核蛋白AQ笔

促性腺激素AQ的适应症和用法

小儿患者

生长激素缺乏症（GHD） - NUTROPIN AQ®表示谁拥有生长障碍儿童患者的治疗因内源性生长激素（GH）分泌不足。

继发于慢性肾脏病（CKD）的生长衰竭-直到肾移植之前，Nutropin AQ均可用于治疗与CKD相关的生长衰竭。应将Nutropin AQ治疗与CKD的最佳治疗结合使用。

特发性矮小身材（ISS） -核蛋白AQ适用于ISS的治疗，也称为非GHD矮身材，定义为身高SDS≤–2.25，并且其增长速度不太可能使成年身高达到正常范围，骨epi未闭合且诊断评估排除应与其他身高相关的其他原因的儿科患者，应通过其他方法进行观察或治疗。

与特纳综合征（TS）相关的矮小身材-促性腺激素AQ用于治疗与TS相关的矮小身材。

成年病人

Nutropin AQ适用于满足以下两个标准之一的GHD成人的内源性GH替代：

成人发病：由于垂体疾病，下丘脑疾病，手术，放疗或创伤而患有单独或与多种激素缺乏症（垂体功能减退）相关的GHD的患者；要么

儿童期发病：由于先天性，遗传性，后天性或特发性原因在儿童时期生长激素缺乏的患者。

在儿童期接受生长激素治疗以治疗GHD且骨epi关闭的患者，应在以生长激素缺乏症成人推荐的降低剂量水平继续进行生长激素治疗之前重新评估。根据现行标准，两组成人GHD的确诊均需进行适当的GH激发试验，但有两个例外：（1）因器质性疾病而患有多种垂体激素缺乏症的患者； （2）先天性/遗传性GHD患者。

促性腺激素AQ剂量和给药

用于皮下注射。

Nutropin AQ的治疗应由在诊断和治疗具有生长激素缺乏症（GHD），慢性肾脏病，特纳综合征，特发性矮小身材的成年矮身儿或成年患者的小儿科医师的指导下进行发病或成人发病的GHD。

小儿患者用药

应当为每位患者量身定制核蛋白AQ剂量和给药方案。小儿患者对生长激素（GH）治疗的反应往往随时间而降低。然而，在儿科患者中，尤其是在治疗的第一年中，无法提高生长速度，这表明需要密切评估依从性并评估其他生长衰竭原因，例如甲状腺功能低下，营养不良，骨龄增加和抗血清抗体。重组人GH（rhGH）。

当骨phy融合时，应停止使用Nutropin AQ治疗身材矮小。

小儿生长激素缺乏症（GHD ）

建议每周剂量最高为0.3 mg / kg体重，分为每天皮下注射。

在青春期患者中，可以使用每周最高0.7 mg / kg的每周剂量，每天分次服用。

继发于慢性肾脏病（CKD）的生长衰竭

建议每周剂量最高0.35 mg / kg体重，分为每天皮下注射。

促肾上腺皮质激素AQ治疗可以持续到肾移植的时间。

为了优化需要透析的患者的治疗，建议遵循以下注射时间表指南：

• 血液透析患者应在入睡前的晚上或血液透析后至少3-4小时接受注射，以防止由于肝素引起的血肿形成。
• 慢性循环腹膜透析（CCPD）患者应在完成透析后的早晨进行注射。
• 慢性非卧床腹膜透析（CAPD）患者应在隔夜更换时在晚上进行注射。

特发性矮身材（ISS）

建议每周剂量最高为0.3 mg / kg体重，分为每天皮下注射。

身材矮小与特纳综合征（TS）相关

建议每周皮下注射剂量达0.375 mg / kg体重，每周等分3至7次。

成年患者用药

成人生长激素缺乏症（GHD）

可以采用两种方法进行Nutropin AQ给药：基于体重的方案或基于非体重的方案。

基于体重的–根据原始成人GHD注册试验中使用的给药方案，治疗开始时的建议剂量每天不超过0.006 mg / kg。剂量可根据个别患者的需求增加，≤35岁的患者每天最高为0.025 mg / kg，超过35岁的患者每天最高为0.0125 mg / kg。临床反应，副作用以及年龄和性别调整后的血清胰岛素样生长因子（IGF-1）浓度的测定应作为剂量滴定的指导。

非基于体重的-或者，考虑到已发表的文献，可以使用大约0.2 mg /天（0.15至0.30 mg /天）的起始剂量而无需考虑体重。根据临床反应和血清IGF-1的浓度，可根据个人患者的需求，每1到2个月逐渐增加该剂量，增加量为约0.1到0.2 mg /天。应根据不良事件和/或血清IGF-1浓度高于年龄和性别特异性正常范围，酌情减少剂量。

