Orkambi（Lumacaftor和Ivacaftor片）

1适应症和用途

Orkambi是lumacaftor和ivacaftor的组合，可用于治疗CFTR基因中F508del突变的6岁及以上的囊性纤维化（CF）。如果患者的基因型未知，则应使用FDA批准的CF突变测试来检测CFTR基因的两个等位基因上是否存在F508del突变。

使用限制

除F508del突变纯合者外， Orkambi在CF患者中的疗效和安全性尚未确定。

2剂量和给药

2.1 6岁及以上成人和儿童的剂量信息

合适的含脂肪食物包括鸡蛋，鳄梨，坚果，黄油，花生酱，奶酪比萨，全脂奶制品（例如全脂牛奶，奶酪和酸奶）等。如果患者错过剂量并记住在6小时内错过剂量时，患者应与含脂肪食物一起服用。如果在通常的给药时间后超过6小时，则患者应跳过该剂量，并恢复下一个剂量的正常时间表。不应服用双倍剂量来弥补被遗忘的剂量[见临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

肝功能不全患者的剂量调整

轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者无需调整剂量。对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，建议将剂量减少为早上2片，晚上1片。

尚未对重度肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行研究，但预计其暴露水平会高于中度肝功能不全的患者。因此，使用时需谨慎在凌晨1片和晚上1片，的最大剂量或更小，在患者有严重肝损伤称重的风险和治疗的益处后[见特殊人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

服用CYP3A抑制剂的患者剂量调整

在已经服用Orkambi的患者中开始使用CYP3A抑制剂时，无需调整剂量。但是，在当前正在服用强效CYP3A抑制剂（例如伊曲康唑）的患者中开始Orkambi时，应在治疗的第一周将Orkambi的剂量减至每天1片。在此期间之后，继续建议的每日剂量。

如果Orkambi被中断超过1周，然后在服用强效CYP3A抑制剂的同时重新开始治疗，则患者应在重新开始治疗的第一周将Orkambi的剂量减至每天1片。在此期间之后，继续建议的每日剂量。

剂型和优势

片剂：100毫克lumacaftor和125毫克依伐卡托；以粉红色，椭圆形，薄膜包衣的固定剂量组合片剂形式提供，其中包含100 mg的lumacaftor和125 mg的ivacaftor。每个平板电脑的一侧均以黑色墨水印有字符“ 1V125”，另一侧则以纯色印刷。

片剂：200 mg lumacaftor和125 mg ivacaftor；以粉红色，椭圆形，薄膜包衣的固定剂量组合片剂形式提供，其中包含200 mg的lumacaftor和125 mg的ivacaftor。每个平板电脑的一侧均以黑色墨水印有字符“ 2V125”，另一侧则是普通纸。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

5.1在晚期肝病患者中的使用

据报道，在患有Orkambi时已存在肝硬化并伴有门静脉高压的CF患者中，肝功能失代偿，包括导致死亡的肝衰竭。仅在预期收益大于风险的情况下，谨慎使用Orkambi用于晚期肝病患者。如果在这些患者中使用Orkambi，则应在开始治疗后对其进行密切监测，并应减少剂量[参见剂量和用法（2.2）和不良反应（6.1） ] 。

肝脏相关事件

据报道，接受Orkambi的CF患者与转氨酶升高相关的严重不良反应。在某些情况下，这些升高与总血清胆红素的升高有关。

建议在开始Orkambi之前，在治疗的第一年中每3个月评估一次ALT，AST和胆红素，此后每年进行一次评估。对于有ALT，AST或胆红素升高史的患者，应考虑更频繁地监测。 ALT，AST或胆红素升高的患者应密切监测，直到异常消失。

当ALT或AST大于5倍于正常上限（ULN）且与胆红素升高无关时，应中断给药。当ALT或AST升高大于3×ULN且胆红素升高大于2×ULN时，也应中断给药。解决转氨酶升高后，考虑恢复给药的益处和风险[见不良反应（6.1） ] 。

5.3呼吸事件

与接受安慰剂的患者相比，在Orkambi发作的患者中更常见的是呼吸事件（例如，胸部不适，呼吸困难和呼吸异常）。这些事件已导致药物停用，并且可能很严重，尤其是在FEV 1预测百分比（ppFEV 1 ）<40的患者中。 ppFEV 1 <40的患者的临床经验有限，建议在治疗开始期间进一步监测这些患者[见不良反应（6.1） ]。

对血压的影响

在一些用Orkambi治疗的患者中观察到血压升高。所有接受Orkambi治疗的患者均应定期监测血压[见不良反应（6.1） ] 。

药物相互作用

CYP3A的底物

Lumacaftor是CYP3A的强诱导剂。服用Orkambi可能会减少作为CYP3A底物的药物的全身暴露，这可能会降低治疗效果。不建议与敏感的CYP3A底物或具有较窄治疗指数的CYP3A底物共同给药。

