Nuzyra的适应症和用法

社区获得性细菌性肺炎（CABP）

Nuzyra指示用于所引起的下列易感微生物治疗成年患者的社区获得性细菌性肺炎（CABP）：肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感株），流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，肺炎克雷伯菌，嗜肺军团菌，支原体肺炎和肺炎衣原体。

急性细菌皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）

Nuzyra适用于治疗由以下易感微生物引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的成年患者：金黄色葡萄球菌（对甲氧西林敏感和耐药的分离株），葡聚糖葡萄球菌，化脓性链球菌，链球菌性心绞痛。 （包括咽峡炎链球菌S.，中间型链球菌，和S.星座），粪肠球菌，阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌。

用法

为了减少耐药菌的产生并保持Nuzyra和其他抗菌药物的有效性，Nuzyra仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Nuzyra剂量和给药

重要管理说明

Nuzyra注射：不施用Nuzyra用于注射用含有多价阳离子，例如，钙和镁，通过相同的静脉管线的任何溶液[参见药物相互作用（7.2） ]。尚未研究与其他药物的共输注[见剂量和用法（2.5） ] 。

Nuzyra片剂：禁食至少4小时，然后用水服用。口服给药后2个小时内不得食用任何食物或饮料（水除外），并且4个小时内不得食用乳制品，抗酸剂或多种维生素[请参阅药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）的剂量

对于用CABP治疗的成年人，Nuzyra的推荐剂量方案在下表1中描述。在CABP患者中，使用Nuzyra注射剂通过静脉内输注进行负荷剂量给药。

成人急性细菌皮肤结构和皮肤感染（ABSSSI）的剂量

对于成人用ABSSSI的治疗，建议的Nuzyra剂量方案在下面的表2中描述。在ABSSSI患者中，使用Nuzyra进行静脉输注注射或口服Nuzyra片剂以增加负荷量。

肾或肝功能不全患者的剂量调整

肾或肝功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

注射用静脉溶液Nuzyra的制备与给药

重构和稀释：

1）

必须重新配制Nuzyra，然后在无菌条件下进一步稀释。要准备静脉输液所需的剂量，请重新配制并稀释适当数量的小瓶，如下表3所示。

2）

用5 mL无菌水，0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP重构每100 mg的Nuzyra小瓶进行注射。

3）

轻轻旋转内容物，使小瓶直立，直到蛋糕完全溶解并且所有泡沫散开。不要摇动小瓶。

4）

重构的Nuzyra溶液应为黄色至深橙色。如果不是，则应丢弃溶液。在进一步稀释和给药之前，目视检查重构的Nuzyra溶液中是否有颗粒物和变色。如有必要，倒转样品瓶以溶解所有残留的粉末，然后轻轻旋转以防止起泡。

5）

立即（在1小时内）取出5 mL或10 ml的重组溶液，并进一步稀释至100 mL（标称体积）的0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP注射袋。根据下表3，最终稀释的输注溶液的浓度将为1 mg / mL或2 mg / mL。丢弃重新配制的溶液中任何未使用的部分。

6）

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

稀释输液的储存

Nuzyra稀释的输液可以在室温（小于或等于25°C）的24小时内使用，也可以在冷藏（2°C至8°C）的7天之内使用。不要冻结。使用前，让输液袋达到室温。

行政

重构和稀释后，通过静脉输注给予Nuzyra，200 mg剂量的总输注时间为60分钟，100mg剂量的总输注时间为30分钟[请参见剂量和给药方法（ 2.2，2.3） ] 。

通过专用管线或通过Y部位静脉注射Nuzyra。如果使用同一静脉管线连续注入几种药物，则在输注Nuzyra之前和之后，应使用0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP冲洗管线。 Nuzyra与5％葡萄糖注射液（USP）或0.9％氯化钠注射液（USP）以外的其他药物和输注溶液的相容性尚未建立。