维持剂量因人而异，在男性和女性患者之间也相差很大。

对于年龄较大的患者，应考虑较低的起始剂量和较小的剂量增量，这些患者比年轻患者更容易受到生长激素的不良影响。另外，当采用基于体重的治疗方案时，肥胖个体更有可能出现不良反应。为了达到既定的治疗目标，富含雌激素的女性可能需要比男性更高的剂量。口服雌激素可能会增加女性的剂量需求。

准备和管理

从冰箱中取出后，应立即清除溶液。有时，冷藏后，您可能会注意到溶液中存在无色小的蛋白质小颗粒。这对于含有蛋白质的溶液来说并不罕见。允许笔芯或NuSpin®来室温，轻轻涡旋。如果溶液混浊，则不得注入内容物。

在溶液和容器允许的情况下，注射前应始终目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。

注射部位（可能位于大腿，上臂，腹部或臀部）应始终旋转以避免脂肪萎缩。

Nutropin AQ笔筒

Nutropin AQ Pen 10和20 mg药筒带有色带，以帮助确保Nutropin AQ Pen输送设备的正确使用。每个墨盒都必须使用其相应的颜色编码的Nutropin AQ笔[请参阅剂量形式和强度（3） ] 。

用外用酒精或防腐剂溶液擦拭Nutropin AQ笔筒的隔垫，以防止可能由于重复插入针头而引起的微生物污染内含物。建议使用无菌的一次性针头来注射Nutropin AQ。请遵循《 Nutropin AQ笔使用说明》中提供的说明。

Nutropin AQ Pen 10允许以0.1 mg的增量最小剂量从0.1 mg给药到最大剂量4.0 mg。

Nutropin AQ Pen 20允许以0.2 mg的增量最小剂量0.2 mg到最大剂量8.0 mg给药。

核蛋白AQ NuSpin

Nutropin AQ NuSpin 5、10和20是分别在5 mg / 2 mL，10 mg / 2 mL或20 mg / 2 mL药筒中预装有Nutropin AQ的多剂量，双剂量注射装置采用。建议使用无菌的一次性针头来注射Nutropin AQ。请遵循《 Nutropin AQ NuSpin 5、10或20使用说明》中提供的说明。

Nutropin AQ NuSpin 5允许以0.05毫克为增量，以0.05毫克的最小剂量给药至1.75毫克的最大剂量。

Nutropin AQ NuSpin 10允许以0.1 mg的增量最小剂量从0.1 mg给药到最大剂量3.5 mg。

Nutropin AQ NuSpin 20允许以0.2 mg为增量，以0.2 mg的最小剂量给药至7.0 mg的最大剂量。

剂型和优势

Nutropin AQ有以下笔筒和NuSpin形式：

• 笔盒：10 mg / 2 mL（黄色色带）和20 mg / 2 mL（紫色色带）
• NuSpin：5 mg / 2 mL（透明装置），10 mg / 2 mL（绿色装置）和20 mg / 2 mL（蓝色装置）

禁忌症

• 急性危疾

由于心脏直视手术，腹部手术或多发性意外创伤后引起的并发症，或患有急性呼吸衰竭的急性重症患者，禁忌使用药理量的生长激素。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

• 儿童普拉德-威利综合症（PWS）

严重肥胖，有上呼吸道阻塞或睡眠呼吸暂停病史或严重呼吸障碍的PWS患者禁忌生长激素。有报道称在此类患者中使用生长激素可能会导致猝死。 Nutropin AQ不适用于治疗因基因证实的PWS而导致生长衰竭的小儿患者。 [参见警告和注意事项（5.2） ] 。

• 主动恶性肿瘤

一般而言，生长激素在有活动性恶性肿瘤的情况下是禁忌的。在开始用生长激素治疗之前，任何先前存在的恶性肿瘤均应处于活动状态并完成治疗。如果有复发活动的证据，应停止生长激素。由于生长激素缺乏症（GHD）可能是垂体瘤（或很少有其他脑瘤）存在的早期迹象，因此应在开始治疗前排除此类肿瘤的存在。有任何证据表明潜在的颅内肿瘤进展或复发的患者不应使用生长激素[见警告和注意事项（5.3） ]。

• 过敏症

已知对生长激素或其任何赋形剂过敏的患者禁用Nutropin AQ。据报道，上市后使用生长激素产品会引起系统性超敏反应[（见警告和注意事项（5.6） ]。

• 糖尿病性视网膜病变

患有活动性增生性或严重性非增生性糖尿病性视网膜病的患者禁用生长激素。

• 闭合骨

生长抑素不宜用于骨epi闭合的小儿患者的生长促进。

警告和注意事项

急性危疾

据报道，在接受药理量的生长激素治疗后，由于心脏直视手术，腹部手术或多发意外创伤引起的并发症而导致的严重危重病患者或急性呼吸衰竭患者的死亡率增加[见禁忌症（4） ] 。两项针对重症监护病房中非GHD成年患者（n = 522）的安慰剂对照临床试验显示，生长激素治疗的患者（剂量5.3–8 mg / s）死亡率显着增加（42％比19％）。天）与接受安慰剂的人相比。尚未确定在接受替代剂量同时发生这些疾病的批准适应症的患者中继续进行生长激素治疗的安全性。因此，应该权衡使用生长激素继续治疗具有急性严重疾病的患者的潜在益处和潜在风险。

