奥尔蒂科斯

Ortikos的适应症和用法

轻度至中度活动性克罗恩病的治疗

Ortikos适用于治疗8岁以上患者的轻度至中度活动性克罗恩病，涉及回肠和/或升结肠。

维持轻度至中度克罗恩病的临床缓解

Ortikos适用于成人中轻度至中度涉及回肠和/或升结肠的克罗恩氏病临床缓解。

Ortikos剂量与用法

管理说明

• 每天早上一次服用Ortikos。
• 整个吞下Ortikos。不要咀嚼或挤压。
• 在使用Ortikos的治疗期间，避免食用葡萄柚汁[请参阅药物相互作用（7.1） ] 。

轻度至中度活动性克罗恩病的治疗

Ortikos的推荐剂量为：

成人：每天口服一次9毫克，长达8周。对于活动性疾病的复发发作，可以重复Ortikos的8周疗程。

体重超过25公斤的8至17岁小儿患者：每天一次口服9毫克，持续8周，然后每天一次6毫克，持续2周。

维持轻度至中度克罗恩病的临床缓解

在针对活动性疾病进行了为期8周的治疗后，一旦患者的症状得到控制（CDAI小于150），成人的推荐剂量为Ortikos每天6 mg口服，以维持3个月的临床缓解。如果症状控制仍维持3个月，则建议逐渐缩小剂量以完全戒断。 Ortikos 6 mg持续治疗3个月以上尚未显示可提供实质性的临床益处。

涉及回肠和/或升结肠的轻度至中度活动性克罗恩病患者已从口服泼尼松龙改为Ortikos，无肾上腺功能不全的报道。由于泼尼松龙不应突然停药，因此应在开始Ortikos治疗的同时开始逐渐减量。

剂型和优势

延长释放胶囊：

• 6毫克：硬明胶胶囊，带有浅灰色的帽和粉红色的身体，在帽和身体上印有黑色或白色，为白色的白色颗粒，上面印有“ 061”。
• 9毫克：硬明胶胶囊，带有粉红色的帽子和粉红色的身体，在帽子和身体上印有“ 062”的黑色墨水，内含白色至灰白色颗粒。

禁忌症

Ortikos禁用于对布地奈德或任何胶囊成分过敏的患者。发生了严重的超敏反应，包括过敏反应[见不良反应（6.2） ]。

警告和注意事项

皮质亢进和肾上腺轴抑制

长期使用皮质类固醇激素时，可能会发生全身性反应，例如皮质激素过多和肾上腺轴抑制。皮质类固醇可以减少下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对压力的反应。在需要进行手术或其他压力的患者中，建议补充全身性糖皮质激素。由于Ortikos含有皮质类固醇，因此应遵循有关皮质类固醇的一般警告[见警告和注意事项（5.2） ， （5.3） ， （5.4） ] 。

与患有克罗恩氏病的成年人相比，患有克罗恩氏病的儿科患者的布地奈德全身暴露量稍高，并且皮质醇抑制作用增强[参见《特定人群的使用》（8.4） ，《临床药理学》（12.2） ] 。

中度至重度肝功能不全的患者（分别为Child-Pugh B级和C级）可能由于口服布地奈德的全身暴露量增加而出现皮质亢进和肾上腺轴抑制的风险增加。在中度和重度肝功能不全的患者中避免使用Ortikos。 [请参阅在特定人群中使用（8.6） ]。

从其他全身性皮质类固醇激素转移患者的类固醇戒断症状

监视从具有高全身疗效的皮质类固醇治疗转为全身使用率较低的皮质类固醇的患者，例如布地奈德，因为可能出现归因于类固醇治疗停药的症状，包括急性肾上腺轴抑制或良性颅内高压的症状。这些患者可能需要监测肾上腺皮质功能，并应谨慎降低具有全身作用的皮质类固醇激素的治疗​​剂量。

用布地奈德代替全身性皮质类固醇可能会掩盖以前由全身性药物控制的过敏（例如鼻炎和湿疹）。

感染风险增加

服用抑制免疫系统药物的患者比健康个体更容易感染。例如，水痘和麻疹在易感患者或接受免疫抑制剂量皮质类固醇的患者中可能具有更严重甚至致命的病程。对于没有这些疾病的患者，应特别注意避免接触。

皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果暴露，则可能需要酌情使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或合并的静脉内免疫球蛋白（IVIG）进行治疗。如果暴露于麻疹，可能需要预防合并肌内免疫球蛋白（IG）。 （请参阅VZIG和IG的处方信息）。如果出现水痘，可以考虑用抗病毒药治疗。