剂型和优势

注射用zy虫

每个单剂量小瓶均包含100毫克奥马达环素（相当于131毫克阿马达环素甲苯磺酸盐），在静脉内输注之前必须对其进行复配并进一步稀释。冻干粉末是黄色至深橙色的饼。

Nuzyra片

每片含有150毫克的奥达环素（相当于196毫克的奥达环素甲苯磺酸盐），呈黄色菱形薄膜衣片，一侧压有OMC，另一侧压有150。

禁忌症

Nuzyra对已知对奥马达环素或四环素类抗菌药物或任何赋形剂过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.3）和不良反应（6.1） ]。

警告和注意事项

社区获得性细菌性肺炎患者的死亡率失衡

在CABP临床试验中观察到死亡率失衡，接受Nuzyra治疗的患者有8例死亡（2％），而接受莫西沙星治疗的患者有4例死亡（1％）。死亡率失衡的原因尚未确定。

两个治疗组的所有死亡均发生在65岁以上的患者中。大多数患者有多种合并症[见特定人群使用（8.5） ] 。死亡原因各不相同，包括感染和潜在疾病的恶化和/或并发症。密切监测CABP患者对治疗的临床反应，特别是在那些具有较高死亡风险的患者中[见不良反应（6.1） ]。

牙齿变色和牙釉质发育不全

在牙齿发育过程中使用Nuzyra（怀孕，婴儿期的最后一半以及8岁以下的儿童）可能会导致牙齿永久变色（黄灰色棕色）。在长期使用四环素类药物期间，这种不良反应更为常见，但在反复短期疗程后已观察到。四环素类药物也有牙釉质发育不全的报道。如果在妊娠的中期或中期使用Nuzyra，则应告知患者胎儿的潜在风险[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.4 ） ]。

抑制骨骼生长

在妊娠中期，婴儿期和8岁以下的儿童期使用Nuzyra可能会导致可逆的骨生长抑制。所有四环素在任何骨形成组织中均形成稳定的钙复合物。口服四环素每6小时服用一次25 mg / kg的早产儿，腓骨生长率下降。当停药时，该反应显示为可逆的。如果在妊娠的中期或中期使用Nuzyra，则应告知患者胎儿的潜在风险[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.4 ） ] 。

过敏反应

Nuzyra已报道超敏反应[见不良反应（6.1） ]。已经报道了其他四环素类抗菌药物威胁生命的超敏反应（过敏性）。 Nuzyra与其他四环素类抗菌药物在结构上相似，在已知对四环素类抗菌药物过敏的患者中禁用[见禁忌症（4） ] 。如果发生过敏反应，请中止Nuzyra。

艰难梭菌相关性腹泻

几乎所有的抗菌药物都已报道了艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌的过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。在使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗菌药物的使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌药物治疗以及手术评估。

四环素类效应

Nuzyra在结构上类似于四环素类抗菌药物，并且可能具有相似的不良反应。其他四环素类抗菌药物的不良反应包括光敏性，假性肿瘤脑和抗合成代谢作用导致BUN升高，氮质血症，酸中毒，高磷酸盐血症，胰腺炎和肝功能异常，据报道可能与Nuzyra有关。如果怀疑有这些不良反应，请中止Nuzyra。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染的情况下开处方Nuzyra不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险[见适应症和用法（1.3） ]。

不良反应

标签上的“警告和注意事项”部分详细介绍了以下临床上显着的不良反应：

• 社区获得性细菌性肺炎患者的死亡率失衡[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 牙齿发育和牙釉质发育不全[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 抑制骨骼生长[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 四环素类效应[见警告和注意事项（5.6 ）

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Nuzyra安全性评估概述

Nuzyra在三项3期临床试验（试验1，试验2和试验3）中进行了评估。这些试验包括一项针对CABP患者的单一3期试验（试验1）和针对ABSSSI患者的两项3期试验（试验2和试验3）。在所有3期试验中，总共有1073名患者接受了Nuzyra的治疗（试验1和691中的2项和3项患者有382例，其中368例仅口服Nuzyra进行了治疗。