Orkambi可能会显着降低激素避孕药的暴露量，降低其有效性并增加月经相关不良反应的发生率，例如闭经，痛经，月经过多，月经不调（使用激素避孕药的女性占27％，而未使用激素避孕药的女性占3％ ）。与Orkambi并用时，不应依靠激素避孕药，包括口服，注射，透皮和可植入的避孕方法作为有效的避孕方法[见不良反应（6.1） ，药物相互作用（ 7.3，7.11 ）和临床药理学（ 12.3） ] 。

强CYP3A诱导剂

Ivacaftor是CYP3A4和CYP3A5同工酶的底物。将Orkambi与强效CYP3A诱导剂（如利福平）一起使用会显着降低依伐卡托暴露，这可能会降低Orkambi的治疗效果。因此，不建议与强CYP3A诱导剂（如利福平，圣约翰草[贯叶连翘]）共同给药[见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ] 。

白内障

据报道，用Orkambi和Ivacaftor（Orkambi的一个组成部分）治疗的小儿患者有非先天性晶状体混浊的病例。尽管在某些情况下还存在其他危险因素（例如使用皮质类固醇和暴露于放射线），但不能排除由依伐卡托引起的可能风险[请参见在特定人群中使用（8.4） ] 。开始进行Orkambi治疗的小儿患者建议进行基线和后续眼科检查。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 在晚期肝病患者中使用[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝脏相关事件[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 呼吸事件[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 对血压的影响[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Orkambi的总体安全性资料基于1108名12岁及12岁以上CF的患者的汇总数据，这些患者的CFTR基因中的F508del突变是纯合的，并且在2个双盲安慰剂组中接受了至少一剂研究药物对照的3期临床试验，每个试验均治疗24周（试验1和2）。在1108例患者中，女性占49％，白种人占99％；每12小时有369名患者接受Orkambi治疗，有370名患者接受了安慰剂治疗。从24周，开放标签，多中心3期安全性试验（试验3）中获得了58名6至11岁CF纯合的F508del - CFTR突变患者的安全性数据。

因不良反应而提前终止研究药物的患者比例为Orkambi治疗的患者为5％，接受安慰剂的患者为2％。

在Orkambi治疗的患者中，无论是研究人员认为是否与药物相关的严重不良反应都更频繁发生，包括肺炎，咯血，咳嗽，血肌酸磷酸激酶升高和转氨酶升高。这些发生在1％或更少的患者中。

表2显示了≥5％的12岁及以上接受Orkambi治疗的CF患者中发生的不良反应，这些患者的CFTR基因中的F508del突变是纯合的，发生率也比接受安慰剂的患者高两倍盲，安慰剂对照试验。

24周，开放标签，多中心3期安全性试验的安全性概况针对58位6至11岁CF且F508del-CFTR突变纯合的患者（试验3），与试验1和试验2相似。 2。

24周，安慰剂对照的3期临床试验（试验4）对6至11岁的204名患者（每12小时103例接受lumacaftor 200 mg / ivacaftor 250 mg接受安慰剂，101例接受安慰剂）的安全性与在试验1和2中观察到的不良反应。表2中未列出的不良反应发生在接受过lumacaftor / ivacaftor治疗的患者中，≥5％，发生率高于安慰剂≥3％，其中包括：生产性咳嗽（17.5％vs 5.9％），鼻充血（16.5％vs 7.9％），头痛（12.6％vs 8.9％），上腹痛（12.6％vs 6.9％）和痰液增加（10.7％vs 2.0％）。

从这些试验中选择的不良反应的其他信息在下面详述。

药物不良反应的描述

肝相关不良反应

在试验1和2中，使用Orkambi治疗的患者和接受安慰剂的患者的最大转氨酶（ALT或AST）水平发生率> 8，> 5和> 3×ULN升高相似。接受Orkambi治疗的三名患者发生了与肝脏相关的严重不良反应，包括2例转氨酶升高和1例肝性脑病，而安慰剂组则没有。这三者中，转氨酶升高（> 3×ULN），而胆红素升高> 2×ULN。在终止或中断Orkambi之后，转氨酶降低至<3×ULN。

在接受Orkambi治疗的6位既有肝硬化和/或门静脉高压症患者中，有1位患者观察到肝功能恶化，其中ALT，AST，胆红素和肝性脑病升高。该事件在给药开始后的5天内发生，并在Orkambi停用后解决[参见警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。

在针对58位6至11岁患者的24周开放标签3期临床试验中（试验3），最大转氨酶（ALT或AST）水平> 8，> 5和> 3×ULN的发生率为5 ％，9％和19％。没有患者的总胆红素水平> 2×ULN。在所有转氨酶升高的患者中，Lumacaftor / ivacaftor的剂量在中断后得以维持或成功恢复，只有1名患者永久中止治疗。

在安慰剂对照的24周的3期3期临床试验中，对204位6至11岁的患者进行了试验（试验4），最大转氨酶（ALT或AST）水平> 8，> 5和> 3×ULN的发生率为1％在lumacaftor / ivacaftor患者中，分别为5％和13％，在安慰剂治疗的患者中分别为2％，3％和8％。没有患者的总胆红素水平> 2×ULN。 lumacaftor / ivacaftor组的两名患者和安慰剂组的两名患者由于转氨酶升高而永久终止治疗。