患有活动性或静止性结核感染，未经治疗的真菌，细菌，全身性病毒或寄生虫感染或单纯性眼疱疹的患者，应谨慎使用皮质类固醇。

其他皮质类固醇激素

监测患有高血压，糖尿病，骨质疏松，消化性溃疡，青光眼或白内障，糖尿病或青光眼的家族病史或其他任何皮质类固醇可能有不良影响的疾病的患者。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 皮质亢进和肾上腺轴抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 从其他全身性皮质类固醇激素转移的患者中类固醇激素戒断症状[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 感染风险增加[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 其他皮质类固醇激素作用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Ortikos的安全性已经从对另一种口服布地奈德产品的充分且良好控制的研究中确立[参见临床研究（14） ] 。以下显示了这些适当且控制良好的研究中布地奈德的不良反应。

大人

下述数据反映了520例克罗恩病患者对布地奈德的暴露情况，包括在安慰剂对照临床试验中520例每天9 mg（每天总剂量）暴露8周和145例6天每天6mg暴露。在520名患者中，男性占38％，年龄范围为17至74岁。

轻度至中度活动性克罗恩病的治疗

在患有轻度至中度克罗恩氏病的患者中，在5个为期8周的临床试验中，对651名成年患者进行了布地奈德的安全性评估。表1列出了最常见的不良反应，发生在大于或等于5％的患者中。

表2显示了在5项短期临床试验中有4项通过主动询问患者报告的皮质亢进体征和症状的发生率。

维持轻度至中度克罗恩病的临床缓解

在4个长期临床试验（52周）中，对233名成年患者使用布地奈德的安全性进行了评估，以维持轻度至中度克罗恩病患者的临床缓解。总共145名患者每天接受一次布地奈德6 mg治疗。

在维持克罗恩病中，布地奈德每天6 mg的不良反应特征与在活动性克罗恩病中每天一次布地奈德9 mg的短期治疗相似。在长期临床试验中，下列不良反应的发生率大于或等于5％，未在表1中列出：腹泻（10％）；鼻窦炎（8％）;病毒感染（6％）;和关节痛（5％）。

表3显示了在长期维持临床试验中通过积极询问患者而报告的皮质亢进的体征/症状。

如上所述，在长期维持临床试验中，皮质亢进的体征/症状的发生率与短期治疗临床试验中观察到的相似。

在治疗和维持临床试验中较少见的不良反应

在短期治疗临床研究中以布地奈德9 mg（每日总剂量）治疗的成年患者和/或在长期维持临床试验中布地奈德6 mg（每日总剂量）治疗的成年患者中发生的不太常见的不良反应（少于5％） ，按系统器官类别列出了发生率：

心脏疾病：心lp，心动过速

眼疾：眼部异常，视力异常

一般疾病和给药部位疾病：乏力，胸痛，依赖性浮肿，面部浮肿，流感样疾病，不适，发烧

肠胃疾病：肛门疾病，肠炎，上腹痛，胃肠瘘，舌炎，痔疮，肠梗阻，舌水肿，牙齿疾病

感染和侵染：耳部感染-另有规定，支气管炎，脓肿，鼻炎，泌尿道感染，鹅口疮

调查：体重增加

代谢和营养失调：食欲增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节炎，痉挛，肌痛

神经系统疾病：运动亢进，感觉异常，震颤，眩晕，嗜睡，健忘症

精神疾病：躁动，神志不清，失眠，神经质，睡眠障碍

肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难，排尿次数，夜尿

生殖系统和乳房疾病：月经间出血，月经失调

呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难，咽部疾病

皮肤和皮下组织疾病：脱发，皮炎，湿疹，皮肤疾病，出汗增加，紫癜

血管疾病：潮红，高血压

骨密度

一项随机，开放，平行组的多中心安全性临床试验专门比较了在根据疾病调整的剂量下使用布地奈德（每天少于9毫克）和泼尼松龙（每天少于40毫克）对骨矿物质密度的影响2年以上严重性。在未接受类固醇的患者中，使用布地奈德治疗的骨矿物质密度显着低于泼尼松龙，而对于类固醇依赖患者和以前的类固醇使用者，治疗组之间没有发现差异。泼尼松龙治疗与皮质亢进有关的症状发生率明显更高。

临床实验室测试结果

大于或等于1％的患者报告了以下临床试验中可能具有临床意义的实验室重大变化，无论与布地奈德的关系如何：低钾血症，白细胞增多，贫血，血尿，脓尿，红细胞沉降率增加，碱性磷酸酶增加，非典型中性粒细胞，C反应蛋白增加和肾上腺功能不全。

