降钙素

降钙素的适应症和用法

小儿患者

Norditropin可用于治疗以下患儿：

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由于内源性生长激素（GH）分泌不足而导致生长失败，

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与Noonan综合征有关的矮小身材，

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与特纳综合征相关的矮小身材，

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身材矮小的矮小，适合胎龄（SGA），在2岁到4岁之间没有追赶性增长，

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特发性身材矮小（ISS），身高标准偏差评分（SDS）<-2.25，并且与增长率相关，因此不太可能使成年人的身高达到正常范围，

•

因Prader-Willi综合征（PWS）而导致生长失败。

成年病人

Norditropinis适用于成人生长激素缺乏症（GHD）替代内源性GH

降钙素剂量和给药

管理和使用说明

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Norditropin的治疗应由在诊断和治疗有Norditropin病征的患者中有经验的医师指导[见适应症和用法（1） ]。

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开始使用诺迪特罗汀治疗之前，应常规进行眼底镜检查，以排除先前已存在的乳头水肿，此后应定期进行[见警告和注意事项（5.5） ]。

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皮下注射到上臂，腹部，臀部或大腿后部，并定期旋转注射部位，以避免脂肪萎缩，从而对Norditropin进行管理。

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目视检查颗粒物和变色。降钙素应透明无色。如果溶液浑浊或含有颗粒物质，请勿使用。

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Norditropin FlexPro预装笔随附的《患者信息和使用说明》传单中提供了给药剂量的说明。

小儿用药

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根据生长反应个体化剂量。

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将每周计算的Norditropin剂量分成相等的剂量，即每周6天或7天。

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对于儿科患者，建议的每周剂量（毫克/毫克）为每千克体重：

Ø

小儿生长激素缺乏症： 0.17 mg / kg /周至0.24 mg / kg /周（0.024至0.034 mg / kg /天）

Ø

Noonan综合征：最高0.46 mg / kg /天（最高0.066 mg / kg /天）

Ø

特纳氏综合症：高达0.47 mg / kg /周（高达0.067 mg / kg /天）

Ø

孕龄（SGA）较小：最高0.47 mg / kg /周（最高0.067 mg / kg /天）

▪

在非常短的儿科患者中，HSDS低于-3，而年龄较大的青春期儿科患者则考虑开始使用较大剂量的降钙素（最高0.067 mg / kg /天）进行治疗。如果在治疗的最初几年中观察到明显的追赶性增长，请考虑逐渐减少剂量。对于小于4岁且身材矮小程度较轻的小儿患者，基线HSDS值介于-2和-3之间，可以考虑以0.033 mg / kg /天的剂量开始治疗，并根据需要调整剂量。

Ø

特发性身材矮小：最高0.47 mg / kg /周（最高0.067 mg / kg /天）

Ø

普拉德-威利综合症： 0.24 mg / kg /周（0.034 mg / kg /天）

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如果患者无法加快身高，特别是在治疗的第一年，评估依从性并评估其他生长不良的原因，例如甲状腺功能低下，营养不良，骨龄增加和重组人生长激素抗体。

•

一旦骨epi融合发生，则停止使用诺地罗汀刺激线性生长[见禁忌症（4） ]。

成人剂量

•

在儿童生长激素缺乏的成人继续接受生长激素治疗之前，应重新评估接受儿童生长激素治疗的儿童生长激素缺乏症以及附睾闭合的患者。

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考虑给老年患者使用较低的起始剂量，并增加较小的剂量增加量，因为与年轻个体相比，他们服用诺丁卡汀的不良反应风险更高[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

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雌激素充足的妇女和接受口服雌激素的患者可能需要更高剂量[见药物相互作用（7） ]。

•

每天服用规定剂量。

•

可以使用两种Norditropin给药方案中的任何一种：

Ø

不基于重量

▪

根据个体，以大约0.2毫克/天（范围从0.15毫克/天到0.3毫克/天）的剂量开始降钙素，然后每1-2个月以大约0.1毫克/天的剂量增加到0.2毫克/天的剂量增加根据临床反应和血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）浓度确定患者需求。