儿童普拉德-威利综合症（PWS）

有报道称，在患有以下一种或多种风险因素的PWS患儿中，开始用生长激素治疗可能导致死亡：严重肥胖，上呼吸道阻塞或睡眠呼吸暂停病史或未确定的呼吸道感染。具有一种或多种这些因素的男性患者可能比女性有更大的风险。在开始用生长激素治疗之前，应评估PWS综合征患者的上呼吸道阻塞和睡眠呼吸暂停的迹象。如果在用生长激素治疗期间，患者出现上呼吸道阻塞（包括打or或打的现象）和/或新发的睡眠呼吸暂停的迹象，应中断治疗。所有用生长激素治疗的PWS患者也应有效控制体重，并监测呼吸道感染的迹象，应尽早诊断并积极治疗[见禁忌症（4） ] 。 Nutropin AQ不适用于治疗因基因证实的PWS而导致生长衰竭的小儿患者。

肿瘤

在儿童癌症幸存者中，接受过脑部/头部放射治疗的第一个肿瘤，随后发生了GHD，并接受了生长激素的治疗​​，据报道，罹患第二个肿瘤的风险增加。颅内肿瘤，特别是脑膜瘤，是这些第二肿瘤中最常见的。在成人中，生长激素替代疗法与中枢神经系统肿瘤复发之间是否有任何关系是未知的[见禁忌症（4） ] 。在生长激素治疗期间，常规监测所有继发于颅内肿瘤的具有GHD病史的患者，以了解肿瘤的进展或复发。

由于具有某些罕见的矮小遗传原因的儿童患恶性肿瘤的风险增加，因此从业者应彻底考虑在这些患者中开始使用生长激素的风险和益处。如果开始用生长激素治疗，则应仔细监测这些患者的肿瘤发展。

仔细监测接受生长激素治疗的患者是否存在既往痣，以增加其生长或潜在的恶性变化。

葡萄糖耐受不良和糖尿病

用生长激素治疗可能会降低胰岛素敏感性，特别是在易感患者中以较高剂量服用时。结果，在生长激素治疗期间，可能未被掩盖以前未被诊断的葡萄糖耐量降低（IGT）和明显的糖尿病，并且已经报道服用生长激素的患者出现了新的2型糖尿病。因此，应定期监测所有用生长激素治疗的患者的血糖水平，尤其是那些有糖尿病风险因素的患者，例如肥胖，特纳综合征（TS）或糖尿病家族史。在生长激素治疗期间应密切监测患有1型或2型糖尿病或IGT的患者。在这些患者中开始进行生长激素治疗时，可能需要调整抗高血糖药物（即胰岛素或口服/注射剂）的剂量。

颅内高压

据报道，少数接受生长激素产品治疗的患者发生颅内高压（IH）并伴有视乳头水肿，视觉改变，头痛，恶心和/或呕吐。症状通常发生在生长激素治疗开始后的前八（8）周内。在所有报道的病例中，停止治疗或减少生长激素的剂量后，与IH相关的体征和症状迅速消失。在开始用生长激素治疗以排除先前存在的乳头水肿之前，应定期进行眼底镜检查，并在生长激素治疗过程中定期进行眼底检查。如果在生长激素治疗期间通过眼底镜检查发现乳头状水肿，应停止治疗。如果诊断出生长激素诱导的IH，在IH相关症状和体征消失后，可以以较低剂量重新开始用生长激素治疗。患有TS，慢性肾脏病（CKD）和PWS的患者患IH的风险可能增加。

严重超敏反应

据报道，上市后使用生长激素产品会引起严重的全身超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。应告知患者和护理人员此类反应可能，如果发生过敏反应，应立即就医。

体液潴留

成人生长激素替代疗法期间可能会出现体液retention留。体液retention留的临床表现（例如水肿，关节痛，肌痛，包括腕管综合症/感觉异常在内的神经压迫综合症）通常是短暂的，且与剂量有关。

肾上腺皮质功能减退

患有垂体激素缺乏症或有垂体激素缺乏症风险的接受生长激素治疗的患者，可能存在血清皮质醇水平降低和/或中枢性（继发性）肾上腺皮质功能减退的风险。另外，接受糖皮质激素替代治疗的先前被诊断为肾上腺皮质功能低下的患者在开始生长激素治疗后可能需要增加其维持剂量或压力剂量[见7.1节，1-β-羟基类固醇脱氢酶1 ]。