呼吸不良反应

在试验1和2中，与接受安慰剂的患者（14％）相比，接受Orkambi治疗的患者（22％）的呼吸道症状相关不良反应（例如，胸部不适，呼吸困难和呼吸异常）的发生率更高。这些不良反应的发生率在接受治疗前FEV 1较低的Orkambi患者中更为常见。在接受Orkambi治疗的患者中，大多数事件是在治疗的第一周开始的[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

在一项为期24周，开放标签的3b期临床试验中，对46名12岁及以上（试验5）患有晚期肺疾病（ppFEV 1 <40）的患者进行了研究[基线时ppFEV 1 29.1（范围：18.3至42.0）] ，呼吸系统症状相关的不良反应发生率为65％。在全剂量lumacaftor / ivacaftor（每12小时2片）启动的28例患者亚组中，发生率为71％；在18例以lumacaftor / ivacaftor降低剂量开始的18例患者中（1片）最多2周每12小时一次，然后增加到全剂量），发生率为56％。在全剂量启动lumacaftor / ivacaftor的患者中，一名患者出现严重的呼吸道症状相关不良反应，三名患者随后降低了剂量，三名患者停止治疗。以降低剂量开始的患者未见与呼吸道症状相关的严重不良反应，剂量减少或停药[见警告和注意事项（5.3） ]。

在24周的开放标签3期临床试验（试验3）中，对58位6至11岁的患者（平均基线ppFEV 1为91.4），呼吸系统症状相关不良反应的发生率为3％（2/58） ）。

在24周的安慰剂对照3期临床试验（试验4）中，年龄为6至11岁（基线时ppFEV 1 89.8，基线[范围：48.6至119.6]），呼吸系统症状相关的不良反应发生率为11在lumacaftor / ivacaftor患者中为％，在安慰剂患者中为9％。在开始剂量后肺活量测定评估期间，观察到治疗开始时ppFEV 1的下降。在lumacaftor / ivacaftor患者中，给药后4-6小时与给药前相比的绝对变化在第1天为-7.7，在第15天为-1.3。给药后下降在第16周之前得到解决。

月经异常

在试验1和2中，经Orkambi治疗的女性患者（10％）比经安慰剂（2％）更常见合并月经异常不良反应（例如闭经，痛经，月经过多，月经不调）的发生率。与未使用激素避孕药的女性患者（3％）相比，使用激素避孕药的女性患者（27％）中这些事件发生的频率更高（请参阅警告和注意事项（5.5）和药物相互作用（7.11） ） 。

血压升高

在试验1和2中，据报道，在接受Orkambi治疗的患者中有1.1％（4/369）的患者与血压升高相关的不良反应（例如高血压，血压升高），而没有接受安慰剂的患者。

至少两次经历收缩压值> 140 mmHg或舒张压> 90 mmHg的患者在Orkambi治疗的患者中分别为3.6％和2.2％，而患者为1.6％和0.5％接受安慰剂的人[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

上市后经验

由于上市后的反应是自愿地从不确定规模的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

据报道，已有Orkambi治疗的CF患者中，既有肝硬化合并门静脉高压症，上市后出现肝功能失代偿，包括导致死亡的肝功能衰竭[见警告和注意事项（5.1） ]。

药物相互作用

其他药物影响Lumacaftor / Ivacaftor的潜力

CYP3A抑制剂

lumacaftor / ivacaftor与伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂）的共同给药不会影响lumacaftor的暴露，但会使ivacaftor的暴露增加4.3倍。由于lumacaftor在稳定状态下对CYP3A的诱导作用，预期ivacaftor的净暴露量不会超过在不存在lumacaftor的情况下每12小时150 mg的净暴露量（批准的ivacaftor单药剂量） 。因此，在目前服用Orkambi的患者中开始使用CYP3A抑制剂时，无需调整剂量。但是，当对服用强效CYP3A抑制剂的患者使用Orkambi时，应将Orkambi的剂量减至每天1片（12岁及以上的患者的lucaftor 200 mg / ivacaftor 125 mg每日总剂量; lumaaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg每日总剂量） 6至11岁的患者）在治疗的第一周，以实现lumacaftor的稳态诱导作用。在此期间之后，继续建议的每日剂量[请参阅剂量和用法（2.3） ] 。

强效CYP3A抑制剂的例子包括：

• 酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑和伏立康唑
• telithromycin，克拉霉素。

与中度或弱度CYP3A抑制剂一起使用时不建议调整剂量。

CYP3A的诱导剂

lumacaftor / ivacaftor与rifampin（一种强效CYP3A诱导剂）的共同给药对lumacaftor的暴露影响最小，但将ivacaftor暴露（AUC）降低57％。这可能会降低Orkambi的效力。因此，不建议与强效CYP3A诱导剂合用，例如利福平，利福布丁，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英钠和圣约翰草（贯叶金丝桃） （见警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3）） 。 。