▪

根据不良反应和/或血清IGF-1浓度在年龄和性别特定的正常范围以上，根据需要减少剂量。

▪

维持剂量因人而异，男性和女性患者之间也相差很大。

Ø

基于体重

▪

每天以0.004 mg / kg的剂量开始服用Norditropin，并根据个别患者的需求将剂量增加至最大0.016 mg / kg的每日剂量。

▪

使用患者的临床反应，不良反应以及年龄和性别调整后的血清IGF-1浓度的确定作为剂量滴定的指导。

▪

不推荐用于肥胖患者，因为他们更容易出现这种方案的不良反应

剂型和优势

Norditropininjection是一种透明无色的解决方案，可用于以下场合：

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1.5毫克（橙色）中的5毫克：NorditropinFlexPro一次性使用笔

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1.5毫升中的10毫克（蓝色）：Norditropin FlexPro单用笔

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15毫克/1.5毫升（绿色）：Norditropin FlexPro一次性使用笔

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30毫克/ 3毫升（紫色）：Norditropin FlexPro一次性使用笔

禁忌症

Norditropin禁用于以下患者：

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心脏直视手术，腹部手术或多发意外创伤后的急性危重病，或因服用药理剂量的生长激素导致死亡风险增加而导致急性呼吸衰竭的急性病[见警告和注意事项（5.1） ]。

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患有严重肥胖症，有上呼吸道阻塞或睡眠呼吸暂停病史或因猝死危险而导致严重呼吸损害的患有Prader-Willi综合征的小儿患者[见警告和注意事项（5.2） ]。

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活动性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

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对Norditropin或其任何赋形剂过敏。据报道，上市后使用生长激素产品会引起全身超敏反应[见警告和注意事项（5.6） ]。

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活动性增生或严重的非增生性糖尿病视网膜病变。

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小儿闭合性骨epi患者。

警告和注意事项

急性重症患者的死亡率增加

据报道，在接受药理量的生长激素治疗后，由于心内直视手术，腹部手术或多次意外创伤引起的并发症而导致急性危重病患者的死亡率增加，或者患有急性呼吸衰竭的患者[见禁忌症（4） ]。在重症监护病房中患有这些疾病的非生长激素缺乏型成年患者（n = 522）的两项安慰剂对照临床试验显示，生长激素治疗的患者（剂量5.3-8）死亡率显着增加（42％比19％）。毫克/天）与接受安慰剂的人相比。对于接受替代剂量同时发生这些疾病的已批准适应症的患者，继续进行Norditropin治疗的安全性尚未确定。 Norditropin不适合治疗非GH缺乏的成年人。

小儿普拉德-威利综合症猝死

有报道称，患有Prader-Willi综合征的儿科患者开始使用生长激素治疗后会突然死亡，这些患者具有以下一种或多种危险因素：严重肥胖，上呼吸道阻塞或睡眠呼吸暂停病史或未确定的呼吸道感染。具有一种或多种这些因素的男性患者可能比女性有更大的风险。在开始用生长激素治疗之前，应评估Prader-Willi综合征患者的上呼吸道阻塞和睡眠呼吸暂停的迹象。如果在使用Norditropin的治疗过程中患者出现上呼吸道阻塞（包括打or或打的现象）和/或新发的睡眠呼吸暂停的迹象，则应中断治疗。所有接受降钙净素治疗的Prader-Willi综合征患者也应有效控制体重，并监测呼吸道感染的迹象，应尽早诊断并积极治疗[见禁忌症（4） ] 。

肿瘤风险增加

主动恶性肿瘤

活动性恶性肿瘤患者用生长激素治疗恶性肿瘤的风险增加[见禁忌症（4） ]。在开始使用Norditropin进行治疗之前，任何先前存在的恶性肿瘤均应处于活动状态并完成治疗。如果有复发活动的证据，则停用诺维特汀。

小儿患者二次肿瘤的风险

小儿癌症幸存者中有二次肿瘤的风险增加，这些幸存者接受脑部/头部放射治疗，随后出现生长激素缺乏症，并接受生长激素治疗。颅内肿瘤，特别是脑膜瘤，是这些第二肿瘤中最常见的。在成人中，生长激素替代疗法与中枢神经系统肿瘤复发之间是否有任何关系是未知的。监测所有接受Norditropin且继发于颅内肿瘤的GH缺乏病史的患者肿瘤的进展或复发。