社区获得性细菌性肺炎患者的临床试验经验

试验1是一项3期CABP试验，招募了774名成年患者，其中386名随机分配给Nuzyra（382名接受了至少一剂Nuzyra，而4名患者未接受该研究药物）和388名随机分配给了莫西沙星（所有388名均接受了至少一剂）莫西沙星）。用Nuzyra治疗的患者的平均年龄为61岁（19至97岁），其中42％大于或等于65岁。总体而言，接受Nuzyra治疗的患者主要为男性（53.7％），白人（92.4％），平均体重指数（BMI）为27.3 kg / m 2 。 Nuzyra治疗的患者中约有47％的CrCl <90 ml / min。给患者静脉注射Nuzyra的口服转换剂量方案。总治疗时间为7至14天。在两个治疗组中，IV治疗的平均持续时间为5.7天，平均总治疗持续时间为9.6天。

死亡率失衡

在试验1中，在382例接受Nuzyra治疗的患者中有8例死亡（2％），而在388例接受莫西沙星治疗的患者中有4例死亡（1％）。两个治疗组的所有死亡均发生在> 65岁的患者中。死亡原因各不相同，包括感染和潜在疾病的恶化和/或并发症。死亡率失衡的原因尚未确定[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

严重不良反应和导致停药的不良反应

在试验1中，总共有23/382（6.0％）的患者接受Nuzyra治疗，有26/388（6.7％）的患者接受莫西沙星治疗，出现严重不良反应。

因任何不良反应而终止治疗的患者中有21/382（5.5％）用Nuzyra治疗的患者和27/388（7.0％）用莫西沙星治疗的患者。

最常见的不良反应

表4列出了试验1中≥2％接受Nuzyra的患者中最常见的不良反应。

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染患者的临床试验经验

试验2是3期ABSSSI试验，招募了655名成年患者，其中329名随机分配给Nuzyra，326名随机分配给利奈唑胺。试验3是3期ABSSSI试验，招募了735名成年患者，其中368名随机分配至Nuzyra，367名随机分配至利奈唑胺。

在试验2（IV到口服转换试验）中，接受Nuzyra治疗的患者的平均年龄为47岁（19至88岁）。总体而言，接受Nuzyra治疗的患者主要为男性（62.8％），白人（91.0％），平均BMI为28. kg / m 2 。

在试验3（仅口服试验）中，患者的平均年龄为43岁（范围为18至86）。 Nuzyra治疗的患者主要为男性（65.8％），白人（88.9％），平均BMI为27.9 kg / m 2 。

在试验2和3中，大约12％的Nuzyra治疗患者的CrCl <90 ml / min。总体而言，在两个试验中，平均和中位数的病灶面积相似。试验2需要至少3天的IV治疗，然后根据医师的判断转为口服方案。在试验2中，IV治疗的平均持续时间为4天，两个治疗组的平均总持续时间为9天。在试验3中，仅口服治疗，两个治疗组的平均总治疗时间为8天。 Nuzyra和利奈唑胺的合并ABSSSI试验的中位治疗天数为9天。

严重不良反应和导致停药的不良反应

在汇总的ABSSSI试验中，使用Nuzyra治疗的患者中有16/691（2.3％）发生严重不良反应，而使用比较药物治疗的患者中有13/689（1.9％）发生严重不良反应。 12例（1.7％）Nuzyra治疗的患者和10例（1.5％）对照治疗的患者因不良事件而终止治疗。在ABSSSI试验中，接受Nuzyra治疗的患者有1例死亡（0.1％），而利奈唑胺患者有3例死亡（0.4％）。

最常见的不良反应

表5包括了试验2和3中≥2％接受Nuzyra的患者中最常见的不良反应。

在试验1、2和3中，少于2％的接受Nuzyra的患者发生某些不良反应

在试验1、2和3中，以Nuzyra治疗的患者报告了以下选定的不良反应，发生率低于2％。

心血管系统疾病：心动过速，房颤

血液和淋巴系统疾病：贫血，血小板增多

耳朵和迷宫疾病：眩晕

胃肠道疾病：腹痛，消化不良

一般疾病和管理场所状况：疲劳

免疫系统疾病：超敏反应

感染和侵染：口腔念珠菌病，外阴阴道真菌感染

研究：肌酐磷酸激酶升高，胆红素升高，脂肪酶升高，碱性磷酸酶升高

神经系统疾病：消化不良，嗜睡

呼吸，胸和纵隔疾病：口咽痛

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，红斑，多汗症，荨麻疹

药物相互作用

抗凝药

由于已显示四环素会降低血浆凝血酶原活性，因此正在接受抗凝治疗的患者可能需要向下调节抗凝剂的剂量，同时还要服用Nuzyra。

抗酸剂和铁制剂

含铝，钙或镁，水杨酸铋和含铁制剂的抗酸剂会损害口服四环素（包括Nuzyra）的吸收[请参见剂量和用法（2.1） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