当与中度或弱CYP3A诱导剂一起使用时，不建议调整剂量。

Lumacaftor / Ivacaftor影响其他药物的潜力

CYP3A底物

Lumacaftor是CYP3A的强诱导剂。 Lumacaftor与Ivacaftor（一种敏感的CYP3A底物）的共同给药可使Ivacaftor的暴露减少约80％。服用Orkambi可能会减少作为CYP3A底物的药物的全身暴露，从而降低药物的治疗效果。

不建议将Orkambi与敏感的CYP3A底物或治疗指数狭窄的CYP3A底物共同给药[见警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3） ]，例如：

• 苯二氮卓类药物：咪达唑仑，三唑仑（考虑这些苯二氮卓类药物的替代品）。
• 免疫抑制剂：环孢霉素，依维莫司，西罗莫司和他克莫司（避免使用Orkambi）。

CYP2B6和CYP2C底物

体外研究表明，lummacaftor具有诱导CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19的潜能。体外还观察到CYP2C8和CYP2C9的抑制作用。另外，体外研究提示依伐卡托可能抑制CYP2C9。因此，将Orkambi与CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19底物同时使用可能会改变这些底物的暴露度。

地高辛和其他P-gp底物

基于显示P-gp抑制和孕烷X-受体（PXR）活化的体外结果，lummacaftor具有抑制和诱导P-gp的潜力。此外，使用依伐卡托单药治疗的临床研究表明，依伐卡托是P-gp的弱抑制剂。因此，将Orkambi与P-gp基板同时使用可能会改变这些基板的曝光。

监测地高辛的血清浓度并滴定地高辛剂量以获得所需的临床效果。

抗过敏药和全身性糖皮质激素

Orkambi可能会减少孟鲁司特的暴露，这可能会降低其功效。建议不要调整孟鲁司特的剂量。与Orkambi并用时，应进行合理的适当临床监测。

并用Orkambi可能会降低泼尼松和甲基强的松龙的暴露量和有效性。为了获得理想的临床效果，可能需要更高剂量的这些全身性皮质类固醇。

抗生素类

并用Orkambi可能会减少克拉霉素，红霉素和泰利霉素的暴露，这可能会降低这些抗生素的有效性。考虑使用这些抗生素的替代品，例如环丙沙星，阿奇霉素和左氧氟沙星。

抗真菌药

与Orkambi并用可能会降低伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑和伏立康唑的暴露量和有效性。不建议将Orkambi与这些抗真菌药同时使用。如果有必要，请密切监测患者是否有突破性真菌感染。考虑使用替代品，例如氟康唑。

抗炎药

同时使用Orkambi可能会降低布洛芬的暴露量和有效性。可能需要更高剂量的布洛芬才能获得所需的临床效果。

抗抑郁药

并用Orkambi可能会降低西酞普兰，依他普仑和舍曲林的暴露量和有效性。为了获得所需的临床效果，可能需要更高剂量的这些抗抑郁药。

激素避孕药

Orkambi可能会减少激素避孕药的暴露，从而降低其有效性。与Orkambi并用时，不应依靠激素避孕药，包括口服，注射，透皮和可植入的避孕药作为有效的避孕方法。

Orkambi与激素避孕药的同时使用会增加月经异常事件[见不良反应（6.1） ] 。除非收益大于风险，否则避免同时使用。

口服降糖药

并用Orkambi可能会降低瑞格列奈的暴露量和有效性，并可能改变磺酰脲的暴露量。可能需要调整剂量以获得所需的临床效果。不建议对二甲双胍调整剂量。

质子泵抑制剂，H2阻滞剂，抗酸剂

Orkambi可能会降低质子泵抑制剂（如奥美拉唑，埃索美拉唑和兰索拉唑）的暴露量和有效性，并可能改变雷尼替丁的暴露量。可能需要调整剂量以获得所需的临床效果。建议不调整碳酸钙抗酸剂的剂量。

华法林

Orkambi可能会改变华法林的暴露。需要华法林与Orkambi并用时，监测国际标准化比率（INR）。

不需要剂量调整的伴随药物

当将Orkambi与以下药物一起使用时，建议不要调整Orkambi或伴随药物的剂量：阿奇霉素，氨曲南，布地奈德，头孢他啶，西替利嗪，环丙沙星，大黄time酸酯，粘菌素，多尔奈酶α，氟替卡松，异丙托溴铵，沙柳酸，沙丁胺醇，沙弗洛汀，磺胺甲恶唑和甲氧苄啶，噻托溴铵和妥布霉素。基于新陈代谢和消除途径，预计Orkambi不会影响这些药物的暴露。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

来自临床试验和上市后报告的关于孕妇使用Orkambi或其单独成分lumacaftor或ivacaftor的人类数据有限且不完整，以告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子口服lumacaftor对怀孕的大鼠和兔子没有显示致畸性或对胎儿发育的不利影响，其剂量可使母体暴露量达到建议最大暴露量的大约8倍（大鼠）和5倍（兔）。人剂量（MRHD）。在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子口服依伐卡托对孕产大鼠和兔子没有显示致畸性或对胎儿发育的不利影响，其剂量可使孕产妇暴露于MRHD的暴露量约为暴露量的7倍（大鼠）和45倍（兔子）。从哺乳期开始，从器官发生到哺乳期的妊娠大鼠口服lumacaftor或ivacaftor后，未观察到不利的发育影响，剂量分别使母体暴露量约为MRHD暴露量的8倍和5倍（参见数据）。尚无与lumacaftor和ivacaftor并用的动物繁殖研究。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

