昂塔克

Ontak的适应症和用法

ONTAK®被指示用于治疗的患者的持续性或复发性皮肤T细胞淋巴瘤，其恶性细胞表达IL-2受体的CD25组分[见警告和注意事项（5.4）]。

Ontak剂量和管理

给药时间表和管理

• 每次Ontak输注前，先用抗组胺药和对乙酰氨基酚作药。
• 每21天连续30天，每30天静脉输注9或18 mcg / kg /天，共8个周期。
• 不要给予作为推注。
• 如果血清白蛋白水平低于3.0 g / dL，则停用Ontak。
• 停止不良的输液反应。

准备和管理

• 在2至8°C（36至46°F（华氏度））的冰箱中解冻小瓶不超过24小时，或在室温下解冻1至2小时。
• 在准备剂量之前，将Ontak置于室温。
• 轻轻旋转将溶液混合在小瓶中；不要摇晃。
• 只要溶液和容器允许，在使用前肉眼检查颗粒物和变色。仅在溶液澄清，无色且无可见颗粒物时使用。解冻后，可见混浊，溶液在室温下应清除。
• 解冻后不要重新冻结Ontak。
• 准备稀释的Ontak并将其保存在塑料注射器或软塑料IV袋中。请勿使用玻璃容器。
• 保持Ontak浓度在15 mcg / mL或更高。
• 在准备静脉输注溶液的所有步骤中。
• 从小瓶中取出计算出的剂量，并将其注射到空的IV输液袋中。对于每1 mL Ontak，不要在IV袋中添加超过9 mL不含防腐剂的无菌盐水。
• 请勿将Ontak与其他药物混合使用。
• 不要通过在线过滤器管理Ontak。
• 使用注射泵或IV输液袋在6小时内管理Ontak的制备溶液。
• 立即丢弃Ontak的未使用部分。

剂型和优势

一次性使用的小瓶中的溶液含150 mcg / mL（在2 mL中为300 mcg）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

输液反应

在3项临床研究中，使用批准的剂量和时间表，在接受Ontak治疗的患者中，有70.5％（165/234）报告了输注反应，定义为在输注的24小时内发生的症状并在该疗程的最后一次输注的48小时内缓解。 。据报道，在接受Ontak治疗的患者中有8.1％（19/234）出现严重的输液反应。上市后有输液反应导致死亡的报道。

为患者完成至少4个疗程在研究1 ONTAK治疗[见临床研究（14.1）]，输注反应的发生率在第三下部和第4次循环相比，第1次和第2次ONTAK的周期。

Ontak管理期间应提供复苏设备。立即停止并永久中断Ontak进行严重的输注反应。

毛细血管渗漏综合征

毛细血管渗漏综合征的定义是在Ontak治疗期间任何时间出现以下3种症状中的至少2种（低血压，水肿，血清白蛋白<3.0 g / dL）。不需要同时出现这些症状即可将其表征为毛细血管渗漏综合征。根据定义，在接受Ontak治疗的患者中有32.5％（76/234）报告了毛细血管渗漏综合征。在这76名毛细血管渗漏综合征患者中，三分之一需要住院或进行医疗干预以防止住院。毛细血管渗漏综合症的上市后报道导致死亡。

毛细血管渗漏综合征患者的症状发作可能会延迟，发生在输注后最多2周。停止Ontak后症状可能会持续或恶化。

定期评估患者的体重增加，新发或恶化的水肿，低血压（包括体位性改变），并在开始每个疗程之前并根据临床指示更频繁地监测血清白蛋白水平。对于血清白蛋白水平低于3.0 g / dL的患者，应预扣Ontak [请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