与其他四环素类抗菌药物一样，Nuzyra在妊娠中期和晚期可给予乳牙褪色和可逆的骨生长抑制作用[请参阅警告和注意事项（ 5.2、5.3） ，数据，在特定人群中的使用（ 8.4） ]。

孕妇使用Nuzyra的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。动物研究表明，在器官发生期间施用omadacycline会导致怀孕大鼠和兔子的胎儿流失和/或先天畸形，分别为临床静脉内剂量100 mg和30 mg的平均AUC暴露量的7倍和3倍。口服剂量为300毫克。在所有给药剂量下，大鼠的胎儿体重均减少（参见数据）。在一项生育力研究中，在交配期和早孕期对大鼠给药导致胚胎损失20 mg / kg / day；基于AUC的全身性暴露量大约等于临床暴露量[参见非临床毒理学（13.1） ] 。奥马环素对大鼠的研究结果显示牙齿变色。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险为2％至4％和15-20％。

数据

动物资料

在器官发生过程中（妊娠第6-17天）以5至80 mg / kg /天的剂量向怀孕的大鼠静脉内注入omadacycline，导致母体致死率为80 mg / kg /天。以60 mg / kg / day（7倍于临床AUC）发生的胚胎-胎儿致死率和胎儿畸形（全身水肿）增加，在所有剂量下胎儿体重均出现剂量依赖性降低，并且在以下剂量使用时发生骨骼骨化延迟低至10 mg / kg /天（在另一项研究中，未交配雌性大鼠中基于类似剂量的AUC的全身暴露量约为临床暴露量的一半）。在怀孕的兔子中，在器官发生过程中（妊娠7-18天）静脉内输注5、10或20 mg / kg / day会导致母体致死率和体重减轻20 mg / kg / day。胚胎-胎儿致死率，先天性骨骼畸形和胎儿体重减轻也以20 mg / kg / day发生（临床AUC的7倍）。心脏和肺部畸形的发生与剂量相关，分别为10和20 mg / kg /天。兔子胚胎-胎儿发育研究中的胎儿无不良影响水平为5 mg / kg /天，约为临床稳态AUC的1.2倍。

每天以7.5、15和30 mg / kg / day的剂量向怀孕和哺乳期大鼠静脉注射omadacycline不会对生存，生长产生不利影响（除了较低的幼犬体重和/或高剂量时的增重在统计学上无统计学意义）。母体剂量不超过30 mg / kg /天（约等于100 mg / day静脉注射临床剂量的3倍，基于总体表面积标准化的剂量）时的后代，后代发育，行为或生殖能力），虽然由于注射部位不耐受，该组中的许多动物均已中止给药，但仍测试了最高剂量。

动物研究结果表明，四环素穿过胎盘，在胎儿组织中发现，对胎儿的发育具有毒性作用（通常与骨骼发育迟缓有关）。在妊娠早期治疗的动物中也注意到了胚胎毒性的证据。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中是否存在奥马环素，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。四环素从人乳中排泄；但是，母乳喂养的婴儿对四环素包括奥马环素的吸收程度尚不清楚。由于还有其他抗细菌药物可供治疗哺乳期妇女的CABP和ABSSSI，并且由于可能发生严重的不良反应，包括牙齿变色和抑制骨生长，因此建议患者在使用Nuzyra的治疗期间以及4天之内不建议母乳喂养最后一次服药后（基于半衰期）。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

Nuzyra可能会产生胚胎或胎儿伤害[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。建议患者在服用Nuzyra时使用可接受的避孕方式。

