核蛋白

核蛋白描述

NUTROPIN®[生长激素（rDNA来源），用于注入]是通过重组DNA技术产生的人生长激素（hGH）。核蛋白具有191个氨基酸残基，分子量为22,125道尔顿。该产品的氨基酸序列与垂体来源的人类生长激素相同。该蛋白质是由大肠杆菌的一种特定实验室菌株合成的，该菌株是由rhGH分子组成的前体，其前是大肠杆菌蛋白质的分泌信号。该前体被引导至细胞的质膜。去除信号序列，将天然蛋白质分泌到周质中，以便在合成蛋白质时将其适当折叠。

核蛋白是高度纯化的制剂。使用细胞增殖生物测定法确定生物效力。

Nutropin是一种无菌的白色冻干粉剂，用于与USP抑菌注射用水（保存的苄醇）混合后用于皮下给药。重构的产品在浓度为5 mg / mL的生长激素（GH）时几乎是等渗的，pH约为7.4。

每个5 mg的Nutropin小瓶包含5 mg（约15 IU）生长激素，用45 mg甘露醇冻干，1.7 mg磷酸钠（0.4 mg磷酸氢二钠和1.3 mg磷酸氢二钠）和1.7 mg甘氨酸。

每个10 mg的Nutropin小瓶包含10 mg（约30 IU）生长激素，用90 mg甘露醇冻干，3.4 mg磷酸钠（0.8 mg磷酸氢二钠和2.6 mg磷酸氢二钠）和3.4 mg甘氨酸。

注射用抑菌水，USP是每毫升含0.9％苄醇作为抗微生物防腐剂的无菌水，包装在多剂量小瓶中。稀释剂的pH值为4.5-7.0。

促性腺激素-临床药理学

一般

体外和体内的临床前和临床试验证明，Nutropin在治疗上等同于脑垂体源性人类GH（hGH）。缺乏适当的内源性GH分泌的儿科患者，患有慢性肾功能不全的患者以及接受Nutropin治疗的Turner综合征患者导致生长速率增加和胰岛素样生长因子I（IGF‑I）水平升高与垂体来源的hGH所见的情况相同。

已证明对促性腺激素，体细胞激素和/或垂体源性hGH的作用包括：

1）

骨骼生长：由于缺乏足够的内源性GH分泌或继发于慢性肾功能不全而导致生长衰竭的小儿患者以及特纳综合征患者，GH会刺激骨骼生长。骨骼生长在骨骼生长末端的epi骨板上完成。 GH及其一种介导物IGF‑I直接刺激epi骨板细胞的生长和代谢。 GH缺乏的儿童和青少年的血清IGF‑I水平较低，但在GH治疗期间升高。在儿科患者中，响应GH和IGF‑I，在骨phy处会形成新的骨骼。这导致线性生长，直到这些生长板在青春期末融合。

2）

细胞生长：用hGH处理可增加骨骼肌细胞的数量和大小。

3）

器官生长：生长激素会影响包括肾脏在内的内部器官的大小，并增加红细胞质量。用GH治疗切除不足或遗传性矮化的大鼠会导致器官生长，该生长与整个身体的生长成比例。在接受肾切除术引起的尿毒症的正常大鼠中，GH促进骨骼和身体生长。

GH刺激的蛋白质合成部分促进了线性生长。这可以通过固氮来反映，这在GH治疗期间尿氮排泄和血液尿素氮的下降得以证明。

GH是碳水化合物代谢的调节剂。例如，GH分泌不足的患者有时会出现空腹低血糖，这可通过GH治疗得到改善。 GH治疗可能会降低胰岛素敏感性。患有慢性肾功能不全和特纳综合征的未经治疗的患者，其糖耐量异常的发生率增加。向成人或儿童服用hGH会导致血清禁食和餐后胰岛素水平升高，在超重或肥胖人群中更为常见。此外，平均空腹，餐后血糖和血红蛋白A 1c水平保持在正常范围内。

在GH缺乏的患者中，GH的施用导致脂质动员，体内脂肪存储减少，血浆脂肪酸增加和血浆胆固醇水平降低。

响应于GH施用，体内总钾的保留显然是由于细胞生长引起的。内源性GH分泌不足，慢性肾脏功能不全的患者或GH治疗期间由于与骨骼生长相关的代谢活性以及肾脏对肾小管对磷酸盐的重吸收增加而导致的Turner综合征患者，血清无机磷水平可能会略有增加。这些患者的血清钙水平没有明显改变。钠保留也发生。儿童期生长激素缺乏症的成年人显示出低的骨矿物质密度（BMD）。 GH疗法导致血清碱性磷酸酶增加。 （请参阅预防措施：实验室测试。）

GH刺激硫酸软骨素和胶原蛋白的合成以及羟脯氨酸的尿排泄。

药代动力学

在健康的成年男性中皮下给药后，重组人生长激素（rhGH）的绝对生物利用度已确定为81±20％。皮下给药后的平均端子t½显著更长比表明该化合物的皮下吸收缓慢和限速静脉内给药（2.1±0.43小时对比19.5±3.1分钟）后观察。

用rhGH进行的动物研究表明GH定位于高度灌注的器官，尤其是肝脏和肾脏。在健康成年男性中，rhGH在稳态下的分布体积约为50 mL / kg体重，接近血清体积。

肝脏和肾脏都已被证明是GH的重要代谢器官。动物研究表明，肾脏是清除的主要器官。 GH在肾小球处过滤并在近端小管中重新吸收。然后，它在肾细胞内裂解成其组成氨基酸，返回到全身循环。