甲状腺功能减退

未诊断/未治疗的甲状腺功能减退症可能阻止对生长激素的最佳反应，尤其是儿童的生长反应。 TS患者天生患有自身免疫性甲状腺疾病和原发性甲状腺功能减退症的风险增加。在GHD患者中，生长激素治疗期间中枢性（继发性）甲状腺功能减退可能首先变得明显或恶化。因此，接受生长激素治疗的患者应定期进行甲状腺功能检查，并在有指征时开始或适当调整甲状腺激素替代疗法。

小儿患者股骨骨Epi滑行（SCFE）

SCFE可能在患有内分泌失调（包括GHD和TS）的患者或正在快速生长的患者中更频繁地发生。在生长激素治疗期间出现li行发作或髋关节或膝关节疼痛的任何儿科患者均应仔细评估。

小儿患者原有脊柱侧弯的进展

脊柱侧弯的进展可以发生在经历快速生长的患者中。由于生长激素可提高生长速度，因此应监测接受生长激素治疗的有脊柱侧弯病史的患者的脊柱侧弯进展。然而，生长激素尚未显示出增加脊柱侧凸的发生。未经治疗的TS患者通常会看到包括脊柱侧弯在内的骨骼异常。脊柱侧弯也常见于未经治疗的PWS患者中。医生应警惕这些异常，这些异常可能在生长激素治疗期间表现出来。

特纳综合征患者的中耳炎和心血管疾病

TS患者应仔细评估中耳炎和其他耳部疾病，因为这些患者的耳部和听力障碍风险增加。生长激素的治疗​​可能增加TS患者中耳炎的发生。此外，应密切监测TS患者的心血管疾病（例如高血压，主动脉瘤或解剖，中风），因为这些患者也有增加患这些疾病的风险。

小儿慢性肾脏病患者的骨营养不良

患有继发于CKD的生长衰竭的儿童应定期检查，以了解肾脏骨营养不良的进展。晚期肾性骨营养不良的儿童可能会出现SCFE或股骨头缺血性坏死，尚不确定这些问题是否受到生长激素治疗的影响。在CKD患者中开始进行生长激素治疗之前，应获取髋部X线照片，医生和父母应警惕这些接受Nutropin AQ治疗的患者出现li行或髋关节或膝盖疼痛。对于接受肾移植的患者，尚未完成评估Nutropin AQ治疗的研究。目前，尚无治疗功能同种异体肾移植患者的治疗方法。

脂肪萎缩

如果长期在同一部位皮下注射生长激素，会导致组织萎缩。可以通过旋转注射部位来避免这种情况[请参阅剂量和用法（2.3） ] 。

实验室测试

生长激素治疗期间，血清无机磷，碱性磷酸酶和甲状旁腺激素（PTH）和IGF-1的水平可能会升高。

胰腺炎

据报道，接受生长激素治疗的儿童和成人很少有胰腺炎病例，一些证据表明与成人相比儿童患病风险更高。已发表的文献表明，患有TS的女孩可能比其他接受生长激素治疗的儿童更大。任何接受生长激素治疗的患者，特别是儿童，如果出现持续性严重腹痛，都应考虑胰腺炎。

不良反应

标签上其他地方还描述了以下重要的不良反应：

• 急性重症患者的死亡率增加[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• Prader-Willi综合征患儿的死亡[见警告和注意事项（5.2） ]
• 小儿患者的肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 葡萄糖耐受不良和糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 颅内高压[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 严重的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 肾上腺皮质功能减退[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 甲状腺功能减退[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 小儿患者股骨骨epi滑行[见警告和注意事项（5.10） ]
• 小儿患者既往脊柱侧弯的进展[见警告和注意事项（5.11） ]
• 特纳综合征患者的中耳炎和心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 小儿慢性肾脏病患者的骨营养不良[见警告和注意事项（5.13） ]
• 脂肪萎缩[见警告和注意事项（5.14） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.16） ]

临床试验经验

由于临床试验是在不同条件下进行的，因此无法始终将使用一种生长激素制剂进行的临床试验中观察到的不良反应率直接与使用另一种生长激素制剂进行的临床试验中观察到的不良率直接进行比较，并且可能无法反映不良反应率在实践中观察到。

小儿患者

生长激素缺乏症（GHD）

有注射部位不适的报道。这是在从另一种生长激素产品转换为Nutropin AQ的儿童中更常见的现象。

特纳综合征

在一项随机对照试验中，接受生长激素的患者的中耳炎（43％vs. 26％）和耳部疾病（18％vs. 5％）与未经治疗的对照组相比有统计学意义的增加。

特发性矮身材（ISS）

在一项售后监测研究中，即国家合作成长研究（NCGS）中，超过8,000名ISS患者的不良事件发生方式与已知的生长激素（GH）安全性相一致，并且没有可归因于GH的新安全性信号被确定。协议定义的目标不良事件的频率在下表中描述。

在一项针对Nutropin进行ISS长期研究的受试者中，平均空腹和餐后胰岛素水平增加，而平均空腹和餐后葡萄糖水平则保持不变。在青春期，平均血红蛋白A 1c （A1C）水平与基线相比略有上升；超出正常范围的零星值是瞬时发生的。