不孕症

雄性

在大鼠研究中，使用奥达环素治疗的雄性大鼠发生了睾丸损伤，精子数量减少和运动性下降[见非临床毒理学（13.1） ]。

女性

在大鼠研究中，奥马环素会影响雌性大鼠的生育参数，导致预期的人类暴露下排卵减少和胚胎损失增加[见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

尚未确定Nuzyra在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

由于包括Nuzyra在内的四环素类药物对牙齿发育和骨骼生长有不利影响，因此不建议在8岁以下的儿科患者中使用Nuzyra [请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.2） ]

老人用

在3期临床试验中接受Nuzyra的患者总数（n = 1073）中，有200名≥65岁的患者，包括92名≥75岁的患者。在试验1中，与65岁以下的CABP患者相比，接受Nuzyra治疗和莫西沙星治疗的患者在早期临床反应（ECR）时间点的临床成功率在数值上较低（分别为75.5％和78.7％）。 65岁（分别为85.2％和86.3％）。此外，CABP试验中的所有死亡都发生在65岁以上的患者中[见不良反应（6.1） ]。

服用100 mg IV剂量的Nuzyra后，健康的老年受试者和较年轻的受试者之间的Nuzyra暴露无显着差异[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

对于轻度，中度或重度肝功能不全（Child-Pugh A，B或C级）的患者，无需调整Nuzyra的剂量[参见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

对于轻度，中度或重度肾功能不全的患者，包括正在接受血液透析的晚期肾病患者，不需调整Nuzyra的剂量[见临床药理学（12.3） ]。

过量

没有关于使用Nuzyra来治疗药物过量的具体信息。在100 mg单剂量的omadacycline静脉内给药后，透析液中可回收8.9％的剂量。

Nuzyra说明

Nuzyra包含omadacycline tosylate（一种氨基甲基环素），它是四环素类抗菌药物的半合成衍生物，可以静脉内或口服给药。奥马环素甲苯磺酸盐的化学名称为（4S，4aS，5aR，12aS）-4,7-双（二甲基氨基）-9-（2,2-二甲基丙基氨基甲基）-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-1,4,4a，5,5a，6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，4-甲基苯磺酸盐。

分子式为C 36 H 48 N 4 O 10 S（单甲苯磺酸盐），分子量为728.9（单甲苯磺酸盐）。下图显示了奥马环素甲苯磺酸盐的化学结构：

注射用Nuzyra（奥马环素）是一种黄色至深橙色的无菌冻干粉。每个小瓶Nuzyra注射液均含有100毫克的omadacycline（相当于131 mg的omadacycline tosylate）。非活性成分：蔗糖（100毫克）；可以包括盐酸和/或氢氧化钠以调节pH。

口服的Nuzyra（奥马达环素）片剂是黄膜包衣片剂，含有150 mg的奥达环素（相当于196 mg的omadacycline tosylate）和以下非活性成分：胶体二氧化硅，crospovidone，单辛酸甘油酯，氧化铁黄，乳糖一水合物，微晶纤维素，聚乙烯醇，亚硫酸氢钠，月桂基硫酸钠，硬脂富马酸钠，滑石粉和二氧化钛。

Nuzyra-临床药理学

作用机理

Nuzyra是一种抗菌药物[请参见微生物学（12.4） ]

药效学

心脏电生理学

根据非临床和临床数据，包括3期临床试验中的心电图评估（其中一项以莫西沙星作为对照组），在最大推荐剂量的奥达环素下未观察到临床相关的QTc延长。

心脏生理学-心率增加

在健康志愿者中进行的第1阶段研究中，单次和多次服用omadacycline后，观察到心率的瞬时剂量依赖性增加。该发现的临床意义尚不清楚[见不良反应（6.1） ]。

在标准的放射性标记的配体结合测定中，奥马环素显示抑制H-东pol碱与毒蕈碱型乙酰胆碱受体M2亚型的结合。在心脏中，毒蕈碱型M2受体充当副交感神经输入的介体，通常通过迷走神经接收该受体，刺激该受体会增加通过乙酰胆碱依赖性通道的膜钾电导，这会减慢去极化并降低窦房结中的起搏器活动。