在健康成年男性的rhGH的静脉内给药后的平均端子t½估计为19.5±3.1分钟。据报道，在健康成人和儿童中静脉注射后，rhGH的清除范围为116–174 mL / hr / kg。

NUTROPIN已被确定为是生物等效的NUTROPIN AQ®[生长激素（rDNA来源）注入]基于AUC和Cmax的统计评估。

小儿科

现有文献数据表明，成人和儿童的rhGH清除率相似。

性别

没有有关外源性施用的rhGH的数据。甲硫基重组GH，垂体源性GH和内源性GH的可用数据表明，在GH清除率方面没有基于性别的一致差异。

老年医学

有限的公开数据表明，rhGH的血浆清除率和平均稳态血浆浓度在年轻和老年患者之间可能没有差异。

种族

正常成年黑人男性的内源性GH半衰期报告值与正常成年白人男性的观察值无差异。没有其他种族的数据。

生长激素缺乏症（GHD）

报告的GHD成人和儿童中rhGH清除率的值范围为138–245 mL / hr / kg，与健康成人和儿童中观察到的值相似。成年和小儿GHD患者静脉和皮下给药后的平均终末t½值也与健康成年男性中观察到的相似。

肾功能不全

与正常人相比，患有慢性肾功能衰竭（CRF）和终末期肾病（ESRD）的儿童和成人的清除率往往降低。在一项针对6名7至11岁小儿患者的研究中，与正常健康成年人相比，静脉注射和皮下注射0.05 mg / kg的Nutropin后，Nutropin的清除率分别降低了21.5％和22.6％。在某些ESRD患者中，内源性GH的产生也可能增加。然而，目前尚无在CRF或ESRD患儿中用常规治疗方法收集rhGH的报道。

特纳综合征

没有关于外源给予rhGH的药代动力学数据。但是，据报道该人群中内源性GH的半衰期，吸收和清除率与正常受试者和GHD人群观察到的范围相似。

肝功能不全

严重肝功能不全患者的rhGH清除率降低。这种减少的临床意义尚不清楚。

健康成年男性的单剂量平均生长激素浓度

临床研究

青春期患者的生长激素缺乏症（GHD）

在青春期患有GHD的患者中，进行了一项公开性的，多中心，两剂量Nutropin的随机临床试验。将目前接受约0.3 mg / kg / wk GH治疗的97例患者（平均年龄13.9岁，男83例，女14例）随机分配至0.3 mg / kg / wk或0.7 mg / kg / wk的促性腺激素剂量。所有患者已进入青春期（Tanner期≥2），男性骨龄≤14岁，女性骨龄≤12岁。平均基线身高标准差（SD）得分为–1.3。

通过校正基线高度的协方差分析（ANCOVA），在平均持续时间2.7±1.2年后，所有97位患者的平均最近测量身高显示如下。

在0.3 mg / kg / wk组中，最后测量身高（n = 97）的平均身高SD评分为–0.7±1.0，在0.7 mg / kg / wk组中为–0.1±1.2。对于完成3.5年或以上（平均4.1年）的Nutropin治疗的患者（0.3 mg / kg / wk组中的15/49患者和0.7 mg / kg / wk组中的16/48患者），平均最近测得的身高0.3 mg / kg / wk组为166.1±8.0 cm，0.7 mg / kg / wk组为171.8±7.1 cm，并根据基线身高和性别进行了调整。

在两个剂量组中，研究中每年的骨龄平均变化约为一年。基线身高SD得分高于–1.0的患者能够以0.3 mg / kg / wk剂量的Nutropin达到正常的成年人身高（在接近成人身高= –0.1，n = 15时的平均身高SD得分）。

研究结束时，通过双能X线骨密度仪（DEXA）扫描确定了31名患者的骨矿物质密度（BMD）。两个剂量组的总体BMD平均SD得分无明显差异（0.3 mg / kg / wk组为–0.9±1.9，而0.7 mg / kg / wk组为–0.8±1.2，n = 20）或腰椎BMD（0.3 mg / kg / wk组为–1.0±1.0，而0.7 mg / kg / wk组为–0.2±1.7，n = 21）。

在平均2.7年的时间里，0.7 mg / kg / wk组的患者比0.3 mg / kg / wk组的患者更可能具有高于正常范围的IGF-I值（27.7％vs. 9.0％每个患者的IGF‑I测量值）。 IGF-I值升高的临床意义尚不清楚。

促性腺激素对慢性肾功能不全（CRI）所致生长衰竭的影响

进行了两项多中心，随机，对照的临床试验，以确定慢性肾功能不全的患者在肾移植前用Nutropin治疗是否可以改善其生长速度和身高不足。一项研究是一项双盲，安慰剂对照试验，另一项研究是一项开放标签的随机试验。在两项对照研究中，每天通过皮下注射给予的核蛋白剂量为0.05 mg / kg /天（0.35 mg / kg /周）。结合两项对照研究中完成两年的患者的数据，结果得出62例接受Nutropin治疗的患者和28例对照组（安慰剂治疗或未治疗）的患者。 Nutropin治疗组患者的第一年平均增长率为10.8 cm / yr，而安慰剂/未经治疗的对照组的平均第一年增长率为6.5 cm / yr（p <0.00005）。 Nutropin治疗组的第二年平均增长率为7.8 cm / yr，而对照组为5.5 cm / yr（p <0.00005）。 Nutropin组的平均身高标准差（SD）得分显着增加（基线时为-2.9到第24个月时为-1.5，n = 62），而对照组没有显着变化（基线时为-2.8到-2.9时为-2.9）第24个月，n = 28）。 Nutropin治疗患者（n = 27）的第三年平均增长率为7.6 cm / yr，表明Nutropin刺激了两年以上的生长。但是，没有第三年的对照数据，因为对照患者在参与两年后开始接受Nutropin治疗。身高的增加伴随着适当的骨骼年龄的提高。这些数据表明，核蛋白治疗可改善生长速度并纠正与慢性肾功能不全相关的获得性身高不足。