Lumacaftor

在妊娠第7-17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，lumacaftor不会致畸，在MRHD暴露量高达8倍的情况下（在母亲的AUC基础上）也不会影响胎儿发育或存活口服剂量最高可达200​​0 mg / kg /天）。在妊娠7-19天的器官发生期间对怀孕的兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，lumacaftor不会致畸，并且在MRHD暴露量高达5倍时（在母亲的AUC基础上）也不会影响胎儿发育或存活口服剂量最高200毫克/千克/天）。在妊娠第6天至哺乳第20天给药的雌性大鼠的产前和产后发育研究中，lumacaftor对MRHD的暴露量高达MRHD的8倍（以母体经口的AUC为基础）对后代的分娩或生长和发育没有影响。最高剂量为1000 mg / kg /天）。在怀孕的大鼠和兔子中观察到了lumacaftor的胎盘转移。

依伐卡托

在妊娠第7-17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，依伐卡托没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达7倍的情况下，也不影响胎儿存活率（基于依伐卡托及其药物的总AUCs）孕妇口服剂量高达200 mg / kg /天的代谢产物）。在妊娠7-19天的器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，依伐卡托没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达45倍的情况下（在依伐卡托AUC的基础上，不影响胎儿发育或存活）。孕妇口服剂量，最高可达100 mg / kg /天）。在妊娠第7天至哺乳第20天给药的雌性雌性大鼠的产前和产后发育研究中，依伐卡托对MRHD的暴露高达5倍时，对后代的分娩或生长发育无影响（基于依伐卡托和孕妇口服剂量高达100 mg / kg / day时其代谢产物）。在母体有毒剂量下观察到胎儿体重减少，产生的母体毒性暴露是MRHD的7倍（基于孕妇口服剂量200 mg / kg / day的依伐卡托及其代谢产物的总AUCs）。在怀孕的大鼠和兔子中观察到了依伐卡托的胎盘转移。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在lumacaftor或ivacaftor的信息，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。 lumacaftor和ivacaftor都被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。然而，由于泌乳生理的物种特异性差异，动物泌乳数据可能无法可靠地预测人乳中的水平（参见数据）。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Orkambi的临床需求以及Orkambi或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

Lumacaftor

产后9至11天向哺乳母亲（母鼠）单次口服口服剂量（100 mg / kg）的14 C-lumacaftor，证明了lumacaftor在大鼠中的乳汁排泄。用于牛奶lumacaftor暴露（AUC 0-24h）值分别为血浆水平的大约40％。

依伐卡托

产后9至10天向哺乳期母亲（母鼠）单次口服口服剂量（100 mg / kg）的14 C-伊伐卡特，证实了依伐卡托的乳汁排泄。牛奶中依伐卡托的暴露（AUC 0-24h ）值比血浆水平高约1.5倍。

生殖潜力的男性和女性

Orkambi可能会减少激素避孕药的暴露，从而降低其有效性。与Orkambi并用时，不应依靠激素避孕药，包括口服，注射，透皮和可植入的避孕方法作为有效的避孕方法[见警告和注意事项（5.5）和药物相互作用（7.11） ] 。

儿科用

Orkambi在6至11岁儿童中的功效是从12岁及以上的纯合子对CFTR基因中F508del突变的功效中推断出来的，并得到了群体药代动力学分析的支持，该研究显示在12岁及以上的患者中相似的药物暴露水平适用于6至11岁的儿童[参见临床药理学（12.3） ] 。

另外的安全性数据是通过对58位6至11岁，平均年龄9岁的患者进行的为期24周，开放标签的3期临床试验获得的（试验3）。试验3评价受试者与筛选ppFEV 1≥40[平均ppFEV 1 91.4在基线（范围：55〜122.7）。 6至11岁儿童的Orkambi安全性与12岁及12岁以上儿童的安全性相似[见不良反应（6.1） ] 。

在试验3中，肺活量测定（ppFEV 1 ）被评估为计划的安全终点。第24周，ppFEV 1中组内LS与基线的平均绝对变化为2.5个百分点。在第26周的安全性随访中（计划中断后），还评估了ppFEV 1 。从第24周的第26周开始，ppFEV 1的组内LS平均绝对变化为-3.2个百分点。

另外的安全性数据是从204位年龄在6至11岁的患者中进行的为期24周，安慰剂对照的3期临床试验中获得的（试验4）。试用4结果进行了评估与筛选ppFEV 1≥70（平均ppFEV 1 89.8基线[范围：48.6至119.6]）的儿童6到11岁Orkambi的安全性是相似的患者12岁以上。 [参见不良反应（6.1） ] 。

还没有确定Orkambi在6岁以下CF患者中的安全性和有效性。据报道，用Orkambi和Ivacaftor（Orkambi的一个组成部分）治疗的小儿患者有非先天性晶状体混浊的病例。尽管在某些情况下还存在其他风险因素（例如使用皮质类固醇和暴露于放射线），但不能排除由依伐卡托引起的可能风险[参见警告和注意事项（5.6） ] 。

幼兽毒性数据

In a juvenile toxicology study in which ivacaftor was administered to rats from postnatal days 7 to 35, cataracts were observed at all dose levels, ranging from 0.3 to 2 times the MRHD (based on summed AUCs for ivacaftor and its metabolites at oral doses of 10-50 mg/kg/day). This finding has not been observed in older animals.