视觉损失

据报道，服用Ontak后视力下降，通常伴有色觉丧失，伴或不伴视网膜色素斑驳。据报告，部分受影响的患者已康复。但是，大多数患者报告持续性视力障碍。

CD25肿瘤表达与评估

施用Ontak之前，请确认患者的恶性细胞表达CD25。提供了用于检测肿瘤活检样品中CD25表达的测试服务。有关此服务的信息，请致电877-873-4724。

实验室监控/低白蛋白血症

在开始每个治疗过程之前，监测血清白蛋白水平。如果血清白蛋白水平低于3.0 g / dL，请停用Ontak [请参阅剂量和用法（2.1）和警告和注意事项（5.2） ]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 输液反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 视觉损失[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安全性数据可用于3项临床研究，其中234例患者按推荐的时间表接受9 mcg / kg（n = 80）或18 mcg / kg（n = 154）的Ontak。在这些研究中，有1例是安慰剂对照且剂量范围较大（研究1,100名接受Ontak治疗的患者），一项是9 mcg / kg和18 mcg / kg的剂量比较（研究2，n = 71），第三项是使用18 mcg / kg的单臂研究（n = 63）；所有研究仅限于成人CTCL患者。在整个临床研究中，患者的中位年龄为60岁（范围23-91岁），年龄在65岁以上的人群中的比例为36％（n = 85）；男性为55％，白人为85％。

在所有这三项研究中，Ontak治疗的患者（≥20％）中最常见的不良反应是发热，恶心，疲劳，严峻，呕吐，腹泻，头痛，周围水肿，咳嗽，呼吸困难和瘙痒。最常见的严重不良反应是毛细血管渗漏综合征（11.1％），输液反应（8.1％）和包括视力下降在内的视觉变化（4％）。由于不良反应，Ontak在28.2％（66/234）的患者中停药。

表1中描述的数据反映了随机安慰剂对照试验（建议1）中按推荐的给药方案以单药形式给药的100例患者接受Ontak的暴露。对于9 m​​cg / kg的队列，Ontak周期的中位数为7（范围1-10），对于18 mcg / kg的队列，位数为6（范围1-11）。患者的中位年龄为59岁（范围为23-84岁），年龄在65岁以上的人群为34％（n = 34）；男性为55％，白人为86％。

肝胆疾病：在接受Ontak治疗的受试者中，有84％的患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）从基线开始升高（197/234）。在大多数受试者中，这些酶升高发生在第一个或第二个周期中。无需医疗干预即可解决酶升高的问题，不需要中断Ontak。

免疫原性

使用2种酶联免疫测定（ELISA）评估了对Denileukin diftitox的免疫反应。第一种测定法测量针对针对抗白喉毒素校准的完整的DENILUKIN Diftitox的反应性，第二种测定法测量针对蛋白质的IL-2部分的反应性。另一种基于体外细胞的测定法用于检测血清中抗体保护表达人IL-2R的细胞系免受Denileukin diftitox毒性的能力，用于检测抑制功能活性的中和抗体的存在。免疫原性数据反映了其测试结果被认为对完整融合蛋白denileukin diftitox抗体呈阳性的患者百分比。这些结果高度取决于测定的敏感性和特异性。另外，观察到的抗体阳性率可能受多种因素影响，包括样品处理，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将denileukin diftitox抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在研究1 [参见临床研究（14.1） ]中，在95例接受denileukin diftitox治疗的患者中，有66％的患者在基线时抗体呈阳性，这可能是由于事先接触白喉毒素或其疫苗引起的。经过1、2和3个疗程后，分别有94％，99％和100％的患者测试为阳性。在2个疗程后，在9和18 mcg / kg /天的剂量组中，抗denileukin diftitox抗体的平均滴度相似地增加。同时，药代动力学参数显着降低（C max〜57 ％，AUC〜80％），清除率提高2-8倍。

在研究2 [参见临床研究（14.2） ]中，评估了131例患者的结合抗体。其中，有51名患者（占39％）在基线时具有抗体。 1个疗程后有76％的患者呈阳性反应，3个疗程后有97％的患者呈阳性反应。在60例患者中评估了中和抗体。在基线时以及治疗1和3个疗程后，分别有45％，73％和97％的证据表明细胞分析中的功能活性受到抑制。