治疗期间的新恶性肿瘤

由于具有某些罕见的矮小遗传原因的儿科患者罹患恶性肿瘤的风险增加，因此，应充分考虑在这些患者中开始使用诺丁卡汀的风险和益处。如果启动了Norditropin，请仔细监测患者的肿瘤发展。

仔细监测所有接受降钙素原的患者的生长状况，或已有痣的潜在恶性变化。建议患者/护理人员报告行为的明显变化，头痛的发作，视力障碍和/或皮肤色素沉着的变化或既往痣的外观变化。

葡萄糖耐受不良和糖尿病

用生长激素治疗可能会降低胰岛素敏感性，尤其是在较高剂量下。据报道，服用生长激素的患者出现了新的2型糖尿病。以前未被诊断的糖耐量减低和明显的糖尿病可能会被掩盖。定期监测所有接受降钙素的患者的葡萄糖水平，尤其是那些有糖尿病风险因素的患者，例如肥胖，特纳综合征或糖尿病家族史的患者。患有1型或2型糖尿病或糖耐量受损的患者应密切监测。服用降钙素后可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

颅内高压

据报道，在少数接受生长激素产品治疗的患者中，伴有乳头水肿，视觉改变，头痛，恶心和/或呕吐的颅内高压（IH）。症状通常发生在生长激素治疗开始后的前八（8）周内。在所有报道的病例中，停止治疗或减少生长激素的剂量后，与IH相关的体征和症状迅速消失。在开始使用诺迪汀治疗之前应定期进行眼底镜检查，以排除先前存在的乳头水肿，此后应定期进行。如果在生长激素治疗期间通过眼底镜检查发现乳头状水肿，应停止治疗。如果诊断出生长激素诱导的IH，在与IH相关的体征和症状消失后，可以以较低剂量重新开始使用Norditropin进行治疗。特纳综合征患者可能会增加发生IH的风险。

5.6严重超敏反应

据报道，上市后使用生长激素产品会引起严重的全身超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。应告知患者和护理人员可能发生此类反应，如果发生过敏反应，应立即就医[请参阅禁忌症（4） ]。

体液潴留

成人生长激素替代疗法期间可能经常出现体液retention留。体液retention留的临床表现（例如水肿，关节痛，肌痛，包括腕管综合症/感觉异常在内的神经压迫综合症）通常是短暂的且与剂量有关。

肾上腺皮质功能减退

患有垂体激素缺乏症或有垂体激素缺乏症风险的接受生长激素治疗的患者可能有降低血清皮质醇水平和/或暴露中枢性（继发性）肾上腺皮质功能低下的风险。另外，接受糖皮质激素替代治疗的先前被诊断为肾上腺皮质功能低下的患者可能需要增加其剂量或在开始应用北啡肽治疗后的应激剂量。监测患有肾上腺皮质功能低下的患者的血清皮质醇水平降低和/或糖皮质激素剂量增加的需求[参见药物相互作用（7） ]。

甲状腺功能减退

未经诊断/未治疗的甲状腺功能减退症可能会阻止对降钙素的最佳反应，尤其是小儿患者的生长反应。特纳综合征患者天生患有自身免疫性甲状腺疾病和原发性甲状腺功能减退症的风险增加。在生长激素缺乏症患者中，生长激素治疗期间中枢性（继发性）甲状腺功能减退可能首先变得明显或恶化。因此，患者应定期进行甲状腺功能检查，并应在适应症时开始或适当调整甲状腺激素替代疗法。

小儿患者股骨骨Epi滑倒

患有内分泌失调（包括GH缺乏症和Turner综合征）的患者或正在快速生长的患者，股骨骨epi滑倒的可能性更高。对有li行发作或髋关节或膝盖疼痛症状的儿科患者进行评估。

小儿患者原有脊柱侧弯的进展

生长激素可提高生长速度，并且在经历快速生长的患者中可发生现有脊柱侧弯的进展。生长激素尚未显示出增加脊柱侧弯的发生。监测有脊柱侧弯病史的患者的脊柱侧弯进展。

胰腺炎

小儿患者和接受生长激素产品的成年人均已报告了胰腺炎病例。与成人相比，小儿患者的风险可能更大。已发表的文献表明，患有特纳综合征的女性可能比接受生长激素产品的其他儿科患者更高。发生持续性严重腹痛的患者应考虑胰腺炎。