老人用

CF is largely a disease of children and young adults. Clinical trials of Orkambi did not include sufficient numbers of patients 65 years of age and over to determine whether they respond differently from younger patients.

肝功能不全

No dose adjustment is necessary for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A). A dose reduction to 2 tablets in the morning and 1 tablet in the evening is recommended for patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B).

Studies have not been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C), but exposure is expected to be higher than in patients with moderate hepatic impairment. Therefore, use with caution at a maximum dose of 1 tablet in the morning and 1 tablet in the evening, or less, in patients with severe hepatic impairment after weighing the risks and benefits of treatment [see Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Patient Counseling Information (17) ] .

肾功能不全

Orkambi has not been studied in patients with mild, moderate, or severe renal impairment or in patients with end-stage renal disease. No dose adjustment is necessary for patients with mild to moderate renal impairment. Caution is recommended while using Orkambi in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than or equal to 30 mL/min) or end-stage renal disease.

Patients with Severe Lung Dysfunction

The Phase 3 trials (Trials 1 and 2) included 29 patients receiving Orkambi with ppFEV 1 <40 at baseline. The treatment effect in this subgroup was comparable to that observed in patients with ppFEV 1 ≥40.

Patients After Organ Transplantation

Orkambi has not been studied in patients with CF who have undergone organ transplantation. Use in transplanted patients is not recommended due to potential drug-drug interactions [see Drug Interactions (7.3) ] .

过量

There have been no reports of overdose with Orkambi.

The highest repeated dose was lumacaftor 1000 mg once daily/ivacaftor 450 mg q12h administered to 49 healthy subjects for 7 days in a trial evaluating the effect of Orkambi on electrocardiograms (ECGs). Adverse events reported at an increased incidence of ≥5% compared to the lumacaftor 600 mg/ivacaftor 250 mg dosing period and placebo included: headache (29%), transaminase increased (18%), and generalized rash (10%).

No specific antidote is available for overdose with Orkambi. Treatment of overdose consists of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.

Orkambi Description

The active ingredients in Orkambi tablets are lumacaftor, which has the following chemical name: 3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl}amino)-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid, and ivacaftor, a CFTR potentiator, which has the following chemical name: N -(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide. The molecular formula for lumacaftor is C 24 H 18 F 2 N 2 O 5 and for ivacaftor is C 24 H 28 N 2 O 3 . The molecular weights for lumacaftor and ivacaftor are 452.41 and 392.49, respectively.结构式为：

lumacaftor

ivacaftor

Lumacaftor is a white to off-white powder that is practically insoluble in water (0.02 mg/mL). Ivacaftor is a white to off-white powder that is practically insoluble in water (<0.05 microgram/mL).

Orkambi is available as a pink, oval-shaped, film-coated tablet for oral administration containing 200 mg of lumacaftor and 125 mg of ivacaftor. Each Orkambi tablet contains 200 mg of lumacaftor and 125 mg of ivacaftor, and the following inactive ingredients: cellulose, microcrystalline; croscarmellose sodium; hypromellose acetate succinate;硬脂酸镁; povidone; and sodium lauryl sulfate. The tablet film coat contains carmine, FD&C Blue #1, FD&C Blue #2, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide. The printing ink contains ammonium hydroxide, iron oxide black, propylene glycol, and shellac.

Orkambi is also available as a pink, oval-shaped, film-coated tablet for oral administration containing 100 mg of lumacaftor and 125 mg of ivacaftor. Each Orkambi tablet contains 100 mg of lumacaftor and 125 mg of ivacaftor, and the following inactive ingredients: cellulose, microcrystalline; croscarmellose sodium; hypromellose acetate succinate;硬脂酸镁; povidone; and sodium lauryl sulfate. The tablet film coat contains carmine, FD&C Blue #1, FD&C Blue #2, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide. The printing ink contains ammonium hydroxide, iron oxide black, propylene glycol, and shellac.

Orkambi - Clinical Pharmacology

作用机理

The CFTR protein is a chloride channel present at the surface of epithelial cells in multiple organs. The F508de l mutation results in protein misfolding, causing a defect in cellular processing and trafficking that targets the protein for degradation and therefore reduces the quantity of CFTR at the cell surface. The small amount of F508del-CFTR that reaches the cell surface is less stable and has low channel-open probability (defective gating activity) compared to wild-type CFTR protein.

