Nintedanib Esylate

介绍

多种酪氨酸激酶的抑制剂；降低特发性肺纤维化（IPF）中的成纤维细胞活性。 ^{1 2 3 7 10}

Nintedanib Esylate的用途

特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）的治疗（FDA将此药物指定为孤儿药）。 ^{1 4}

Nintedanib Esylate剂量和用法

一般

• 在开始前监测肝功能测试，在头3个月每月监测一次，然后每3个月监测一次，并根据临床指示进行监测。 ^1个

限制发行计划

• 通过有限的专业药房网络获取。 ¹¹咨询办公室网站（[Web]）以获得特定的订购和可用性信息。 ¹¹

行政

口头管理

每天口服两次食物（间隔约12小时）。 ^1个

吞服完整的液体胶囊；不要咀嚼或挤压。 ^1个

如果错过剂量，请在有规律的时间服用下一个剂量。 ¹不要加倍剂量或服用额外剂量。 ^1个

剂量

可用nintedanib esylate；用nintedanib表示的剂量。 ^1个

大人

特发性肺纤维化

口服

150毫克，每日两次。 ^1个

毒性剂量调整

肝毒性

ALT或AST升高大于ULN的3倍，但小于ULN的5倍，没有严重肝损害的迹象或症状：暂时中断治疗或将剂量减少至每天两次100 mg。 ¹当肝功能检查恢复到基线值时，可以每天两次两次以100 mg的剂量继续服用nintedanib，随后可以每天两次将剂量增加至150 mg。 ^1个

ALT或AST升高> ULN的5倍，或ULN的> 3倍，并伴有严重肝损伤的体征或症状：停止治疗。 ¹ （请参阅“小心肝毒性”。）

其他不良影响

如果发生对症反应并且是无法忍受的，尽管采取了对症治疗，仍应暂时中断治疗或将剂量减少至每天两次100 mg，直到不良反应得到改善或解决。 ^1个

每天两次可以恢复nintedanib 150 mg;或者，最初将剂量减少至每天两次100毫克，然后可将剂量增加至每天两次两次150毫克。 ^1个

如果发生不能忍受的不良反应或以每天两次100 mg的剂量持续存在，请中止治疗。 ^1个

限度

大人

特发性肺纤维化

口服

每天300毫克。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A级）无需调整初始剂量；密切监测并减少剂量，或在无法忍受的情况下暂时中断治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

未对中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）的患者进行研究。 ^1个

肾功能不全

轻至中度肾功能不全（Cl _cr 30–90 mL /分钟）的患者无需调整初始剂量。 ^1个

未在严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）或终末期肾脏疾病的患者中进行研究。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

目前没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“谨慎使用老年病”。）

Nintedanib Esylate的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

肝毒性

肝功能检查结果异常报道。 ¹如果发生肝毒性，则可能需要暂时中断，降低剂量或中止治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

在开始前进行肝功能测试，前三个月每月进行一次，然后每3个月进行一次临床检查。 ^1个

GI效果

可能会出现腹泻，恶心和呕吐。 ¹在临床研究中，接受nintedanib的患者经常发生腹泻，并且通常在治疗的前三个月内发生。 ¹恶心和呕吐的报告频率较低。 ^1个

适当的支持疗法可根据需要治疗胃肠道不良反应。 ¹如果在适当的支持治疗下出现腹泻或恶心或呕吐仍然存在，则可能需要暂时中断和/或减少剂量。 ^1个

如果通过对症治疗仍持续腹泻，或者严重的恶心或呕吐无法解决，则停用nintedanib。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。 ¹在动物中证明了胚胎胎儿的毒性和致畸性。 ¹在治疗期间以及停药后至少3个月内避免怀孕。 ¹如果在怀孕期间使用或患者怀孕，请告知有潜在的胎儿危害。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