儿科患者-轻度至中度活动性克罗恩病的治疗

在8至17岁的体重超过25公斤的小儿患者中报告的不良反应与上述在成年患者中的不良反应相似。

上市后经验

在布地奈德的另一种口服制剂的批准后使用期间，已报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏反应

神经系统疾病：良性颅内高压

精神病：情绪波动

药物相互作用

CYP3A4抑制剂

布地奈德是CYP3A4的底物。避免与CYP3A4抑制剂一起使用。口服强效CYP3A4抑制剂（酮康唑）的同时引起口服布地奈德的全身暴露增加8倍。 CYP3A4的抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦，茚地那韦，沙奎那韦，红霉素和环孢霉素）可增加全身性布地奈德浓度[见临床药理学（12.3） ] 。

葡萄柚汁避免与Ortikos一起摄入葡萄柚汁。摄取抑制CYP3A4活性的葡萄柚汁可增加布地奈德的全身暴露[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用布地奈德的有限的研究报告；但是，该数据不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。有临床考虑因素（请参阅临床注意事项）。在对怀孕大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，器官形成过程中皮下注射布地奈德的剂量分别约为推荐的最大人类剂量的0.5倍或0.05倍，导致胎儿流失增加，幼犬体重减少和骨骼异常。在这些剂量水平下，在大鼠和兔子中均观察到母体毒性[参见数据]。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

所指出人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

一些已发表的流行病学研究表明，在疾病活动增加（包括大便次数增加和腹痛增加）期间，克罗恩氏病患者（包括早产儿和低出生体重的婴儿）的不良妊娠结局具有关联性。应该向患有克罗恩病的孕妇建议控制疾病的重要性。

胎儿/新生儿不良反应

肾上腺皮质功能低下可能发生在怀孕期间接受皮质类固醇激素的母亲所生的婴儿中。应当仔细观察婴儿的肾上腺皮质功能低下的征兆，例如喂养不良，易怒，虚弱和呕吐，并进行相应的处理[见警告和注意事项（5.1） ]。

数据

动物资料

布地奈德对兔和大鼠具有致畸性和致死性。

在妊娠第6至15天器官发生期间皮下注射布地奈德的怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，在大鼠皮下剂量高达约500 mcg / kg的情况下，对胎儿的发育和存活产生了影响（大约是皮下注射剂量的0.5倍）。基于人体表面积的最大推荐人体剂量）。在妊娠第6-18天的器官发生期间对怀孕的兔子进行胚胎-胎儿发育研究时，母体流产增加了，并且在皮下剂量高达约25 mcg /时，对胎儿发育的影响和凋落物重量的减少。兔子的体重（按人体表面积计算，约为建议的最大人类剂量的0.05倍）。在兔皮下注射剂量为5 mcg / kg（约为人体最大推荐人剂量的0.01倍）时，皮下注射剂量可观察到母体毒性，包括体重增加；在大鼠皮下注射剂量为500 mcg / kg（约为注射剂量的0.5倍）时，可观察到母体毒性。基于人体表面积的最大推荐人体剂量）。

在一项围产期和产后发育研究中，大鼠在大腹膜炎后第15天至产后第21天期间皮下注射布地奈德，布地奈德对分娩没有影响，但对后代的生长发育有影响。此外，在出生时和哺乳期，MRHD暴露量的0.02倍（在母体皮下剂量为20 mcg / kg /天或更高时，以mg / m 2为基础），子代的存活率降低，存活的子代的平均体重降低。这些发现是在母体毒性的情况下发生的。

哺乳期

风险摘要

尚未对口服布地奈德（包括Ortikos）进行泌乳研究，并且尚无有关该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的信息。一项已发表的研究报告说，母体吸入布地奈德后，人乳中存在布地奈德（参见数据）。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Ortikos的临床需求以及Ortikos或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

一项已发表的研究报告说，母体吸入布地奈德后，人乳中存在布地奈德，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.3％至1％，乳/血浆比例为0.4至0.5。在母乳喂养吸入布地奈德后的母乳喂养婴儿中未检测到布地奈德的血浆浓度，也未发现不良事件。与上述研究中给予母亲的布地奈德吸入剂（每日最多800 mcg）相比，Ortikos的建议每日剂量更高（每天最多9 mg）。每日口服布地奈德9 mg（在单剂量和重复剂量药代动力学研究中）后，布地奈德的最大血浆浓度约为5 nmol / L至10 nmol / L，比1 nmol / L高10倍在上述吸入研究中，每天服用800 mcg的布地奈德处于稳定状态，剂量为2 nmol / L。假设在所有剂量水平上，吸入剂量和口服剂量之间的外推系数都是恒定的，那么在Ortikos的治疗剂量下，布地奈德对哺乳儿童的暴露量可能比布地奈德吸入量高10倍。