脂肪萎缩

如果长期在同一部位皮下注射生长激素产品，可能会导致组织萎缩。服用降钙素时应旋转注射部位，以降低这种风险[参见《给药和使用说明（2.1）》 ]。

实验室测试

Norditropin治疗后，血清无机磷，碱性磷酸酶，甲状旁腺激素（PTH）和IGF-I的水平可能会升高。

不良反应

标签上其他地方还描述了以下重要的不良反应：

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急性重症患者的死亡率增加[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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Prader-Willi综合征患儿突然死亡[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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葡萄糖耐受不良和糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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颅内高压[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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严重的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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肾上腺皮质功能减退[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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甲状腺功能减退[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

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小儿患者股骨骨epi滑行[见警告和注意事项（5.10） ]

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小儿患者既往脊柱侧弯的进展[见警告和注意事项（5.11） ]

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胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

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脂肪萎缩症[参见警告和注意事项（5.13） ]

临床试验经验

由于临床试验是在不同条件下进行的，因此无法始终将使用一种生长激素产品进行的临床试验中观察到的不良反应率直接与使用另一种生长激素产品进行的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映观察到的不良反应率在实践中。

小儿患者

由于内源性生长激素分泌不足而导致的生长衰竭

在一项随机，开放标签的临床研究中，最常见的不良反应是头痛，咽炎，中耳炎和发烧。在研究中评估的三种剂量（0.025、0.05和0.1 mg / kg /天）之间没有临床上的显着差异。

矮胖与Noonan综合征相关

Norditropin在0.03 mg / kg /天和0.066 mg / kg /天的剂量下对21岁3岁至14岁的小儿患者进行了研究。在为期两年的研究之后，患者继续进行Norditropin治疗，直至达到最终身高。没有维持随机剂量组。后来从18例儿科患者中收集了不良反应。总随访时间为11年。另有6名儿科患者未随机分组，但遵循治疗方案，并包括在不良反应评估中。

最常见的不良反应是上呼吸道感染，肠胃炎，耳部感染和流行性感冒。心脏疾病是系统器官类别，其不良反应第二高。据报道有1名和4名小儿患者分别接受0.033 mg / kg /天和0.066 mg / kg /天的剂量的脊柱侧弯。下列不良反应也曾经发生过：0.033 mg / kg / day剂量组的胰岛素抵抗和恐慌反应；在0.066 mg / kg /天的剂量组中，注射部位瘙痒，骨骼发育异常，凹陷和自残的想法。 0.066 mg / kg /天的剂量组有2例头痛。

身材矮小与特纳综合征相关

在两项儿科患者的临床研究中，他们接受了各种剂量的去甲肾上腺皮质激素治疗直至最终身高，最常报告的不良反应是流感样疾病，中耳炎，上呼吸道感染，外耳道炎，胃肠炎，湿疹和空腹血糖受损。在最高剂量组中，研究1中的不良反应最常见。研究1中的三名患者在高剂量组中手脚过度生长。在0.045 mg / kg / day组中，研究1中的两名患者存在严重的既往脊柱侧弯加重不良反应。

妊娠期（SGA）较小，2-4岁时无追赶性增长

在一项研究中，对53名儿科患者进行了2剂Norditropin（0.033或0.067 mg / kg /天）的治疗，使其达到最终身高，长达13年（女孩和男孩的平均治疗时间分别为7.9年和9.5年）。最常报告的不良反应是流感样疾病，上呼吸道感染，支气管炎，肠胃炎，腹痛，中耳炎，咽炎，关节痛，头痛，男性乳房发育和多汗。据报道，一名接受0.067 mg / kg /天治疗4年的小儿下颌生长不成比例，另一名接受0.067 mg / kg /天治疗的患者出现了黑素细胞痣。在治疗1年后，有4例接受0.067 mg / kg /天的儿科患者和2例接受0.033 mg / kg /天的去甲肾上腺素治疗的小儿空腹血糖水平升高。此外，Norditropin治疗1年和2年后，平均空腹血糖和胰岛素水平的小幅增加似乎是剂量依赖性的。

在第二项研究中，98名日本儿科患者接受了2剂量的Norditropin（0.033或0.067 mg / kg /天）治疗2年或未治疗1年。不良反应为中耳炎，关节痛和糖耐量减低。在0.067 mg / kg /天的治疗组中报告了关节痛和暂时性葡萄糖耐量降低。