移植后生长

北美小儿肾脏移植合作研究（NAPRTCS）报告了在移植前未接受GH的儿童以及在移植前临床试验期间接受过Nutropin的儿童的移植后生长数据。移植后最初两年中，未进行GH移植前的2391例患者的身高SD评分平均变化为0.15，而未接受GH的57例患者为0.28（J Pediatr。2000; 136：376-382）。对于移植后随访5年的患者，两组之间身高SD评分的相应变化也相似。

特纳综合征

为了评估疗效，进行了一项长期，随机，开放标签，多中心，同时对照的研究，两项长期，开放标签，多中心，历史对照的研究以及一项长期，随机，剂量反应的研究。 GH治疗特纳综合征所致身材矮小的女孩。

在GDCT随机研究中，将接受GH治疗的患者与未接受GH的同时对照组进行比较，接受GH治疗的患者接受0.3 mg / kg /周的剂量，每周平均服用6次，平均年龄为11.7岁。与对照组相比，平均持续时间为4.7年，达到最终平均高度146.0 cm（n = 27），对照组达到接近最终高度142.1 cm（n = 19）。通过协方差分析，GH治疗的效果是平均身高增加5.4 cm（p = 0.001）。

在两项研究（85-023和85‑044）中，通过比较成人中的身高，确定了长期GH治疗（每周或每天3次，每周0.375 mg / kg /周）对成人身高的影响。曾接受过年龄匹配的特纳综合征的历史对照者，但从未接受过任何促进生长的治疗。在研究85-023中，雌激素治疗被推迟到患者至少14岁为止。相比之下，通过协方差分析得出的历史对照，GH治疗导致成人平均身高增加7.4 cm（GH治疗平均持续时间为7.6年）。

在研究85‑044中，接受早期GH治疗的患者被随机分配在12岁或15岁接受雌激素替代疗法（复合雌激素，每天0.3 mg，每日递增至0.625 mg）。与相匹配的历史对照相比，早期GH治疗（GH治疗平均持续时间5.6年）在12岁时联合雌激素替代治疗可使成人身高增加5.9 cm（n = 26），而在15岁时开始雌激素的女孩（GH治疗平均持续时间6.1年）的成人平均身高增加8.3 cm（n = 29）。 11岁后开始GH治疗的患者（平均年龄12.7岁；平均GH治疗持续时间3.8年）的成人平均身高增加了5.0 cm（n = 51）。

因此，在85-023和85‑044两项研究中，在14岁以后接受早期GH治疗和雌激素的患者中，观察到成年人身高的最大改善。

在一项随机，双盲，剂量反应研究GDCI中，患者平均年龄从11.1岁开始，平均持续时间5.3年，每周剂量为0.27 mg / kg或0.36 mg / kg，进行3或6次治疗每周。接受生长激素的患者的平均接近最终身高为148.7 cm（n = 31）。与先前未治疗的特纳综合症女孩的观察结果相比，这表示成人身高平均增加了约5厘米。

在这些研究中，治疗至最终成人身高的特纳综合征患者（n = 181）在统计学上估计的成人平均身高增长范围为5.0-8.3 cm。

特发性矮身材（ISS）

进行了一项长期的，开放标签的，多中心研究（86-053），以检查核蛋白在特发性矮小，也称为非GH矮小矮小患者中的安全性和有效性。在第一年，将122名5岁以上，血清GH≥10ng / mL刺激的青春期前受试者随机分为两组，大小均相等。一组每周接受0.3 mg / kg的促性腺激素治疗，分为每周三剂（TIW），另一组作为未治疗的对照组。在研究的第二年和随后的几年中，将所有受试者重新随机分配，以接受相同的每周总剂量的促性腺激素（每周0.3 mg / kg），每天或TIW给药。持续用核蛋白进行治疗，直到受试者的骨龄> 15.0岁（男孩）或> 14.0岁（女孩）并且生长速度<2 cm / yr，之后随访受试者直至达到成人身高。平均基线值为：身高SD评分–2.8，IGF‑I SD评分–0.9，年龄9.4岁，骨龄7.8岁，生长速度4.4 cm / yr，父母中目标高度SD评分–0.7和Bayley-Pinneau预计成人身高SD得分–2.3。几乎所有受试者均预测成人身高低于父母中目标身高。

在为期一年的控制研究阶段中，未治疗对照组的平均身高速度增加了0.5±1.8 cm（平均值±SD），而Nutropin组的平均身高速度增加了3.1±1.7 cm（p <0.0001）。在同一治疗期间，对照组的平均身高SD评分增加了0.4±0.2，在对照组中保持不变（0.0±0.2）（p <0.001）。