儿科用

Ortikos已在8至17岁的小儿患者中建立了安全性和有效性，这些患者体重超过25千克，可治疗涉及回肠和/或升结肠的轻度至中度活动性克罗恩病。成人口服布地奈德的充分和良好对照研究的证据支持了Ortikos在该年龄段的使用，另外有2项针对149名小儿患者进行了长达8周治疗的临床研究的数据，以及一项针对8名小儿患者的药代动力学研究的数据[见不良反应]反应（6.1） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.1） ] 。

在儿童患者中观察到的口服布地奈德安全性与其在成人中的已知安全性相符，未发现新的安全隐患[见不良反应（6.1） ] 。

Ortikos的安全性和有效性尚未在小于8岁的儿童患者中用于治疗涉及回肠和/或升结肠的轻度至中度活动性克罗恩病。

对于维持轻度至中度克罗恩氏病临床缓解的儿科患者，尚未确定Ortikos的安全性和有效性。进行了一项开放性研究，以评估口服布地奈德作为5至17岁小儿患者维持治疗的安全性和耐受性，但并未确立维持临床缓解的安全性和有效性。

包括Ortikos在内的全身性皮质类固醇可能会导致小儿患者的生长速度降低。与克罗恩氏病成人相比，克罗恩氏病儿科患者的平均全身暴露和皮质醇抑制率高17％ [请参阅警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.2） ]。

老人用

口服布地奈德的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。在临床研究中，口服布地奈德治疗的651例患者中，有17名（3％）大于或等于65岁，没有一个大于74岁。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全

中度至重度肝功能不全的患者（分别为Child-Pugh B级和C级）可能由于增加了对布地奈德的全身暴露而增加了皮质亢进和肾上腺轴抑制的风险[见警告和注意事项（5.1） ] 。在中度和重度肝功能不全的患者中避免使用Ortikos。轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者无需调整剂量。

过量

过量服用糖皮质激素后出现急性毒性和/或死亡的报道很少。治疗包括立即洗胃或呕吐，然后进行支持和对症治疗。

如果长期过量使用皮质类固醇，可能会出现全身性皮质类固醇作用，如皮质激素过多和肾上腺轴抑制。对于需要持续进行类固醇治疗的严重疾病的慢性过量用药，可暂时减少剂量。

雌性和雄性小鼠的单次口服剂量分别为200和400 mg / kg致死。急性毒性的迹象是运动能力下降，立毛和全身水肿。

Ortikos说明

布地奈德是Ortikos中的活性成分，是合成的皮质类固醇。布地奈德化学上命名为（RS）-11β，16α，17,21tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione环状16,17-乙缩醛与丁醛。布地奈德以两种差向异构体（22R和22S）的混合物形式提供。布地奈德的分子式为C 25 H 34 O 6 ，分子量为430.5。其结构式为：

布地奈德是白色至类白色粉末，几乎不溶于水和庚烷，几乎不溶于乙醇，而易溶于氯仿。在pH 5时，它在辛醇和水之间的分配系数为1.6×10 3离子强度0.01。

每个口服的缓释胶囊包含6 mg或9 mg布地奈德，USP（微粉化）以及以下非活性成分：乙酰柠檬酸三丁酯，玉米淀粉，乙基纤维素水分散液，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散液，聚山梨酯80，西甲硅油乳液，蔗糖，滑石粉和柠檬酸三乙酯。

胶囊壳包含明胶，氧化铁黑（6毫克），氧化铁红，氧化铁黄，十二烷基硫酸钠和二氧化钛。

压印油墨包含黑色氧化铁，氢氧化钾和紫胶。

Ortikos-临床药理学

作用机理

布地奈德是一种抗炎性皮质类固醇，具有较高的糖皮质激素作用和较弱的盐皮质激素作用，布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力反映了药物的内在效力，约为皮质醇的200倍，是皮质醇的15倍。强的松龙。

药效学

包括Ortikos在内的糖皮质激素治疗与抑制内源性皮质醇浓度和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能受损有关。在儿科和成年患者中，血浆皮质醇的AUC 0-24降低百分比（％）与布地奈德全身性暴露之间存在正相关。