Lumacaftor improves the conformational stability of F508del-CFTR, resulting in increased processing and trafficking of mature protein to the cell surface. Ivacaftor is a CFTR potentiator that facilitates increased chloride transport by potentiating the channel-open probability (or gating) of the CFTR protein at the cell surface. In vitro studies have demonstrated that both lumacaftor and ivacaftor act directly on the CFTR protein in primary human bronchial epithelial cultures and other cell lines harboring the F508del-CFTR mutation to increase the quantity, stability, and function of F508del-CFTR at the cell surface, resulting in increased chloride ion transport. In vitro responses do not necessarily correspond to in vivo pharmacodynamic response or clinical benefit.

药效学

Sweat Chloride Evaluation

Changes in sweat chloride in response to relevant doses of lumacaftor alone or in combination with ivacaftor were evaluated in a double-blind, placebo-controlled, Phase 2 clinical trial in patients with CF 18 years of age and older either homozygous or heterozygous for the F508del mutation. In that trial, 10 patients (homozygous for F508del ) completed dosing with lumacaftor alone 400 mg q12h for 28 days followed by the addition of ivacaftor 250 mg q12h for an additional 28 days and 25 patients (homozygous or heterozygous for F508del ) completed dosing with placebo. The treatment difference between lumacaftor 400 mg q12h alone and placebo evaluated as mean change in sweat chloride from baseline to Day 28 compared to placebo was -8.2 mmol/L (95% CI -14, -2). The treatment difference between the combination of lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg q12h and placebo evaluated as mean change in sweat chloride from baseline to Day 56 compared to placebo was -11 mmol/L (95% CI -18, -4).

Changes in sweat chloride in response to lumacaftor/ivacaftor were also evaluated in a 24-week, open-label Phase 3 clinical trial (Trial 3) in 58 patients with CF, aged 6 through 11 years (homozygous for F508del ) who received lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg q12h for 24 weeks. Patients treated with lumacaftor/ivacaftor had a reduction in sweat chloride at Day 15 that was sustained through Week 24. The within-group LS mean absolute change from baseline in sweat chloride was -20.4 mmol/L at Day 15 and -24.8 mmol/L at Week 24. In addition, sweat chloride was also assessed after a 2-week washout period to evaluate the off-drug response. The within-group LS mean absolute change in sweat chloride from Week 24 at Week 26 following the 2-week washout period was 21.3 mmol/L.

There was no direct correlation between decrease in sweat chloride levels and improvement in lung function (ppFEV 1 ).

心脏电生理学

The effect of multiple doses of lumacaftor 600 mg once daily/ivacaftor 250 mg q12h and lumacaftor 1000 mg once daily/ivacaftor 450 mg q12h on QTc interval was evaluated in a randomized, placebo- and active-controlled (400 mg moxifloxacin), parallel, thorough QT study in 168 healthy subjects. No meaningful changes in QTc interval were observed with either lumacaftor 600 mg once daily/ivacaftor 250 mg q12h and lumacaftor 1000 mg once daily/ivacaftor 450 mg q12h dose groups. A maximum decrease in mean heart rate of up to 8 beats per minute (bpm) from baseline was observed with lumacaftor/ivacaftor treatment. In Trials 1 and 2, a similar decrease in heart rate was observed in patients during initiation of Orkambi (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg q12h).

药代动力学

The exposure (AUC) of lumacaftor is approximately 2-fold higher in healthy adult volunteers compared to exposure in patients with CF. The exposure of ivacaftor is similar between healthy adult volunteers and patients with CF. After twice-daily dosing, steady-state plasma concentrations of lumacaftor and ivacaftor in healthy subjects were generally reached after approximately 7 days of treatment, with an accumulation ratio of approximately 1.9 for lumacaftor. The steady-state exposure of ivacaftor is lower than that of Day 1 due to the CYP3A induction effect of lumacaftor.

吸收性

When a single dose of lumacaftor/ivacaftor was administered with fat-containing foods, lumacaftor exposure was approximately 2 times higher and ivacaftor exposure was approximately 3 times higher than when taken in a fasting state.

Following multiple oral dose administration of lumacaftor in combination with ivacaftor, the exposure of lumacaftor generally increased proportional to dose over the range of 200 mg every 24 hours to 400 mg every 12 hours. The median (range) t max of lumacaftor is approximately 4.0 hours (2.0; 9.0) in the fed state.

Following multiple oral dose administration of ivacaftor in combination with lumacaftor, the exposure of ivacaftor generally increased with dose from 150 mg every 12 hours to 250 mg every 12 hours. The median (range) t max of ivacaftor is approximately 4.0 hours (2.0; 6.0) in the fed state.

分配

Lumacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to albumin. After oral administration of 200 mg every 24 hours for 28 days to patients with CF in a fed state, the mean (±SD) for apparent volumes of distribution was 86.0 (69.8) L.

Ivacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to alpha 1-acid glycoprotein and albumin.