上市后经验

在Ontak的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

甲状腺疾病：甲状腺功能亢进，甲状腺炎，甲状腺毒症和甲状腺功能低下。

药物相互作用

Ontak尚未进行正式的药物相互作用研究。

在特定人群中的使用

怀孕

尚不清楚Ontak对孕妇服用是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。 Ontak尚未进行动物繁殖研究。仅在明确需要时，才应将Ontak给予孕妇。

护理母亲

尚不清楚Ontak是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Ontak对哺乳婴儿产生严重不良反应的可能性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止Ontak。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Ontak的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者产生不同反应。

过量

剂量约为推荐剂量（31 mcg / kg /天）的两倍，可导致中度至重度恶心，呕吐，发烧，发冷和/或持续性乏力。

Ontak说明

Ontak（denileukin diftitox）是一种重组DNA衍生的细胞毒性蛋白，由白喉毒素片段A和B（Met 1 -Thr 387 ）-His的氨基酸序列以及人白介素2（IL-2; Ala）的序列组成1- Thr 133 ）。它是在大肠杆菌表达系统中产生的，分子量为58 kD。新霉素用于发酵过程，但在最终产品中无法检测到。 Ontak以一次性使用的小瓶形式提供，是无菌的冷冻溶液，用于静脉内（IV）给药。每个2毫升的Ontak小瓶在USP注射用水的柠檬酸（20 mM），EDTA（0.05 mM）和聚山梨酯20（<1％）无菌溶液中均包含300 mcg重组denileukin diftitox。该溶液的pH范围为6.9至7.2。

Ontak-临床药理学

作用机理

Denileukin diftitox是一种融合蛋白，旨在将白喉毒素的杀细胞作用引导至表达IL-2受体的细胞。体外研究报告说，结合细胞表面的IL-2受体后，denileukin diftitox被受体介导的内吞作用所内化。随后切割融合蛋白，从IL-2片段中释放白喉毒素的酶促和易位结构域，从而抑制蛋白合成并最终抑制细胞死亡。

药代动力学

在淋巴瘤患者中，在一定剂量范围（3到31 mcg / kg /天）中确定了与Denileukin diftitox相关的药代动力学参数。 Denileukin diftitox按照临床试验中的时间表静脉输注。第一次给药后，denileukin diftitox表现出两室行为，分布期（半衰期约2至5分钟）和末期（半衰期约70至80分钟）。全身暴露是可变的，但与剂量成正比。平均清除率约为0.6至2.0 mL / min / kg，平均分布体积与循环血相似（0.06至0.09 L / kg）。从过程1到过程3，平均清除率增加了大约2到8倍，对应的暴露减少了大约75％。在第一和第五剂之间没有明显的积累。性别和年龄对denileukin diftitox的药代动力学没有影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚无评估Denileukin diftitox致癌潜力的研究。 Denileukin diftitox在Ames试验和染色体畸变分析中未显示出致突变性的证据。尚无研究评估denileukin diftitox对生育力的影响。

临床研究

研究1：CTCL（Ia至III期）患者的安慰剂对照研究

在Ia至III期CD25（+）CTCL患者中进行的一项随机，双盲，安慰剂对照，3组试验评估了Ontak的安全性和有效性。通过免疫组织化学，要求合格的患者在≥20％的活检恶性细胞上表达CD25 [见警告和注意事项（5.4） ]。通过每个21天周期的第1-5天静脉​​输注，患者随机接受0、9或18 mcg / kg /天的Ontak，最多8个周期。根据疾病阶段将随机分组（≤IIavs.≥IIb）。主要疗效结果是使用加权皮肤严重性指数，结合评估淋巴结受累和异常血淋巴细胞百分比，得出客观缓解率（ORR）。总共144例患者被随机分组​​：44例患者接受安慰剂，45例患者达到9 mcg / kg /天Ontak，55例患者达到18 mcg / kg /天Ontak。前73名患者以1：1：1进行研究随机分组，接下来31名患者以4：1：4进行随机分组，其余40名患者以1：4：4进行随机分组。患者的中位年龄为59岁（范围为23至84岁）； ≥65岁者占34％。男性占55％，白人占86％。 67％患有早期疾病（≤IIa）。在进入研究之前，患者接受了2种抗CTCL治疗的中位数（0至6）。下表显示了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）的结果。