成年病人

生长激素缺乏症

在GHD成人中使用Nutropin AQ进行的临床研究中，据报道41％的GH治疗患者和25％的安慰剂治疗患者出现水肿或周围性水肿。在GHD成人中，据报道有27％的GH治疗患者和15％的安慰剂治疗患者存在关节痛和其他关节疾病。

成年GHD的成年GHD成年人中的Nutropin治疗与Nutropin 0.0125 mg / kg / day组的空腹胰岛素水平中位数从基线的9.0 µU / mL增加到第12个月的13.0 µU / mL有关，并恢复至GH治疗冲洗后3周后的基线中位水平。在安慰剂组中，从基线的8.0 µU / mL到第12个月没有变化，冲洗后的中位水平为9.0 µU / mL。从基线到第12个月的变化，治疗组之间的空腹胰岛素水平中位数差异显着，p <0.0001。在儿童期受试者中，Nutropin 0.025 mg / kg / day组的空腹胰岛素水平中位数从基线时的11.0 µU / mL增加到第12月的20.0 µU / mL，而Nutropin 0.0125 mg / kg / day对照组为8.5 µU / mL至11.0 µU / mL，安慰剂组为7.0 µU / mL至8.0 µU / mL。这些变化的治疗组间差异显着，p = 0.0007。

在患有成人GHD的受试者中，治疗组之间从基线到第12个月的平均A1C水平无差异，p = 0.08。在儿童期GHD中，Nutropin 0.025 mg / kg /天组的平均A1C水平从基线的5.2％增加到第12个月的5.5％，Nutropin 0.0125 mg / kg /天组的平均A1C水平从5.1％不变基线时或安慰剂组中基线时为5.3％。治疗组间差异显着，p = 0.009。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将对核蛋白的抗体发生率与对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。对于GH，结合能力低于2 mg / L的抗体并未与生长减慢相关。在极少数接受生长激素治疗的患者中，当结合能力大于2 mg / L时，观察到对生长反应的干扰。

在首次接受Nutropin治疗的儿科患者的临床研究中，筛选抗体产生的0/107 GHD患者，0/125 CKD患者，0/112 TS和0/117 ISS患者产生了结合能力≥2的抗体六个月时的mg / L。在首次接受Nutropin AQ治疗的患者的临床研究中，筛选长达15个月的抗体生产的0/38 GHD患者产生了结合能力≥2 mg / L的抗体。

经过约一年的治疗，在一组患有CKD的小儿患者中进行了其他短期免疫和肾功能研究，以检测GH抗体的其他潜在不良反应。测试包括C1q，C3，C4，类风湿因子，肌酐，肌酐清除率和血尿素氮（BUN）的测量。没有产生GH抗体的不良反应。

上市后经验

由于这些不良事件是从不确定规模的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。上市后监视期间报告的不良事件与上文第6.1和6.2节中针对儿童和成人的不良事件没有什么不同。

据报道，上市后使用生长激素产品会导致严重的全身超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（5.6） ]。

据报道，少数接受过生长激素，生长抑素（甲硫酰化的rhGH）和垂体源性GH治疗的GHD儿童患有白血病。尚不确定这些白血病病例是否与GH治疗，GHD本身的病理状况或其他相关治疗（例如放射治疗）有关。根据目前的证据，专家们还不能得出结论，GH治疗本身是造成这些白血病的原因。患有GHD，CKD或TS的儿童（如果有的话）的风险尚待确定[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.3） ] 。

在GH治疗的患者中还报告了以下其他不良反应：男性乳房发育症（儿童）和胰腺炎[ （儿童和成人，请参阅警告和注意事项（5.16） ）。

药物相互作用

11型1β-羟基类固醇脱氢酶（11βHSD-1）

在肝和脂肪组织中，可体松向其活性代谢产物皮质醇的转化需要微粒体酶11βHSD-1。生长激素（GH）和生长激素抑制11βHSD-1。因此，患有未经治疗的GH缺乏症的个体的11βHSD-1和血清皮质醇相对增加。引入生长激素治疗可能会导致11βHSD-1抑制并降低血清皮质醇浓度。结果，在用生长激素治疗的患者中，先前未被诊断的中枢（继发性）肾上腺皮质功能低下可能会被掩盖，可能需要糖皮质激素替代治疗。此外，接受糖皮质激素替代治疗的先前诊断为肾上腺皮质功能低下的患者在开始生长激素治疗后可能需要增加其维持剂量或压力剂量；这对于用醋酸可的松和泼尼松治疗的患者尤其如此，因为这些药物向其生物活性代谢物的转化取决于11βHSD-1的活性。