特发性矮小身材

在两项针对儿科患者使用另一种生长激素产品的开放标签临床研究中，最常见的不良反应是上呼吸道感染，流感，扁桃体炎，鼻咽炎，肠胃炎，头痛，食欲增加，发热，骨折，情绪改变和关节痛。

Prader-Willi综合征导致的生长衰竭

在对另一种生长激素产品进行治疗的PWS小儿患者的两项临床研究中，报告了以下不良反应：浮肿，侵略性，关节痛，颅内良性高血压，脱发，头痛和肌痛。

成年病人

患有生长激素缺乏症的成年人

表1列出了在Norditropin临床试验的6个月安慰剂对照部分中，AO GHD患者发生的不良反应发生率≥5％。

表1 –成人发病激素中总发生率≥5％的不良反应

在六个月的安慰剂对照临床试验中用降钙素治疗的虚弱患者

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。出于这些原因，将抗Norditropin抗体的发生率与针对其他产品的抗体的发生率进行比较可能会产生误导。就生长激素而言，结合能力低于2 mg / mL的抗体并未与生长减弱相关。在极少数接受生长激素治疗的患者中，当结合能力大于2 mg / mL时，观察到了对生长反应的干扰。

在临床试验中，对接受Norditropin长达12个月的GH缺陷儿科患者进行了抗体诱导测试，0/358患者开发了结合能力高于2 mg / L的抗体。在这些患者中，有165名以前曾接受过其他生长激素制剂的治疗，而193名曾未经治疗的初次治疗的患者。在因身材矮小而出生的SGA接受Norditropin治疗的76名儿童中，有18名（〜24％）开发了抗rhGH抗体。

上市后经验

由于这些不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病-严重的全身超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿

皮肤-皮肤痣的大小或数量增加

内分泌失调—甲状腺功能减退

代谢和营养失调—高血糖

肌肉骨骼和结缔组织疾病-股骨骨S滑倒-Legg-Calvé-Perthes病

研究—血液碱性磷酸酶水平升高—血清甲状腺素（T4）水平降低

胃肠道—胰腺炎

肿瘤—少数GH生长激素缺乏儿童接受过生长激素，生长抑素（甲硫酰化的rhGH）和垂体生长激素治疗，据报道有白血病

药物相互作用

表2列出了与Norditropin并用时具有临床上重要药物相互作用的药物及其预防或管理说明。

表2：与Norditropin具有临床意义的药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在孕妇中使用生长激素的可用数据有限，不足以确定与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，没有证据表明，对怀孕的大鼠皮下进行Norditropinduring器官发生或哺乳期间，其剂量要比最大临床剂量0.016 mg / kg高出大约10倍（基于体表面积） （见数据）。

对于指定人群，估计的先天缺陷和流产的背景风险未知。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育研究中，从妊娠的第6天到第17天，通过皮下注射对怀孕的大鼠给药了诺地特罗汀，这与器官发生的时期相对应。以体表面积计，母体剂量约为0.016 mg / kg临床剂量的10倍时，Norditropindid不会对胎儿生存力或发育结果产生不利影响。

在对怀孕大鼠进行的产前和产后发育研究中，从妊娠第17天到哺乳第21天（断奶）服用了诺丁汀。剂量高达1.1 mg / kg（基于体表面积的0.016 mg / kg的临床剂量的约10倍）在后代中未观察到不利的发育影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中生长激素的存在的信息。有限的公开数据表明，外源性生长激素不会增加正常的母乳中生长激素的浓度。尚无生长激素对母乳喂养婴儿的不良影响的报道。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Norditropin的临床需求，以及潜在母体状况对Norditropinor对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

儿科用

由于内源性生长激素分泌不足，与Noonan综合征相关的身材矮小，与Turner综合征相关的身材矮小，胎龄小的儿童（SGA）的身材矮小，生长不良导致小儿患者Norditropin的安全性和有效性已经确立。在2岁至4岁之间没有特发性生长，没有特发性矮小身材（ISS），并且因Prader-Willi综合征（PWS）而导致生长失败。