动脉血栓栓塞事件

报告了动脉血栓栓塞事件（例如，MI）。 ¹在有心血管风险（包括冠心病）的患者中谨慎使用。 ¹考虑出现急性心肌缺血迹象或症状的患者中断治疗。 ^1个

出血

根据作用机理可能会增加出血的风险。 ¹仅在潜在风险大于风险的情况下，才有出血风险的患者使用。 ^1个

胃肠穿孔

根据作用机理可能会增加胃肠道穿孔的风险。 ¹在近期进行腹部手术的患者中要格外小心。 ¹仅在潜在利益大于风险的情况下，才适用于有胃肠道穿孔危险因素的患者。 ¹如果胃肠道穿孔发展，则停止使用nintedanib。 ^1个

特定人群

怀孕

D类^1类（请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ¹停止护理或药物。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

相对于年轻人，安全性和疗效没有总体差异，但不能排除敏感性增加。 ^1个

肝功能不全

没有对肝功能不全患者进行正式研究。 ¹密切监测轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者。 ¹在中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）患者中尚无安全性和有效性。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肝功能不全）。

肾功能不全

全身暴露于nintedanib不受轻度或中度肾功能不全的影响（Cl _cr 30–90 mL /分钟）；无需调整初始剂量。 ¹在严重肾功能不全或终末期肾病患者中尚无安全性和有效性。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肾功能不全）。

常见不良反应

腹泻， ^1次恶心， ^1次腹痛， ¹种肝酶（例如ALT，AST，碱性磷酸酶）浓度升高， ^1次呕吐， ^1次食欲下降， ^1次体重减轻， ^1次头痛， ^1次高血压。 ^1个

Nintedanib Esylate的相互作用

P-糖蛋白（P-gp）和CYP3A4的底物。 ^1个

在体外不抑制或诱导CYP同工酶。 ^1个

具有抑制P-gp，有机阳离子转运蛋白（OCT）1和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的潜力；临床上重要的相互作用不太可能。 ^1个

在体外不抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，OATP1B3，OATP2B1，OCT2或多药耐药蛋白（MRP）2。 ^1个

影响肝微粒体酶和P-糖蛋白（P-gp）转运系统的药物

P-gp和CYP3A4的抑制剂：潜在的药代动力学相互作用（增加nintedanib的全身暴露）。 ¹密切监测并减少剂量，或在无法忍受的情况下暂时中断治疗。 ¹ （请参阅剂量和用法下的毒性剂量调整。）

P-gp和CYP3A4的诱导剂：潜在的药代动力学相互作用（减少nintedanib的全身暴露）。 ¹避免同时使用。 ^1个

影响胃酸度的药物

与增加胃液pH值的药物潜在的药代动力学相互作用（降低nintedanib的溶解度）。 ¹临床上重要的药代动力学相互作用不太可能。 ^1个

特殊药物

Nintedanib Esylate药代动力学

吸收性

生物利用度

每天口服一次50–450 mg，每天两次口服150–300 mg，其显示出与剂量成比例的药代动力学。 ^1个

口服食物后2-4小时内达到血浆峰值浓度。 ^1个

1周内达到稳态浓度。 ^1个

100毫克nintedanib的绝对口服生物利用度为4.7％。 ^1个

餐饮

与禁食相比，与食物一起服用可使全身暴露增加20％，吸收延迟约2小时。 ^1个

特殊人群

未研究肝功能损害；肝功能损害预期会增加血浆nintedanib的浓度。 ^1个

轻度或中度肾功能不全（Cl _cr约30–90 mL /分钟）不影响nintedanib的暴露。 ¹未在严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）或终末期肾脏疾病中进行研究。 ^1个

分配

程度

不知道nintedanib是否分配到牛奶中。 ^1个

血浆蛋白结合

97.8％（主要是白蛋白）。 ^1个

消除

代谢

主要通过酯酶代谢为羧酸酯代谢物BIBF 1202，然后通过尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）1A1、1A7、1A8和1A10进行葡萄糖醛酸化； CYP同工酶（主要是CYP3A4）起次要作用。 ^{1 10}

淘汰路线

消除了粪便（93.4％）和尿液（0.65％）。 ^1个

半衰期

9.5小时^1个

稳定性

存储

口服

胶囊

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ¹避免过度潮湿和高温。 ^1个

动作

• 抑制几种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1，VEGFR-2，VEGFR-3；成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1，FGFR-2，FGFR-3；和血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）-α，PDGFR-β。 ^{1 2 3 7 10}