药物性糖皮质激素治疗和超生理性糖皮质激素治疗

药物性糖皮质激素治疗和超生理性糖皮质激素治疗可能减弱儿童生长激素的促生长作用。因此，对于伴有GH和糖皮质激素缺乏症的儿童，应谨慎调整糖皮质激素替代疗法，以避免肾上腺皮质功能减退和对生长的抑制作用。

尚未评估需要糖皮质激素治疗的慢性肾脏病（CKD）患者使用Nutropin AQ的情况。糖皮质激素的同时治疗可能会抑制促性腺激素AQ的生长促进作用。因此，如果CKD需要糖皮质激素替代，则应仔细调整糖皮质激素剂量，以避免对生长产生抑制作用。在临床试验中，没有证据表明药物与核蛋白和用于CKD治疗的常用药物发生相互作用。

细胞色素P450（CYP450）代谢药物

有限的公开数据表明生长激素的治疗​​会增加人体内CYP450介导的安替比林清除率。这些数据表明，生长激素的施用可能会改变已知通过CYP450肝酶代谢的化合物（例如皮质类固醇，性类固醇，抗惊厥药，环孢霉素）的清除率。当将生长激素与其他已知由CYP450肝酶代谢的药物联合给药时，建议进行仔细监测。但是，尚未进行正式的药物相互作用研究。

口服雌激素

由于口服雌激素可能会降低对生长激素治疗的胰岛素样生长因子（IGF-1）的反应，因此接受口服雌激素替代的女孩和妇女可能需要更大剂量的生长激素[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

胰岛素和/或口服/注射降糖药

在需要药物治疗的糖尿病患者中，开始生长激素治疗时可能需要调整胰岛素和/或口服/注射降糖药的剂量[见警告和注意事项（5.4） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C。尚未使用Nutropin AQ进行动物繁殖研究。还不知道当向孕妇服用时，Nutropin AQ是否会引起胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要的情况下，才应向孕妇服用Nutropin AQ。

护理母亲

尚未在哺乳期母亲中使用Nutropin AQ进行研究。尚不知道人乳中是否会分泌Nutropin AQ。由于许多药物是从人乳中排出的，因此向哺乳母亲服用Nutropin AQ时应格外小心。

老人用

Nutropin AQ的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。老年患者可能对生长激素的作用更敏感，因此可能更容易发生不良反应。对于老年患者，应考虑较低的起始剂量和较小的剂量增量[参见剂量和给药方法（2.2） ] 。

肝功能不全

肝功能不全患者尚无针对Nutropin AQ的研究。 [见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

与具有正常肾功能的受试者相比，患有慢性肾衰竭的受试者趋于生长激素的清除率降低[参见剂量和给药方法（2.1）和临床药理学（12.3） ]。

性别效应

Nutropin AQ尚未完成针对性别的药代动力学研究。现有文献表明，生长激素在男性和女性中的药代动力学相似。

过量

短期

短期过量服用可能首先导致低血糖症，然后导致高血糖症。此外，过量使用生长激素可能会导致体液滞留。

长期

长期过量服用可能会导致巨人症和/或肢端肥大症的体征和症状，与已知的过量生长激素（GH）的作用一致[见剂量和用法（2.2） ] 。

核蛋白AQ说明

皮下使用的促性腺激素AQ（促生长素）注射剂是通过重组DNA技术生产的人类生长激素（hGH）。 Nutropin AQ具有191个氨基酸残基，分子量为22,125道尔顿。产物的氨基酸序列与垂体来源的hGH相同。过期时，Nutropin AQ可能含有不超过15％的脱酰胺基GH。 GH的脱酰胺化形式已得到广泛表征，并已显示出其安全性和充分活性。

Nutropin AQ是旨在用于皮下给药的无菌液体。该产物在每毫升5 mg GH的浓度下几乎是等渗的，pH值约为6.0。

每个笔盒或NuSpin均含有5mg，10mg或20mg的生长激素，分别配制为17.4 mg氯化钠，5 mg苯酚，4 mg聚山梨酯20和10 mM柠檬酸钠[请参阅如何提供/储存和处理（16） ]。 。

Nutropin AQ-临床药理学

作用机理

生长激素（以及内源性生长激素）与位于目标组织细胞细胞膜内的二聚体生长激素受体结合，从而导致细胞内信号转导和许多药效学作用。这些药效学作用中的一些主要由肝脏中以及局部产生的胰岛素样生长因子（IGF-1）介导（例如骨骼生长，蛋白质合成），而其他主要是生长激素的直接作用的结果（例如，脂解） [参见临床药理学（12.2） ]。

药效学

体外和体内的临床前和临床试验已经证明，Nutropin AQ在治疗上等同于垂体衍生的hGH。缺乏适当的内源性生长激素（GH）分泌的儿科患者，患有慢性肾病（CKD）的患者以及经Nutropin AQ或Nutropin治疗的Turner综合征（TS）患者导致生长率增加和IGF增加-1水平与垂体来源的hGH相似。