在研究86‑053中，接受118种营养素治疗的118名受试者中，有2-10年的营养素治疗后，有83名（70％）达到了接近成人的身高（以下称为成人身高）。他们最后一次测量的身高，包括治疗后的随访，是男性的平均年龄为18.3岁，女性的平均年龄为17.3岁。平均治疗时间分别为6。2年和5。5年。 60名男性中有49名（82％）和23名女性中有19名（83％）的成年人身高高于治疗前的预期身高。成年身高与治疗前预测的成年身高之间的平均差异是，男性为5.2厘米（2.0英寸），女性为6.0厘米（2.4英寸）（两者均p <0.0001）。下表（下表）总结了功效数据。

核蛋白治疗导致治疗1年平均IGF‑I SD评分从–0.9±1.0升高至–0.2±0.9。在继续治疗期间，平均IGF‑I水平保持接近正常均值。超过+2的IGF‑I SD分数偶尔出现在14名受试者中。

成人生长激素缺乏症（GHD）

在营养不良的成年人中使用Nutropin [注射用生长激素（rDNA来源）]进行了两项多中心，双盲，安慰剂对照的临床试验。一项研究针对的是成年GHD，平均年龄48.3岁，n = 166的受试者，剂量为0.0125或0.00625 mg / kg / day；这些受试者不能耐受0.025 mg / kg /天的剂量。在先前接受治疗的患有儿童期GHD，平均年龄23.8岁，n = 64，随机分配的剂量为0.025或0.0125 mg / kg /天的受试者中进行了第二项研究。这些研究旨在评估GH替代疗法对人体成分的影响。

在两项研究中，所有Nutropin组均观察到从基线治疗到治疗第12个月身体成分的显着变化（即，通过DEXA扫描得出的总身体％脂肪质量，躯干％脂肪质量和总瘦体重％）（p <0.0001）与基线和安慰剂相比有明显的变化），而在任何安慰剂组中均未观察到统计学上的显着变化。在成人发病研究中，Nutropin组将平均总脂肪从35.0％提高到31.5％，平均躯干脂肪从33.9％提高到29.5％，平均瘦体重从62.2％提高到65.7％，而安慰剂组的平均脂肪降低了。变化小于或等于0.2％（p =不显着）。由于GH引起的液体retention留可能对瘦体重的DEXA测量有影响，因此在治疗完成后约3周应重复进行DEXA扫描； Nutropin组的平均瘦体重百分比为65.0％，与基线相比变化了2.8％，而安慰剂组的变化为0.4％（组间p <0.0001）。

在儿童期研究中，大剂量的促性腺激素组将平均总脂肪从38.4％提高到32.1％，平均躯干脂肪从36.7％提高到29.0％，平均瘦体重从59.1％提高到65.5％。低剂量Nutropin组将平均总脂肪从37.1％提高到31.3％，平均躯干脂肪从37.9％提高到30.6％，平均瘦体重从60.0％提高到66.0％；安慰剂组的平均变化在0.6％或以下（p =不显着）。

在成人发病研究中，与安慰剂组相比，Nutropin组从基线到第12个月的LDL胆固醇和LDL：HDL比值显着下降，p <0.02；而与安慰剂组相比，p <0.02。从基线到第12个月的总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酸酯变化的组间差异无统计学意义。在儿童期研究中，与安慰剂组相比，仅高剂量营养素组的总胆固醇，LDL胆固醇和LDL：HDL比值从基线到第12个月显着降低，p <0.05。从基线到第12个月，HDL胆固醇或甘油三酯的组间差异无统计学意义。

在儿童期发病研究中，基线时脊柱骨矿物质密度（BMD）（z得分<–1）降低了55％。与安慰剂（n = 13）相比，连续两年服用Nutropin（n = 16）（0.025 mg / kg / day）导致脊柱BMD较基线增加（分别为4.6％和1.0％，p <0.03） ;在接受Nutropin治疗的患者中，六个月后发现脊柱BMD短暂降低。在研究过程中的某个时刻，接受此剂量治疗的受试者中有35％的IGF-I超生理水平，这可能带来未知的风险。与安慰剂相比，没有发现全身BMD的显着改善。与安慰剂相比，较低的GH剂量（0.0125 mg / kg /天）在这些骨骼参数中均未显示出明显的增加。在成年研究中，患者接受GH（0.0125 mg / kg / day）一年的成年研究没有发现对BMD的统计学显着影响。

在基线时，肌肉力量，体力和生活质量测量没有明显异常，并且在两项研究中均未观察到Nutropin治疗的统计学显着效果。

随后进行了一项32周，多中心，开放标签，对照临床试验（M2378g），该试验使用Nutropin AQ，Nutropin Depot或不治疗成人GHD和儿童期GHD的成人进行。将受试者随机分为三组，以评估对身体成分的影响，包括通过计算机断层扫描（CT）扫描确定的内脏脂肪组织（VAT）的变化。

对于可评估Nutropin AQ（n = 44）和未治疗（n = 19）组中增值税变化的受试者，平均年龄为46.2岁，其中78％为成人GHD。 Nutropin AQ组的受试者在女性（均接受雌激素替代疗法）和35岁以下男性中每天的剂量最高为0.012 mg / kg，在35岁以上男性中每天的剂量最高为0.006 mg / kg年份。