由于内源性生长激素分泌不足而导致的生长衰竭

在一项为期两年的多中心，前瞻性，随机，开放标签，剂量反应性研究中，已对因生长激素缺乏而导致生长衰竭的小儿患者进行了为期两年的多中心，剂量反应研究，其研究对象为111例[参见]临床研究（14.1） ]。

矮胖与Noonan综合征相关

在一项为期2年的21例儿科患者的前瞻性，开放标签，随机，平行分组研究中，已经确定了Noditropin在Noonan综合征患儿中的安全性和有效性[参见临床研究（14.2） ]。

身材矮小与特纳综合征相关

在两项随机，平行组，开放标签，多中心研究中，对87名儿科患者进行了身高矮小且与Turner综合征相关的儿科患者的Norditropin的安全性和有效性研究[见临床研究（14.3） ]。

胎龄小于2岁至4岁的未成年婴儿的身材矮小

在患有多发性，随机，双盲，两臂研究的53名儿科患者和一项随机研究的多中心，身材矮小，出生时SGA身高没有追赶性增长的儿科患者中，已经确定了诺地汀的安全性和有效性。的84名日本青春期前非GHD儿科患者[见临床研究（14.4） ]。

特发性矮身材（ISS）

根据一项随机，开放标签的临床研究数据和另一种生长激素产品在105名儿科患者中的数据，已经确定了Norditropin在ISS患儿中的安全性和有效性[参见临床研究（14.5） ]。

因Prader-Willi综合征（PWS）而导致的生长衰竭

根据来自两项随机，开放标签，对照临床试验以及另一种生长激素产品在儿科患者中获得的数据，已经确定了因普拉德-威利综合症而导致生长衰竭的儿科患者的去甲肾上腺素的安全性和有效性。有报道称，患有Prader-Willi综合征的儿科患者开始使用生长激素治疗后会突然死亡，这些患者具有以下一种或多种危险因素：严重肥胖，上呼吸道阻塞或睡眠呼吸暂停病史或未确定的呼吸道感染。具有一种或多种这些因素的男性患者可能比女性有更大的风险。在开始用生长激素治疗之前，应评估Prader-Willi综合征患者的上呼吸道阻塞和睡眠呼吸暂停的迹象。 [参见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.2） ，临床研究（14.6） ]。

老人用

临床研究尚未评估65岁及以上的降钙素原患者的安全性和有效性。老年患者可能对生长激素的作用更敏感，因此可能更容易发生不良反应。对于老年患者，应考虑较低的起始剂量和较小的剂量增量[参见剂量和给药方法（2.3） ]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Norditropin包含生长激素，不是受控物质。

滥用

不当使用生长激素可能会导致严重的负面健康后果。

依存关系

生长激素与药物相关的戒断不良反应无关。

过量

短期过量服用可能首先导致低血糖症，然后导致高血糖症。过量服用生长激素可能会导致体液滞留。长期过量服用可导致巨人症和/或肢端肥大症的体征和症状，与已知的过量生长激素作用一致。

去甲肾上腺素说明

注射用降钙素是一种重组人生长激素。 It is a polypeptide of recombinant DNA origin and is synthesized by a special strain of E. coli bacteria that has been modified by the addition of a plasmid which carries the gene for human growth hormone. Norditropincontains the identical sequence of 191 amino acids constituting the naturally occurring pituitary human growth hormone with a molecular weight of about 22,000 Daltons.

Norditropinis supplied as a sterile solution for subcutaneous use in ready-to-administer prefilled pens with a volume of 1.5 mL or 3 mL.

Each Norditropincontains the following (see Table 3):

Table 3

Norditropin - Clinical Pharmacology

作用机理

Somatropin binds to dimeric GH receptors located within the cell membranes of target tissue cells. This interaction results in intracellular signal transduction and subsequent induction of transcription and translation of GH-dependent proteins including IGF-1, IGF BP-3 and acid-labile subunit. Somatropin has direct tissue and metabolic effects or mediated indirectly by IGF-1, including stimulation of chondrocyte differentiation, and proliferation, stimulation hepatic glucose output, protein synthesis and lipolysis.

Somatropin stimulates skeletal growth in pediatric patients with GHD as a result of effects on the growth plates (epiphyses) of long bones. The stimulation of skeletal growth increases linear growth rate (height velocity) in most somatropin-treated pediatric patients. Linear growth is facilitated in part by increased cellular protein synthesis.