组织生长

一种）

骨骼生长：由于缺乏足够的内源性GH分泌或继发于CKD的TS患者，Nutropin AQ刺激有生长障碍的小儿患者的骨骼生长。骨骼生长在骨骼生长末端的epi骨板上完成。 GH及其一种介体IGF-1直接刺激stimulate骨板细胞的生长和代谢。在患有GHD的儿童和青少年中，IGF-I的血清水平较低，但在生长激素的治疗​​过程中会升高。在儿科患者中，响应GH和IGF-1，新骨在骨phy处形成。这导致线性生长，直到这些生长板在青春期末融合。

B）

细胞生长：用生长激素处理可导致骨骼肌细胞数量和大小增加。

C）

器官生长：生长激素会影响包括肾脏在内的内部器官的大小，并增加红细胞质量。用生长激素治疗垂体切除或遗传矮化的大鼠会导致器官生长，其与整体生长成正比。在接受肾切除术引起的尿毒症的正常大鼠中，生长激素促进骨骼和身体的生长。

蛋白质代谢

GH刺激的蛋白质合成部分促进线性生长。这通过氮保留来反映，如生长激素治疗期间尿中氮的排泄和血尿素氮（BUN）的下降所证明。

碳水化合物代谢

GH是碳水化合物代谢的调节剂。例如，GH分泌不足的患者有时会出现空腹低血糖症，这可以通过使用Nutropin AQ来改善。生长激素治疗可能会降低胰岛素敏感性。未经治疗的CKD和TS患者的葡萄糖耐受不良发生率增加。成人或儿童服用生长激素会导致血清禁食和餐后胰岛素水平升高，在超重或肥胖个体中更为常见。此外，平均空腹，餐后血糖和血红蛋白A1C水平保持在正常范围内。

脂质代谢

在GHD患者中，服用生长激素会导致脂质动员，体内脂肪存储减少，血浆脂肪酸增加以及血浆胆固醇水平降低。

矿物质代谢

响应生长激素的体内总钾的保留显然是由于细胞生长所致。在Nutropin AQ治疗期间内源性GH，CKD或TS分泌不足的患者，由于与骨骼生长相关的代谢活性以及肾小管对磷酸盐的重吸收增加，血清无机磷水平可能会略有增加。这些患者的血清钙水平没有明显改变。钠保留也发生。患有儿童期GHD的成年人显示出低的骨矿物质密度（BMD）。核蛋白AQ治疗可导致血清碱性磷酸酶升高[见警告和注意事项（5.14） ] 。

结缔组织代谢

GH刺激硫酸软骨素和胶原蛋白的合成以及羟脯氨酸的尿排泄。

药代动力学

吸收性

在健康的成年男性中，皮下给药后生长激素的绝对生物利用度已确定为81±20％。皮下给药后的平均终末t 1/2明显长于静脉内给药后的终末t 1/2 （2.1±0.43小时vs. 19.5±3.1分钟），表明该化合物在皮下的吸收缓慢且速率受限。

分配

用生长激素进行的动物研究表明，GH定位于高度灌注的器官，尤其是肝脏和肾脏。健康成年男性中生长激素在稳态下的分布体积约为50 mL / kg体重，接近血清体积。

代谢

肝脏和肾脏都已被证明是GH的重要代谢器官。动物研究表明，肾脏是清除的主要器官。 GH在肾小球处过滤并在近端小管中重新吸收。然后，它在肾细胞内裂解成其组成氨基酸，返回到全身循环。

消除

在健康成年男性中静脉内施用生长激素后，平均末端t 1/2估计为19.5±3.1分钟。据报道，在健康成人和儿童中静脉注射后，rhGH的清除范围为116–174 mL / hr / kg。

制剂的生物等效性

根据曲线下面积（AUC）和最大浓度（C max ）的统计评估，已确定Nutropin AQ与Nutropin具有生物等效性。

特殊人群

儿科：现有文献数据表明，成人和儿童的生长激素清除率相似。

老年病学：有限的公开数据表明生长激素的血浆清除率和平均稳态血浆浓度在年轻和老年患者之间可能没有差异。

种族：正常成年黑人的内源性GH的半衰期报告值与正常成年白人的观察值无差异。没有其他种族的数据。

生长激素缺乏症：报告的GHD成人和儿童中生长激素的清除率范围为138–245 mL / hr / kg，与健康成人和儿童中观察到的值相似。成年和小儿GHD患者静脉和皮下给药后的平均t 1/2终末值也与健康成年男性中观察到的相似。

慢性肾脏疾病：与正常人相比，患有CKD和终末期肾脏疾病（ESRD）的儿童和成人的清除率往往降低。在一项针对6名7至11岁小儿患者的研究中，与正常健康成年人相比，静脉注射和皮下注射0.05 mg / kg的Nutropin后，Nutropin的清除率分别降低了21.5％和22.6％。在某些ESRD患者中，内源性GH的产生也可能增加。然而，在目前剂量的CKD或ESRD患儿中，尚无生长激素累积的报道。