Nutropin AQ组从基线到第32周的平均增值税绝对变化为–10.7 cm 2 ，未经治疗的组为+8.4 cm 2 （组间p = 0.013）。 Nutropin AQ组的增值税减少了6.7％（从基线到第32周的平均百分比变化），而未治疗组增加了7.5％（组之间p = 0.012）。尚未确定降低成人NHD的Nutropin AQ患者的增值税对长期心血管疾病发病率和死亡率的影响。

促性腺激素的适应症和用法

小儿患者

NUTROPIN®[生长激素（rDNA来源），用于注入]指示用于生长障碍的长期治疗由于缺乏足够的内源性GH分泌的。

NUTROPIN®[生长激素（rDNA来源），用于注入]也被指示为慢性肾功能不全高达肾移植的时间相关联的生长障碍的治疗。促肾上腺素治疗应与慢性肾功能不全的最佳治疗结合使用。

NUTROPIN®[生长激素（rDNA来源），用于注入]也被指示为特纳综合征相关的身材矮小的长期治疗。

NUTROPIN®[生长激素（rDNA来源），用于注入]还用于特发性身材矮小的长期治疗所指出的，也称作非生长激素缺陷身材矮小，由高度SDS定义≤-2.25，以及与增长率不可能关联为使骨epi未闭合且诊断评估排除应与其他身材矮小相关的其他原因的儿科患者，其成年身高可达到正常范围。

成年病人

NUTROPIN®[生长激素（rDNA来源），用于注入]指示用于与生长激素缺乏谁或者满足以下两个标准成人替换内源性生长激素的：

成人发作：由于垂体疾病，下丘脑疾病，手术，放射疗法或外伤而单独或伴有多种激素缺乏症（垂体功能减退）的成人生长激素缺乏症患者；要么

儿童期发病：由于先天性，遗传性，获得性或特发性原因，儿童时期生长激素缺乏的患者。

一般地，成人生长激素缺乏的两组确定诊断通常需要一个适当的生长激素刺激试验。但是，对于先天性/遗传性生长激素缺乏症或由于器质性疾病导致的多种垂体激素缺乏症的患者，可能不需要进行确认性生长激素刺激试验。

禁忌症

生长抑素不宜用于患有闭合性骨epi的小儿患者的生长促进。

患有活动性增生性或严重性非增生性糖尿病性视网膜病的患者禁用生长激素。

一般而言，生长激素在有活动性恶性肿瘤的情况下是禁忌的。在开始用生长激素治疗之前，任何先前存在的恶性肿瘤均应处于活动状态，并完成治疗。如果有复发活动的证据，应停止生长激素。由于生长激素缺乏症可能是垂体瘤（或很少有其他脑瘤）存在的早期迹象，因此应在开始治疗前排除此类肿瘤的存在。有任何证据表明潜在的颅内肿瘤进展或复发的患者不应使用生长激素。

由于心脏直视手术，腹部手术或多发性意外创伤后引起的并发症或患有急性呼吸衰竭的患者，生长激素不能用于治疗急性危重病。 Two placebo‑controlled clinical trials in non‑growth hormone‑deficient adult patients (n=522) with these conditions in intensive care units revealed a significant increase in mortality (41.9% vs. 19.3%) among somatropin‑treated patients (doses 5.3–8 mg/day) compared to those receiving placebo (see WARNINGS).

Somatropin is contraindicated in patients with Prader‑Willi syndrome who are severely obese or have severe respiratory impairment (see WARNINGS). Unless patients with Prader‑Willi syndrome also have a diagnosis of growth hormone deficiency, Nutropin is not indicated for the long‑term treatment of pediatric patients who have growth failure due to genetically confirmed Prader‑Willi syndrome.

Nutropin, when reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection, USP (benzyl alcohol preserved), should not be used in patients with a known sensitivity to benzyl alcohol. For use in newborns see WARNINGS.

警告事项

See CONTRAINDICATIONS for information on increased mortality in patients with acute critical illness due to complications following open heart surgery, abdominal surgery or multiple accidental trauma, or those with acute respiratory failure. The safety of continuing somatropin treatment in patients receiving replacement doses for approved indications who concurrently develop these illnesses has not been established. Therefore, the potential benefit of treatment continuation with somatropin in patients having acute critical illnesses should be weighed against the potential risk.

There have been reports of fatalities after initiating therapy with somatropin in pediatric patients with Prader‑Willi syndrome who had one or more of the following risk factors: severe obesity, history of upper airway obstruction or sleep apnea, or unidentified respiratory infection.具有一种或多种这些因素的男性患者可能比女性有更大的风险。 Patients with Prader‑Willi syndrome should be evaluated for signs of upper airway obstruction and sleep apnea before initiation of treatment with somatropin. If, during treatment with somatropin, patients show signs of upper airway obstruction (including onset of or increased snoring) and/or new onset sleep apnea, treatment should be interrupted. All patients with Prader‑Willi syndrome treated with somatropin should also have effective weight control and be monitored for signs of respiratory infection, which should be diagnosed as early as possible and treated aggressively (see CONTRAINDICATIONS). Unless patients with Prader‑Willi syndrome also have a diagnosis of growth hormone deficiency, Nutropin is not indicated for the long‑term treatment of pediatric patients who have growth failure due to genetically confirmed Prader‑Willi syndrome.

Benzyl alcohol as a preservative in Bacteriostatic Water for Injection, USP, has been associated with toxicity in newborns. When administering Nutropin to newborns, reconstitute with Sterile Water for Injection, USP. USE ONLY ONE DOSE PER Nutropin VIAL AND DISCARD THE UNUSED PORTION.