药效学

Subcutaneous administration of a single dose of 4 mg Norditropinin healthy subjects (n=26) with suppressed endogenous growth hormone results in an increased mean (SD) IGF-1 level from 190 (46) ng/mL predose to maximal level of 276 (49) ng/mL after approx. 24 hours. After 96 hours, the subjects displayed a mean (SD) IGF-1 concentration of 196 (41) ng/mL, comparable to the predose value.

药代动力学

Absorption - Somatropin has been studied following subcutaneous and intravenous administration in adult healthy subjects and GHD patients. A single dose administration of 4 mg Norditropinin healthy subjects (n=26) with suppressed endogenous growth hormone resulted in a mean (SD) C max of 34.9 (10.4) ng/mL after approximately 3.0 hours. After a 180-min IV infusion of Norditropin(33 ng/kg/min) administered to GHD patients (n=9), a mean (SD) hGH steady state serum level of approximately 23.1 (15.0) ng/mL was reached at 150 min.

After a SC dose of 0.024 mg/kg or 3 IU/m 2 given in the thigh to adult GHD patients (n=18), mean (SD) C max values of 13.8 (5.8) and 17.1 (10.0) ng/mL were observed for the 4 and 8 mg Norditropinvials, respectively, at approximately 4 to 5 hr. post dose. The absolute bioavailability for Norditropinafter the SC route of administration is currently not known.

Distribution — The mean (SD) apparent volume of distribution of somatropin after single dose subcutaneous administration of 4 mg Norditropinin healthy subjects is 43.9 (14.9) L.

消除

Metabolism — Extensive metabolism studies have not been conducted. The metabolic fate of somatropin involves classical protein catabolism in both the liver and kidneys.

Excretion – The mean apparent terminal T 1/2 values in healthy adult subjects (n=26) was 2.0 (0.5) hours. In GHD patients receiving 180-min IV infusion of Norditropin(33 ng/kg/min), a mean clearance rate of approximately 2.3 (1.8) mL/min/kg or 139 (105) mL/min for hGH was observed. Following infusion, serum hGH levels had a biexponential decay with a terminal elimination half-life (T 1/2 ) of approximately 21.1 (5.1) min. The mean apparent terminal T 1/2 values in GHD patients receiving a SC dose of 0.024 mg/kg or 3 IU/m 2 was estimated to be approximately 7 to 10 hr. The longer half-life observed after subcutaneous administration is due to slow absorption from the injection site. Urinary excretion of intact somatropin has not been measured.

Geriatric patients — The pharmacokinetics of somatropin have not been studied in patients greater than 65 years of age.

Pediatric patients — The pharmacokinetics of somatropin in pediatric patients are similar to those of adults.

Male and Female Patients — No gender-specific pharmacokinetic studies have been performed with somatropin. The available literature indicates that the pharmacokinetics of somatropin are similar in men and women.

Patients with Renal or Hepatic Impairment — No studies have been performed with somatropin.

非临床毒理学

Carcinogenesis and Mutagenesis, Impairment of Fertility

Carcinogenicity and mutagenicity studies have not been conducted with Norditropin.

生育能力受损

In a rat study evaluating female fertility, animals were administered once daily subcutaneous doses of 0.1, 0.3, and 1.1 mg/kg Norditropin beginning two weeks prior to mating, throughout mating and during the first 7 days of pregnancy. Delays in the time to mating were observed at doses greater than or equal to 0.3 mg/kg (approximately 3 times the maximum adult clinical dose of 0.016 mg/kg, based on body surface area), but these doses were also associated with increases in the number of corpora lutea and implantations. A decrease in the pregnancy rate was observed at the dose of 1.1 mg/kg (approximately 10 times the clinical dose of 0.016 mg/kg, based on body surface area). Male fertility parameters have not been evaluated with administration of Norditropin.

临床研究

Growth Failure due to Inadequate Secretion of Endogenous Growth Hormone

The efficacy and safety of Norditropin was assessed in a multicenter, prospective randomized, open label, dose response study with three doses (0.025, 0.05 and 0.1 mg/kg/day). A total of 111 pediatric patients with GH deficiency were randomized to each dose; 37(0.025 mg/kg/day):38(0.05 mg/kg/day):36(0.1 mg/kg/day). Patients met the following entry criteria: chronologi