特纳综合征：尚无外源性生长激素的药代动力学数据。但是，据报道该人群中内源性GH的半衰期，吸收和清除率与正常受试者和GHD人群观察到的范围相似。

肝功能不全：严重肝功能不全的患者体内生长激素清除率降低。这种减少的临床意义尚不清楚。

性别：尚未使用Nutropin AQ进行针对性别的药代动力学研究。现有文献表明，生长激素在男性和女性中的药代动力学相似。

图1 健康成年男性的单剂量平均生长激素浓度

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Nutropin AQ尚未进行致癌性，致突变性和生殖研究。

临床研究

青春期生长激素缺乏症（GHD）患者

在GHD的青春期患者中进行了一项开放性，多中心，两剂Nutropin剂量的随机临床试验。将目前接受约0.3 mg / kg / wk GH治疗的97例患者（平均年龄13.9岁，男83例，女14例）随机分配至0.3 mg / kg / wk或0.7 mg / kg / wk的促性腺激素剂量。所有患者均已进入青春期（Tanner期≥2），男性的骨龄≤14岁，女性的骨龄≤12岁。平均基线身高标准差评分（SDS）为–1.3。

通过校正基线高度的协方差分析（ANCOVA），在平均持续时间2.7±1.2年后，所有97位患者的平均最后测量身高显示如下。

在0.3 mg / kg / wk组中最后一次测量的身高（n = 97）的平均身高SDS为–0.7±1.0，在0.7 mg / kg / wk组中为– 0.1±1.2。对于完成3.5年或以上（平均4.1年）的Nutropin治疗的患者（0.3 mg / kg / wk组中的15/49患者和0.7 mg / kg / wk组中的16/48患者），平均最近测得的身高0.3 mg / kg / wk组为166.1±8.0 cm，0.7 mg / kg / wk组为171.8±7.1 cm，并根据基线身高和性别进行了调整。

在两个剂量组中，研究中每年的骨龄平均变化约为一年。基线身高SDS高于–1.0的患者能够以0.3 mg / kg / wk的Nutropin剂量达到正常的成年人身高（接近成人身高的平均身高SDS = –0.1，n = 15）。

在研究结束时，通过双能X线骨密度仪（DEXA）扫描确定了31名患者的骨矿物质密度（BMD）。两个剂量组的总体BMD平均SDS均无显着差异（0.3 mg / kg / wk组为–0.9±1.9，而0.7 mg / kg / wk组为–0.8±1.2，n = 20）或腰椎骨密度（0.3 mg / kg / wk组为–1.0±1.0，而0.7 mg / kg / wk组为–0.2±1.7，n = 21）。

在平均2.7年的时间里，0.7 mg / kg / wk组的患者比0.3 mg / kg / wk组的患者更可能具有高于正常范围的IGF-I值（27.7％vs. 9.0％个别患者的IGF-I测量）。 IGF-I值升高的临床意义尚不清楚。

继发于慢性肾脏病（CKD）的小儿生长障碍患者

进行了两项多中心，随机，对照的临床试验，以确定CKD患者肾移植前用Nutropin治疗是否可以改善其生长速度和身高不足。一项研究是一项双盲，安慰剂对照试验，另一项是一项开放标签的随机试验。在两项对照研究中，每天通过皮下注射给予的核蛋白剂量为0.05 mg / kg /天（0.35 mg / kg /周）。结合两项对照研究中完成两年的那些患者的数据，结果得出62例接受Nutropin治疗的患者和28例对照组（安慰剂治疗或未治疗）的患者。 Nutropin治疗组患者的第一年平均增长率为10.8 cm / yr，而安慰剂/未经治疗的对照组的平均第一年增长率为6.5 cm / yr（p <0.00005）。 Nutropin治疗组的第二年平均增长率为7.8 cm / yr，而对照组为5.5 cm / yr（p <0.00005）。 Nutropin组的平均身高SDS显着增加（基线时为–2.9，到第24个月时为–1.5，n = 62），但对照组无明显变化（基线时为-2.8，到第24个月时为–2.9，n = 28）。 Nutropin治疗的患者（n = 27）的第三年平均增长率为7.6 cm / yr，表明Nutropin刺激了两年以上的生长。但是，没有第三年的对照数据，因为对照患者在参与两年后开始接受Nutropin治疗。身高的增加伴随着适当的骨骼年龄的提高。这些数据表明，Nutropin治疗可提高生长速度并纠正与CKD相关的获得性身高不足。

北美小儿肾脏移植合作研究（NAPRTCS）报告了在移植前未接受GH的儿童以及在移植前临床试验期间接受过Nutropin的儿童的移植后生长数据。移植后最初两年中，未接受GH移植的2,391例患者的身高SDS平均变化为0.15，而接受移植1的57例患者为0.28。对于谁是随访5年后移植患者，身高SDS相应的变化率两组相似。

小儿患者