预防措施

一般

Nutropin should be prescribed by physicians experienced in the diagnosis and management of patients with GH deficiency, idiopathic short stature, Turner syndrome, or chronic renal insufficiency. No studies have been completed evaluating Nutropin therapy in patients who have received renal transplants. Currently, treatment of patients with functioning renal allografts is not indicated.

Treatment with somatropin may decrease insulin sensitivity, particularly at higher doses in susceptible patients. As a result, previously undiagnosed impaired glucose tolerance and overt diabetes mellitus may be unmasked during somatropin treatment. Therefore, glucose levels should be monitored periodically in all patients treated with somatropin, especially in those with risk factors for diabetes mellitus, such as obesity (including obese patients with Prader-Willi syndrome), Turner syndrome, or a family history of diabetes mellitus. Patients with preexisting type 1 or type 2 diabetes mellitus or impaired glucose tolerance should be monitored closely during somatropin therapy. The doses of antihyperglycemic drugs (ie, insulin or oral agents) may require adjustment when somatropin therapy is instituted in these patients.

In subjects treated in a long‑term study of Nutropin for idiopathic short stature, mean fasting and postprandial insulin levels increased, while mean fasting and postprandial glucose levels remained unchanged. Mean hemoglobin A 1c levels rose slightly from baseline as expected during adolescence; sporadic values outside normal limits occurred transiently.

Nutropin therapy in adults with GH deficiency of adult onset was associated with an increase of median fasting insulin level in the Nutropin 0.0125 mg/kg/day group from 9.0 µU/mL at baseline to 13.0 µU/mL at Month 12 with a return to the baseline median level after a 3‑week post‑washout period of GH therapy. In the placebo group there was no change from 8.0 µU/mL at baseline to Month 12, and after the post‑washout period the median level was 9.0 µU/mL. The between‑treatment groups difference on change from baseline to Month 12 in median fasting insulin level was significant, p<0.0001. In childhood‑onset subjects, there was an increase of median fasting insulin level in the Nutropin 0.025 mg/kg/day group from 11.0 µU/mL at baseline to 20.0 µU/mL at Month 12, in the Nutropin 0.0125 mg/kg/day group from 8.5 µU/mL to 11.0 µU/mL, and in the placebo group from 7.0 µU/mL to 8.0 µU/mL. The between‑treatment groups differences for these changes were significant, p=0.0007.

In subjects with adult-onset GH deficiency , there were no between-treatment group differences on changes from baseline to Month 12 in mean HbA 1c level, p = 0.08. In childhood-onset GH deficiency, the mean HbA 1c level increased in the Nutropin 0.025 mg/kg/day group from 5.2% at baseline to 5.5% at Month 12, and did not change in the Nutropin 0.0125 mg/kg/day group from 5.1% at baseline or in the placebo group from 5.3% at baseline. The between-treatment group differences were significant, p = 0.009.

Patients with preexisting tumors or growth hormone deficiency secondary to an intracranial lesion should be examined routinely for progression or recurrence of the underlying disease process. In pediatric patients, clinical literature has revealed no relationship between somatropin replacement therapy and central nervous system (CNS) tumor recurrence or new extracranial tumors. However, in childhood cancer survivors, an increased risk of a second neoplasm has been reported in patients treated with somatropin after their first neoplasm. Intracranial tumors, in particular meningiomas, in patients treated with radiation to the head for their first neoplasm, were the most common of these second neoplasms.在成人中，生长激素替代疗法与中枢神经系统肿瘤复发之间是否有任何关系是未知的。

据报道，在少数接受生长激素产品治疗的患者中，伴有乳头水肿，视觉改变，头痛，恶心和/或呕吐的颅内高压（IH）。症状通常发生在生长激素治疗开始后的前八（8）周内。在所有报道的病例中，停止治疗或减少生长激素的剂量后，与IH相关的体征和症状迅速消失。 Funduscopic examination should be performed routinely before initiating treatment with somatropin to exclude preexisting papilledema, and periodically during the course of somatropin therapy.如果在生长激素治疗期间通过眼底镜检查发现乳头状水肿，应停止治疗。 If somatropin-induced IH is diagnosed, treatment with somatropin can be restarted at a lower dose after IH-associated signs and symptoms have resolved. Patients with Turner syndrome, CRI, and Prader-Willi syndrome may be at increased risk for the development of IH.

In patients with hypopituitarism (multiple hormone deficiencies), standard hormonal replacement therapy should be monitored closely when somatropin therapy is administered.

Undiagnosed/untreated hypothyroidism may prevent an optimal response to somatropin, in particular, the growth response in children.特纳综合征患者天生患有自身免疫性甲状腺疾病和原发性甲状腺功能减退症的风险增加。 In patients with growth hormone deficiency, central (secondary) hypothyroidism may first become evident or worsen during somatropin treatment. Therefore, patients treated with somatropin should have periodic thyroid function tests and thyroid hormone replacement therapy should be initiated or appropriately adjusted when indicated.

Patients should be monitored carefully for any malignant transformation of skin lesions.

When somatropin is administered subcutaneously at the same site over a long period of time, tissue atrophy may result. This can be avoided by rotating the injection site.

As with any protein, local or systemic allergic reactions may occur. Parents/Patients should be informed that such reactions are possible and that prompt medical attention should be sought if allergic reactions occur.

