觉：白内障（2％），畏光（2％）。

实验室检查值：肝红蛋白增加（2％），白细胞减少症（3％），碱性磷酸酶增加（3％），BUN增加（2％），肌酐增加（2％），高血糖（4％）。

要报告可疑的不良反应，请致电1-877-370-1142与Concordia Pharmaceuticals联系，或致电1-800-FDA-1088与FDA联系，或访问www.fda.gov/medwatch。

过量

一例大剂量用药已经公布。一名79岁的男子通过摄入13克的尼鲁米特（即最大推荐剂量的43倍）来自杀。尽管立即洗胃并口服活性炭，但摄入后2小时血浆尼鲁米特水平达到正常范围的6倍。没有临床症状，体征或转氨酶或胸部X线检查等参数的变化。 30天后恢复维持治疗（150 mg /天）。

在重复剂量耐受性研究中，分别对9位和4位患者给予600 mg /天和900 mg /天的剂量。摄入这些剂量与胃肠道疾病有关，包括恶心和呕吐，不适，头痛和头晕。另外，在一名患者中注意到肝酶水平的短暂升高。

由于尼鲁米特是与蛋白质结合的，透析可能无法用于治疗过量。与任何药物的超剂量管理一样，应牢记可能已服用多种药物。如果呕吐不是自发的，则应在患者保持警觉的情况下诱发呕吐。需要进行一般支持治疗，包括经常监测生命体征和密切观察患者。

Nilandron剂量和给药

建议剂量为每天300毫克，持续30天，此后每天150毫克。 Nilandron片剂可以带或不带食物一起服用。

Nilandron如何提供

Nilandron 150毫克片剂每盒30片提供。每盒包含3片防儿童，PVC铝箔支持的10粒泡罩（NDC 59212-111-14）。每个白色的双凸圆柱（直径10毫米）药片的一侧都带有三角形徽标，另一侧带有内部参考编号（168D）。

储存在25°C（77°F）;允许在15-30°C（59-86°F）之间进行偏移（请参阅USP控制的室温）。避光。请将本品放在儿童不能接触的地方。
修订版09/19
Mfd。对于：
康科迪亚制药

发行人：
安迪药业有限公司
17诺斯伍德大厦
爱尔兰都柏林9

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主要显示面板

NDC 59212-111-14

NILANDRON®
尼鲁米特
平板电脑
150毫克

30片

康科地亚制药