药代动力学

表6总结了单次和多次口服和静脉内给药后Nuzyra的药代动力学参数。

吸收性

在健康禁食的受试者中，在300毫克口服剂量和100毫克静脉内剂量的Nuzyra之间，对奥马环素的暴露相似。

食物的作用

在单次服用300毫克口服剂量之前2小时，摄入标准的高脂肪非乳制品餐（855卡路里；脂肪中的59％卡路里）和包括乳制品的标准高脂肪食品（985卡路里；脂肪中60％的卡路里）与在禁食条件下服用Nuzyra相比，Nuzyra的服用率（Cmax）和吸收程度（AUC）分别降低了40％和42％，59％和63％。服药前4小时摄入高脂非乳制品餐（800-1000卡路里； 50％卡路里来自脂肪）时，Nuzyra的吸收速率和吸收程度并未显着降低。

摄入轻度脱脂（300-350卡路里；≤5％的脂肪热量），标准低脂（800-1000卡路里； 30％的脂肪热量）或标准高脂肪（800-300卡路里）后给药后2小时，每餐1000卡路里；脂肪中50％的卡路里，与禁食条件相比，AUC和C max基本上没有变化。

分配

omadacycline的血浆蛋白结合率约为20％，与浓度无关。健康受试者静脉输注Nuzyra后稳态时的奥马达环素分布的平均（％CV）体积为190（27.7）L.

消除

在健康受试者中，静脉注射Nuzyra后，奥达环素的肾脏清除率范围为2.4至3.3 L / h。

代谢

使用人肝微粒体和肝细胞的体外研究表明，奥达环素不被代谢。

排泄

静脉注射100毫克的Nuzyra后，尿液中27％的化合物被回收为不变的奥达环素。在接受300 mg口服[ 14 C] Nuzyra的健康男性志愿者中，粪便中回收的剂量为77.5％至84.0％，尿液中回收的剂量约为14.4％（范围为10.8％至17.4％），其中95.5％被给药放射性剂量在7天后恢复。

肺渗透

图1显示了向健康志愿者静脉内多次注射100 mg Nuzyra后，肺泡细胞（AC），上皮衬里液（ELF）和血浆随时间推移的平均阿马达环素浓度，如图1所示。稳态阿达环素AUC 0 AC中的-24h （302.5 hr * mcg / mL）比血浆AUC 0-24h高25.8倍，ELF中的AUC 0-24h （17.2 hr * mcg / mL）比血浆AUC 0高1.5倍在血浆中放置-24h 。

图1：在支气管镜检查期间，对健康受试者进行多次100 mg IV剂量的Nuzyra给药后，肺泡细胞，上皮衬层和血浆中Omadacycline的平均（±SD）浓度

特定人群

基于年龄，性别，种族，体重，肾功能不全或终末期肾脏疾病以及肝功能不全，在阿马达环素的药代动力学上未观察到临床上的显着差异。

肾功能不全的患者

进行了一项研究，以比较在100例静脉内给予100 mg静脉注射的Nuzyra药代动力学与8位健康对照者和8位健康期稳定的血液透析患者的终末期肾脏疾病（ESRD）。在ESRD受试者中，Nuzyra分别进行了两次给药。透析前和透析后，在肾功能不全的受试者和相匹配的健康受试者之间，Nuzyra的AUC，C max和CL相当。在透析期间，在透析液中回收了7.9％的阿达环素。肾功能损害并未影响Nuzyra的消除。

肝功能不全患者

进行了一项研究，以比较5例轻度肝功能不全（Child-Pugh A级），6例轻度肝功能不全（Child-Pugh B级）和6例重度肝功能不全（静脉内和口服）Nuzyra药代动力学与12名匹配的健康对照组相比，Child-Pugh C级）。在肝功能不全的受试者和相匹配的健康受试者之间，Nuzyra的AUC和C max相当，并且在所有队列中均观察到相似的清除率。肝功能损害并未影响Nuzyra的消除。

药物相互作用研究

临床研究

Administration of oral verapamil (P-gp inhibitor) two hours prior to a single 300 mg oral dose of Nuzyra increased omadacycline AUC by approximately 25% and C max by approximately 9%.