小儿患者

(see PRECAUTIONS, General)

患有内分泌失调（包括GH缺乏症和Turner综合征）的患者或正在快速生长的患者，股骨骨epi滑倒的可能性更高。 Any pediatric patient with the onset of a limp or complaints of hip or knee pain during somatropin therapy should be carefully evaluated.

Children with growth failure secondary to CRI should be examined periodically for evidence of progression of renal osteodystrophy. Slipped capital femoral epiphysis or avascular necrosis of the femoral head may be seen in children with advanced renal osteodystrophy, and it is uncertain whether these problems are affected by somatropin therapy. X-rays of the hip should be obtained prior to initiating somatropin therapy in CRI patients. Physicians and parents should be alert to the development of a limp or complaints of hip or knee pain in CRI patients treated with Nutropin.

Progression of scoliosis can occur in patients who experience rapid growth. Because somatropin increases growth rate, patients with a history of scoliosis who are treated with somatropin should be monitored for progression of scoliosis. However, somatropin has not been shown to increase the occurrence of scoliosis. Skeletal abnormalities including scoliosis are commonly seen in untreated Turner syndrome patients. Scoliosis is also commonly seen in untreated patients with Prader-Willi syndrome. Physicians should be alert to these abnormalities, which may manifest during somatropin therapy.

Patients with Turner syndrome should be evaluated carefully for otitis media and other ear disorders since these patients have an increased risk of ear and hearing disorders. In a randomized, controlled trial, there was a statistically significant increase, as compared to untreated controls, in otitis media (43% vs. 26%) and ear disorders (18% vs. 5%) in patients receiving somatropin. In addition, patients with Turner syndrome should be monitored closely for cardiovascular disorders (eg, stroke, aortic aneurysm/dissection, hypertension) as these patients are also at risk for these conditions.

成年病人

(see PRECAUTIONS, General)

Patients with epiphyseal closure who were treated with somatropin replacement therapy in childhood should be reevaluated accordi

注意：本文档包含有关生长激素的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商品名Nutropin。

对于消费者

适用于生长激素：溶液用粉末

其他剂型：

• 溶液粉，溶液

需要立即就医的副作用

除了其所需的作用外，生长激素（Nutropin中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用生长激素时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 触感异常或下降
• 排便后出血
• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，触痛，刺痛，溃疡或注射部位的温度
• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 尿液中的血液
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 肤色变化
• 感冒样症状
• 手脚冰冷
• 混乱
• 便秘
• 咳嗽或声音嘶哑
• 尿液变黑
• 排尿减少
• 腹泻
• 小便困难
• 头晕
• 口干
• 昏厥或意识丧失
• 快速的心跳
• 快速或不规则的呼吸
• 感觉异常寒冷
• 发烧或发冷
• 饱胀或肿胀的感觉
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 心率增加
• 瘙痒或皮疹
• 关节痛
• 浅色凳子
• 头昏眼花
• 食欲不振
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉酸痛或抽筋
• 肌肉疼痛或僵硬
• 恶心
• 疼痛
• 手臂或腿部疼痛，发红或肿胀
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 胃压力
• 快速，浅呼吸
• 体重快速增加
• 直肠出血
• 流鼻涕
• 发抖
• 打喷嚏
• 口或舌酸痛
• 咽喉痛
• 胃胀，灼痛，痉挛或疼痛
• 尿量突然减少
• 出汗
• 腹部或胃部肿胀
• 眼睛或眼皮肿胀
• 面部肿胀或浮肿
• 关节肿胀
• 口渴
• 胸闷
• 手或脚刺痛
• 呼吸困难
• 睡眠困难
• 肛门周围不舒服的肿胀
• 难闻的呼吸异味
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少
• 呕吐
• 吐血
• 口腔，舌头或喉咙上有白色斑点
• 皱纹的皮肤
• 眼睛或皮肤发黄

不常见

• 骨骼或骨骼疼痛
• 除小指外，所有手指都有灼痛，麻木，疼痛或刺痛感
• 胸痛
• 情绪低落
• 皮肤和头发干燥
• 感觉冷
• 脱发
• 声音嘶哑或沙哑
• 心律减慢
• 脚踝肿胀

如果服用生长激素时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 焦虑
• 模糊的视野
• 视力改变
• 冷汗
• 昏迷
• 凉爽，白皙的皮肤
• 尿量减少
• 萧条
• 出汗过多
• 极度虚弱
• 潮红，皮肤干燥
• 尿频
• 水果味的气味
• 增加手脚大小
• 饥饿加剧
• 口渴
• 排尿增加
• 尿液变稀变，脸色苍白
• 噩梦
• 嘈杂，呼吸嘶哑
• 手臂或腿部疼痛
• 癫痫发作
• 颤抖
• 言语不清
• 停经期
• 手指或手肿胀
• 休息时呼吸困难

不需要立即就医的副作用

生长激素的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 身体酸痛或疼痛
• 乳房疼痛
• 白带颜色，数量或气味的变化
• 拥塞
• 指甲或脚趾甲变色
• 喉咙干燥或酸痛
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 经常大便的冲动
• 出汗增加
• 通过气体
• 打喷嚏
• 通过大便时劳损
• 鼻塞
• 脖子上的腺体肿胀
• 吞咽麻烦
• 声音变化