消除

The half-life of lumacaftor is approximately 26 hours in patients with CF. The typical apparent clearance, CL/F (CV), of lumacaftor was estimated to be 2.38 L/hr (29.4%) for patients with CF. The half-life of ivacaftor when given with lumacaftor is approximately 9 hours in healthy subjects. The typical CL/F (CV) of ivacaftor when given in combination with lumacaftor was estimated to be 25.1 L/hr (40.5%) for patients with CF.

代谢

Lumacaftor is not extensively metabolized in humans with the majority of lumacaftor excreted unchanged in the feces. In vitro and in vivo data indicate that lumacaftor is mainly metabolized via oxidation and glucuronidation.

Ivacaftor is extensively metabolized in humans. In vitro and in vivo data indicate that ivacaftor is primarily metabolized by CYP3A. M1 and M6 are the two major metabolites of ivacaftor in humans.

排泄

Following oral administration of lumacaftor, the majority of lumacaftor (51%) is excreted unchanged in the feces. There was minimal elimination of lumacaftor and its metabolites in urine (only 8.6% of total radioactivity was recovered in the urine with 0.18% as unchanged parent).

Following oral administration of ivacaftor alone, the majority of ivacaftor (87.8%) is eliminated in the feces after metabolic conversion. There was minimal elimination of ivacaftor and its metabolites in urine (only 6.6% of total radioactivity was recovered in the urine).

特定人群

Age: Pediatric Population

The following conclusions about exposures between adults and the pediatric population are based on population pharmacokinetics (PK) analyses:

Pediatric patients 6 through 11 years of age

Following oral administration of Orkambi tablets, lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg every 12 hours, the mean lumacaftor (±SD) AUC ss was 203 (57.4) µg/mL*h and is comparable to the mean AUC ss in patients 12 years and older administered Orkambi tablets, lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg every 12 hours. The mean ivacaftor (±SD) AUC ss was 5.26 (3.08) µg/mL*h and is comparable to the mean AUC ss in patients 12 years and older administered Orkambi tablets, lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg every 12 hours [see Use in Specific Populations (8.4) ].

Pediatric patients 12 to less than 18 years of age

Following oral administration of Orkambi tablets, lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg every 12 hours, the mean lumacaftor (±SD) AUC ss was 241 (61.4) µg/mL*h and is comparable to the mean AUC ss in adult patients administered Orkambi tablets, lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg every 12 hours. The mean ivacaftor (±SD) AUC ss was 3.90 (1.56) µg/mL*h and is comparable to the mean AUC ss in adult patients administered Orkambi tablets, lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg every 12 hours [see Use in Specific Populations (8.4) ].

Sex

The pharmacokinetics of Orkambi was evaluated using a population PK analysis of data from clinical studies of lumacaftor given in combination with ivacaftor. Results indicate no clinically relevant difference in pharmacokinetic parameters for lumacaftor and ivacaftor between males and females.

肾功能不全

Pharmacokinetic studies have not been performed with Orkambi in patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] .

肝功能不全

Following multiple doses of lumacaftor/ivacaftor for 10 days, subjects with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7 to 9) had approximately 50% higher exposures (AUC 0-12h ) and approximately 30% higher C max for both lumacaftor and ivacaftor compared with healthy subjects matched for demographics. Pharmacokinetic studies have not been conducted in patients with mild (Child-Pugh Class A, score 5 to 6) or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C, score 10 to 15) receiving Orkambi [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6) , and Use in Specific Populations (8.6) ] .

Drug Interaction Studies

Drug interaction studies were performed with lumacaftor/ivacaftor and other drugs likely to be co-administered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction studies [see Drug Interactions (7) ].

Potential for Lumacaftor/Ivacaftor to Affect Other Drugs

Lumacaftor is a strong inducer of CYP3A. Co-administration of lumacaftor with ivacaftor, a sensitive CYP3A substrate, decreased ivacaftor exposure by 80%. Ivacaftor is a weak inhibitor of CYP3A when given as monotherapy. The net effect of lumacaftor/ivacaftor therapy is strong CYP3A induction [see Drug Interactions (7.3) ] .

Based on in vitro results which showed P-gp inhibition and PXR activation, lumacaftor has the potential to both inhibit and induce P-gp. A clinical study with ivacaftor monotherapy showed that ivacaftor is a weak inhibitor of P-gp. Therefore, concomitant use of Orkambi with P-gp substrates may alter the exposure of these substrates [see Drug Interactions (7.5) ] .

In vitro studies suggest that lumacaftor has the potential to induce CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19; inhibition of CYP2C8 and CYP2C9 has also been observed in vitro . In vitro studies suggest that ivacaftor may inhibit CYP2C9. Therefore, concomitant use of Orkambi with CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 substrates may alter the exposure of these substrates [see Drug Interactions (7.4) ] .

Potential for Other Drugs to Affect Lumacaftor/Ivacaftor

Lumacaftor exposure is not affected by concomitant CYP3A inducers or inhibitors. Exposure of ivacaftor when given in combination with lumacaftor is reduced by concomitant CYP3A inducers and increased by concomitant CYP3A inhibitors [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.5) , and Drug Interactions (7) ] .

The effects of co-administered drugs on the exposure of lumacaftor and ivacaftor are shown in Table 4 [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.5) , and