• VEGFR，FGFR和PDGFR信号通路参与肺中成纤维细胞的增殖，迁移和分化；这些激酶与IPF的发病机理有关。 ^{1 2 7 10}抑制这些受体会降低IPF中的成纤维细胞活性。 ^{1 2 3 7 10}

• 还抑制Fms样酪氨酸激酶（FLT）-3和非受体酪氨酸激酶Lck，Lyn和Src；这些激酶在IPF中的抑制作用尚不清楚。 ^1个

给病人的建议

• 在开始使用nintedanib治疗之前以及每次重新加注处方时，读取制造商的患者信息的重要性。 ^1个

• 食物的重要性。 ¹吞咽胶囊与液体整体的重要性；不要咀嚼或压碎胶囊。 ^1个

• 如果错过了剂量，请跳过错过的剂量，并在定期排定的时间服用下一个剂量；不要将剂量加倍以弥补错过的剂量。 ^1个

• 肝毒性风险和定期肝功能测试监测的重要性。 ¹立即向临床医生报告任何肝毒性表现的重要性。 ^1个

• 临床医生告知患者腹泻，恶心和呕吐是最常见的不良反应，因此建议给予支持治疗。 ¹在出现腹泻的最初迹象或发生严重或持续的腹泻，恶心或呕吐时通知临床医生的重要性。 ^1个

• 发生动脉血栓栓塞事件的风险。 ¹如果出现任何表明急性心肌缺血或其他血栓栓塞事件的症状，建议患者寻求紧急帮助并联系临床医生。 ^1个

• 胃肠道穿孔的风险；立即告知临床医生胃肠道穿孔的任何表现（例如腹痛，肿胀）的重要性。 ^1个

• 出血风险增加。 ¹及时告知临床医生任何异常出血的重要性。 ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹具有生育能力的妇女必须在接受nintedanib期间以及停药后至少3个月内避免怀孕并使用有效的避孕措施。 ¹如果患者怀孕或认为自己可能怀孕，请告知临床医生。 ^1个

• 建议妇女在接受治疗时避免母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品（例如抗凝剂，阿司匹林，泻药，圣约翰草）以及任何伴随疾病（例如肝功能不全，心血管疾病）的重要性）。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

乙二胺苯乙醚的分布受到限制。 ¹¹ （请参阅“剂量和管理”下的“限制分销计划”。）

综上所述

Nintedanib常见的副作用包括：腹痛，腹痛，肝功能异常检查，腹泻，胃肠道疼痛，γ-谷氨酰转移酶增加，肝酶增加，血清丙氨酸氨基转移酶增加，血清天冬氨酸氨基转移酶增加，血清转氨酶增加，下腹部疼痛，恶心，上腹部疼痛，呕吐，体重减轻，出血和食欲下降。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于nintedanib：口服胶囊

需要立即就医的副作用

除需要的效果外，nintedanib可能会引起某些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用nintedanib时如果立即出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 恶心
• 严重的胃痛
• 呕吐

不常见

• 腹部或胃部疼痛或肿胀
• 黑色，柏油样凳子
• 尿液中的血液
• 模糊的视野
• 皮肤上有瘀伤或紫色区域
• 胸痛或不适
• 咳血
• 警觉性下降
• 头晕
• 头痛
• 心律不齐
• 关节疼痛或肿胀
• 紧张
• 流鼻血
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 敲打耳朵
• 突然发作的严重头痛
• 气促
• 缓慢或快速的心跳
• 突然失去协调
• 无明显原因突然呼吸急促
• 突然出现口齿不清
• 突然的视力改变
• 出汗

不需要立即就医的副作用

nintedanib可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 食欲下降
• 减肥

不常见

• 便秘
• 萧条
• 皮肤和头发干燥
• 感觉冷
• 脱发
• 声音嘶哑或沙哑
• 肌肉抽筋和僵硬
• 心跳缓慢
• 异常疲倦或虚弱
• 体重增加

对于医疗保健专业人员

适用于nintedanib：口服胶囊

一般

最常见的副作用包括腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲下降，头痛，体重减轻，高血压和周围神经病。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（62％），恶心（24％），腹痛（15％），呕吐（12％），便秘（12％），腹痛，粘膜炎（包括口腔炎）