不常见

• 劝阻
• 感到悲伤或空虚
• 易怒
• 食欲不振
• 失去兴趣或愉悦
• 疲倦
• 麻烦集中

对于医疗保健专业人员

适用于生长激素：注射剂，注射剂，皮下试剂盒，皮下注射剂，皮下溶液

一般

最常见的不良事件是葡萄糖耐受不良，体液retention留，注射部位反应和隐匿性中央甲状腺功能减退症。 ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：中耳炎（高达86.4％），外科手术（44.6％），外周水肿（45.4％），水肿（25％），流感综合征（22.9％），耳部疾病（17.6％） ），周围肿胀（17.5％），腿水肿（15％），四肢疼痛（19.3％），疼痛（13.5％），头痛（11.4％）

常见（1％到10％）：血肿，疲劳，流感样症状，乏力，疲劳，全身性水肿

罕见（0.1％至1％）：虚弱

未报告的频率：猝死，发热，耳部感染，流感样疾病，外耳道炎，

上市后报告：血液碱性磷酸酶水平升高^[参考]

内分泌

非常常见（10％或更高）：IGF-1得分高于2个标准差（38％），甲状腺功能减退（16％）

常见（1％至10％）：甲状腺功能减退

罕见（0.1％至1％）：中枢性性早熟

未报告频率：揭示潜在的中枢性甲状腺功能减退症

上市后报告：血清甲状腺素水平降低^[参考]

肌肉骨骼

脊柱侧弯据报道是21名Noonan综合征儿童中有5名的不良事件，随访了11年。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：关节痛（37.1％），肌痛（30.4％），脊柱侧弯（23.8％），骨骼疼痛（11％），背痛（10.9％），关节病（10.7％）

常见（1％至10％）：肌肉骨骼僵硬，四肢僵硬，关节僵硬，关节肿胀，关节异常，腿痛，髋部疼痛，先前存在的脊柱侧弯进展，

罕见（0.1％至1％）：局部肌肉疼痛，下颌突出，股骨骨epi滑脱

未报告的频率：骨折，关节痛，生长减慢，干扰生长反应，手或脚过度生长，先前存在的脊柱侧弯加重，下颌生长不成比例，骨折

上市后报告：Legg-Calvé-Perthes病^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：空腹血糖受损（22％），HbA1c升高（14％），血糖升高（13.8％）

常见（1％至10％）：高血糖，高血脂，葡萄糖耐量异常，体液retention留，高甘油​​三酸酯血症，明显的II型糖尿病

罕见（0.1％至1％）：糖尿病，碳水化合物代谢异常（葡萄糖耐受不良和高血清HbA1c）

未报告频率：葡萄糖耐受不良，包括葡萄糖耐量降低/空腹血糖受损，食欲增加，空腹血糖在100至126 mg / dL之间的短暂发作，空腹血糖超过126 mg / dL的短暂发作，空腹血糖水平升高，胰岛素水平升高，胰​​岛素抵抗

上市后报道：先前存在的糖尿病加剧，糖尿病酮症酸中毒，糖尿病昏迷^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：感觉异常（17.3％），感觉不足（15％）

常见（1％至10％）：感觉减退，疲劳，腕管综合症，Tinel征

罕见（0.1％至1％）：良性颅内高压，运动问题，癫痫发作^[Ref]

少数患者已报告颅内高压伴有乳头水肿，视觉改变，头痛，恶心和/或呕吐。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：咽炎（14.3％），

常见（1％至10％）：恶心，肠胃炎，胃炎

未报告频率：腹痛，食欲增加

上市后报告：胰腺炎^[参考]

肝的

非常常见（10％或更高）：AST增加（12.5％）

常见（1％至10％）：ALT升高^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：嗜酸粒细胞增多（12％） ^[参考]

眼科

非常常见（10％或更多）：牙周水肿

未报告频率：糖尿病性视网膜病^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（15.9％），鼻炎（13.5％）

常见（1％至10％）：支气管炎，咳嗽加剧，喉炎，呼吸系统疾病，呼吸困难，睡眠呼吸暂停

未报告频率：流行性感冒，扁桃体炎，鼻咽炎，鼻窦炎，支气管炎^[参考]

免疫学的

已经鉴定出IgG抗体。未检测到IgE类抗体。小于2 mg / L的生长激素抗体结合能力并未导致生长减弱。任何对治疗无反应的患者均应进行抗体检测。

灵长类动物的研究未能揭示由于免疫复合物形成而引起的组织病理学改变的证据。 ^[参考]

非常常见（10％或更高）：抗rhGH抗体（24％），感染（非病毒）（13％）

未报告频率：抗体形成，抗周质大肠杆菌肽（PECP）抗体^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位疼痛

未报告频率：注射部位反应/皮疹，脂肪萎缩，结节，皮疹，炎症，色素沉着，出血^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：对溶剂（间甲酚/甘油）过敏

稀有（小于0.1％）：全身超敏反应

上市后报告：过敏^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压

未报告频率：心脏疾病^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：出汗增加，皮肤痣，痤疮过多

罕见（0.1％至1％）：瘙痒

稀有（少于0.1％）：皮疹

未报告频率：脱发，色素沉着痣进展，湿疹^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：男性乳房发育不良，与乳房相关的不良反应（例如乳头疼痛，

男性乳房发育，乳房疼痛/肿块/压痛/肿胀/水肿/肥大）

未报告频率：尿路感染^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠

未报告频率：进取，情绪改变^[参考]

肾的

罕见（0.1％至1％）：糖尿

未报告频率：血尿^[参考]

肿瘤的

非常罕见（少于0.01％）：白血病

未报告频率：颅内肿瘤，包括脑膜瘤，黑素细胞痣^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。