In-vitro Studies

In-vitro studies in human liver microsomes indicate that omadacycline does not inhibit nor induce metabolism mediated by CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4/5, or UGT1A1. Therefore, Nuzyra is not expected to alter the pharmacokinetics of drugs metabolized by the above stated human hepatic enzymes.

Omadacycline is not an inhibitor of P-gp and organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 and OATP1B3. Omadacycline is a substrate of P- gp (see Clinical Studies above). Omadacycline is not a substrate or inhibitor of the major organic anion transporters (OAT-1 and 3), breast cancer resistance protein (BCRP), or multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2). Omadacycline was not an OATP1B1 or OATP1B3 substrate at supra-therapeutic concentrations (5-13 fold higher than clinically relevant concentrations).

微生物学

作用机理

Omadacycline is an aminomethylcycline antibacterial within the tetracycline class of antibacterial drugs. Omadacycline binds to the 30S ribosomal subunit and blocks protein synthesis. Omadacycline is active in vitro against Gram positive bacteria expressing tetracycline resistance active efflux pumps ( tetK and tet L ) and ribosomal protection proteins ( tet M ). In general, omadacycline is considered bacteriostatic; however, omadacycline has demonstrated bactericidal activity against some isolates of S. pneumoniae and H. influenzae .

抵抗性

可获得以下体外数据，但其临床意义尚不清楚。 Omadacycline was active in vitro against Gram positive bacteria that carried ribosomal protection genes ( tet M ) and efflux genes ( tet K and tet L ), and in Enterobactericeae that carried the tetB efflux gene. Additionally, omadacycline was active against some S. aureus , S. pneumoniae , and H. influenzae strains carrying macrolide resistance genes ( erm A, B and/or C ), or ciprofloxacin resistance genes ( gyrA and parC ) and beta-lactamase positive H. influenzae .

Interaction with Other Antimicrobials

In vitro studies have not demonstrated antagonism between omadacycline and other commonly used antibacterials (ampicillin, ceftazidime, ceftriaxone, imipenem, piperacillin/tazobactam, gentamicin, vancomycin, daptomycin, linezolid).

抗菌活性

Omadacycline has been shown to be active against the following bacteria, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1.1 , 1.2) ] .

Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Gram-Positive bacteria
肺炎链球菌
Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible isolates)

Gram-Negative bacteria
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
肺炎克雷伯菌

Other microorganisms
Chlamydophila pneumoniae
Legionella pneumophila
肺炎支原体

Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections (ABSSSI)

Gram-Positive bacteria
粪肠球菌
Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible and -resistant isolates)
芦敦葡萄球菌
Streptococcus anginosus grp. (includes S. anginosus , S. intermedius , and S. constellatus )
Streptococcus pyogenes

Gram-Negative bacteria
Enterobacter cloacae
肺炎克雷伯菌

At least 90% of isolates of the following microorganisms exhibit an in-vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for Nuzyra. However, the safety and effectiveness of Nuzyra in treating clinical infections due to these microorganisms have not been established in adequate and well controlled clinical trials.

Gram-Positive bacteria
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible and -resistant isolates)
无乳链球菌

Gram-Negative bacteria
Enterobacter aerogenes
大肠杆菌
弗氏柠檬酸杆菌
科氏柠檬酸杆菌
产酸克雷伯菌
Moraxella catarrhalis

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Carcinogenicity studies with omadacycline have not been conducted. However, there has been evidence of oncogenic activity in rats in studies with the related antibacterial drugs, oxytetracycline (adrenal and pituitary tumors), and minocycline (thyroid tumors).

诱变

Omadacycline was positive for clastogenicity and aneugenicity in an in-vitro chromosome aberration assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells and for mutagenicity in an in-vitro forward mutation assay in mouse lymphoma cells. These effects were seen in the presence of metabolizing enzymes.

Omadacycline was negative in a chromosomal aberration test in Chinese hamster V79 cells and in-vivo micronucleus assays administered intraperito