罕见（0.1％至1％）：胰腺炎，胃肠道穿孔^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压，静脉血栓栓塞，心肌梗塞，胸痛

罕见（0.1％至1％）：高血压^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：中性粒细胞减少症（14％），血红蛋白血症（12％），出血事件（10％）

常见（1％至10％）：发热性中性粒细胞减少

罕见（0.1％至1％）：血小板减少症^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：肝酶升高（14％）

常见（1％至10％）：高胆红素血症，丙氨酸转氨酶（ALT）升高，天冬氨酸转氨酶（AST）升高，γ-谷氨酰胺基转移酶（GGT）升高

罕见（0.1％至1％）：药物性肝损伤，高胆红素血症，血碱性磷酸酶（ALKP）升高^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：脱发（18％），皮疹^[参考]

内分泌

常见（1％至10％）：甲状腺功能减退^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：食欲下降（11％），体重减轻（10％）

常见（1％至10％）：脱水

未报告频率：电解质失衡^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：周围神经病变（19％）

常见（1％至10％）：头痛^[参考]

肿瘤的

未报告频率：肺肿瘤恶性^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：疲劳（27％），发热（15％）

未报告频率：胚胎胎儿毒性^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：鼻咽炎（56％），支气管炎（11％），呼吸困难（17％），咳嗽（17％），特发性肺纤维化（10％）

常见（1％至10％）：上呼吸道感染，肺炎^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：脓肿，败血症^[Ref]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，关节痛^[Ref]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人剂量用于特发性肺纤维化

每12小时口服150毫克
最大剂量：300毫克/天

评论：
-在开始治疗之前进行肝功能检查。
-在开始治疗之前，对有生殖能力的女性进行妊娠试验。

用途：
-用于治疗特发性肺纤维化（IPF）
-减慢系统性硬化症相关性间质性肺病（SSc-ILD）患者肺功能下降的速度

成年人慢性肺疾病的常用剂量

每12小时口服150毫克
最大剂量：300毫克/天

评论：
-在开始治疗之前进行肝功能检查。
-在开始治疗之前，对有生殖能力的女性进行妊娠试验。

用途：
-用于治疗特发性肺纤维化（IPF）
-减慢系统性硬化症相关性间质性肺病（SSc-ILD）患者肺功能下降的速度

肾脏剂量调整

轻度至中度肾功能不全（CrCl 30至90 mL / min）：不建议调整。
严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：无可用数据

肝剂量调整

轻度肝功能不全（Child-Pugh A）：每天两次，口服100毫克；考虑中断或中止治疗不良反应
中度或重度肝功能障碍（Child-Pugh B或C）：不推荐。

AST或ALT升高为正常上限（ULN）的3至5倍，无肝损害的迹象：
-中断治疗或每天2次口服减量至100 mg
-恢复至基线后，每天口服2次，每次100 mg；如果耐受，可能会恢复到全剂量。
-如果每天2次口服100毫克不可接受，则停止治疗。

剂量调整

要管理严重的副作用：
-中断治疗或每天2次口服减量至100 mg
-解决后，每天2次以100 mg口服恢复；如果耐受，可能会恢复到全剂量。
-如果每天2次口服100毫克不可接受，则停止治疗。

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-与食物一起服用。
-用液体完全吞下；不要因苦味而咀嚼或压碎。
-建议患者跳过错过的剂量。

储存要求：
-储存在25C（77F）。
-避免暴露在高湿度下，并避免过热。

一般：
-由于VEGFR抑制作用，与​​抗凝治疗一起使用时出血风险增加。
-在开始治疗之前进行肝功能检查。
-在开始治疗之前，对有生殖能力的女性进行妊娠试验。

监控：
-肝功能：治疗前进行肝功能检查，在最初的3个月中每月进行一次，然后根据临床指示每3个月进行一次。

患者建议：
-建议患者阅读批准的患者标签。