研究2：CTCL（IIb至IVa期）患者的剂量评估研究

进行了一项随机，双盲研究，以评估71例复发或持续性Ib至IVa CTCL患者的9或18 mcg / kg /天的剂量。进入这项研究需要证明任何相关肿瘤组织样品（皮肤活检）或循环细胞中至少20％的细胞具有CD25表达。未评估肿瘤活检组织中其他IL-2受体亚基组分（CD122 / CD132）的表达。 Ontak每天静脉输注，每3周5天。患者接受了6个疗程的Ontak治疗（范围从1到11）。研究人群接受了5种先前治疗的中位数（1到12），其中63％的患者进入IIb期或更晚期疾病的治疗。患者的中位年龄为64岁（26至91岁）； 49％≥65岁。男性占52％，白人占75％。

总体而言，接受Ontak治疗的患者中有30％（95％CI：18-41％）经历了客观的肿瘤反应（肿瘤负荷降低了50％，持续≥6周；表3）。 7例患者（10％）完全缓解，14例患者（20％）部分缓解。从反应的第一天开始测量的总反应时间中位数为4个月，其中完全反应的中位持续时间为9个月，部分反应的中位持续时间为4个月。

供应/存储和处理方式

Ontak在无菌一次性小瓶中以150 mcg / ml的无菌冷冻溶液（在2 mL中为300 mcg）提供。
NDC 62856-603-01，包装中的6个样品瓶。

冷冻保存于-10°C（14°F）或以下。

病人咨询信息

劝告患者报告：

• 输注后发烧，发冷，呼吸困难，胸痛，心动过速和荨麻疹。
• 输注后体重迅速增加，水肿和体位性低血压。指导患者每天称重。
• 视觉丧失，包括色觉丧失。

制造方：欢腾的HollisterStier合同
制造与服务部
富豪街3525号
华盛顿州斯波坎99207

发行人：Eisai Inc.
伍德克里夫湖，新泽西州07677
美国许可证号1862

主要显示面板

NDC 62856-603-01

昂达®
（denileukin diftitox）

300微克/ 2毫升

无菌溶液-无防腐剂
仅接收-仅用于IV
一次性瓶

冷冻保存于-10°C（14°F）或以下。

注意：本文档包含有关denileukin diftitox的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Ontak品牌。

对于消费者

适用于denileukin diftitox：肠胃外注射浓缩液

副作用包括：

低白蛋白血症，发冷/发烧，乏力，感染，胸痛，低血压，血管舒张，水肿，呼吸困难，恶心/呕吐，厌食，腹泻，贫血，血清氨基转移酶浓度升高，头晕，疼痛，头痛，咳嗽，皮疹，瘙痒。

对于医疗保健专业人员

适用于denileukin diftitox：静脉注射液

其他

非常常见（10％或更高）：输液反应（高达70.5％），发热（高达63.6％），严酷（高达47.3％），疲劳（高达46.7％），周围水肿（高达25.5％） ，乏力（高达18.2％），疼痛（高达12.7％），胸痛（高达12.7％） ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：毛细血管渗漏综合征（高达32.5％），低血压（高达16.4％） ^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：视觉变化（例如视力下降） ^[Ref]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹（高达24.4％），瘙痒（高达18.2％） ^[参考]

内分泌

上市后报告：甲状腺疾病（甲状腺功能亢进，甲状腺炎，甲状腺毒症和甲状腺功能低下）

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（最高60％），呕吐（最高34.5％），腹泻（最高22.2％） ^[参考]

肝的

很常见（10％或更多）：ALT升高或AST增加（最高84％） ^[参考]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：厌食（最高20％） ^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：肌痛（高达20％），背痛（高达18.2％），关节痛（高达15.6％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（最高28.9％），头晕（最高12.7％），消化不良（最高10.9％） ^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：咳嗽（高达20％），上呼吸道感染（高达13.3％），呼吸困难（高达13.3％） ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。