大人

在一项针对健康志愿者的交叉研究中，口服布地奈德和泼尼松龙五天后，比较了血浆皮质醇的抑制作用。每天泼尼松龙20 mg，血浆皮质醇浓度-时间曲线下面积在24小时内的平均减少幅度更大（AUC 0-24 ）（78％），而布地奈德每天9 mg，则为45％。

小儿患者

在每天口服一次口服布地奈德9 mg连续7天后，比较了布地奈德对活动性克罗恩病的小儿患者（n = 8，年龄在9至14岁）和成人（n = 6）中布地奈德对内源皮质醇浓度的影响。与治疗前的基线值相比，布地奈德治疗后的儿科患者皮质醇的AUC 0-24平均下降为64％（±18％），成人为50％（±27％） [参见警告和注意事项（5.1） ，不良反应（6.1）和在特定人群中的使用（8.4） ]。

在随机，双盲，主动对照研究中，研究了轻度至中度活动性克罗恩氏病的儿童患者，研究了8-17岁的儿科患者对肾上腺皮质激素挑战的反应（即ACTH刺激试验） [参见临床研究（14.1） ] 。每天口服一次9 mg布地奈德或泼尼松龙以1 mg / kg逐渐增加的剂量治疗8周后，布地奈德组对ACTH攻击正常反应的患者比例为6％，而布地奈德组则为6％。泼尼松龙组；布地奈德组中早晨p-皮质醇大于5 mcg / dL的患者比例为50％，而泼尼松龙组为22％。布地奈德组的平均早晨皮质醇水平为6.3 mcg / dL，泼尼松龙组的平均早晨皮质醇水平为2.6 mcg / dL（表4）。

药代动力学

吸收性

口服布地奈德后，各个患者达到峰值浓度的时间在2.5至8小时之间变化。在患者和健康受试者中，布地奈德的平均口服生物利用度在9％至21％的范围内，表明该药的首过清除率很高。

布地奈德的药代动力学按剂量比例在3 mg至15 mg范围内重复给药。重复给药后未观察到布地奈德的积累。

在健康受试者中口服9 mg布地奈德5天后，布地奈德的平均峰值血浆浓度和血浆浓度时间曲线下的稳态面积分别为5.3±1.8 nmol / L和37.0±14.6 nmol∙hr / L 。

活动性克罗恩病患者每天一次口服布地奈德9 mg口服后，平均血浆峰值浓度和AUC分别为4.0±2.1 nmol / L和35.0±19.8 nmol∙h / L。

高脂餐的同时给药使布地奈德峰值浓度的时间延迟了1小时，并且总暴露量增加了约25％。

分配

在健康受试者和患者中，布地奈德的平均分布体积（Vss）在2.2 L / kg至3.9 L / kg之间变化。在1 nmol / L至230 nmol / L的浓度范围内，血浆蛋白结合率估计为85％至90％，与性别无关。临床相关浓度下的红细胞/血浆分配比约为0.8。

消除

在健康成年人中，布地奈德的血浆清除率为0.9 L / min至1.8 L / min。克罗恩病患者静脉注射布地奈德后的平均血浆清除率为1.0 L / min。这些血浆清除率值接近估计的肝血流量，因此提示布地奈德是一种高清除率的肝药物。静脉内给药后血浆消除半衰期为2至3.6小时，健康成年人和克罗恩氏病患者之间无差异。

代谢

吸收后，布地奈德经历高首过代谢（80％至90％）。在人肝微粒体中进行的体外实验表明，布地奈德主要由CYP3A4迅速，广泛地生物转化为其2种主要代谢产物6β-羟基布地奈德和16α-羟基泼尼松龙。这些代谢产物的皮质类固醇活性相对于母体化合物而言可忽略不计（小于1/100）。健康受试者的静脉内剂量体内研究与体外研究结果一致。

排泄

布地奈德以代谢产物的形式排泄在尿液和粪便中。在口服和静脉内施用微粉化的[ 3 H]-布地奈德后，尿液中发现约60％的回收放射性。主要代谢物，包括6β-羟基布地奈德和16α-羟基泼尼松龙，主要从肾脏排泄，完整或结合形式。尿液中未检测到未改变的布地奈德。

特定人群

年龄：儿童人口（8岁以上）

在口服布地奈德和静脉注射布地奈德后，对9至14岁（n = 8）的儿童患者进行了布地奈德的药代动力学研究。每天一次给予9 mg口服布地奈德治疗7天后，布地奈德达到血药浓度峰值的中值时间为5小时，平均血药浓度峰值为6.0±3.5 nmol / L。在同一研究中，平均AUC为41.3±12.2 nmol∙h / L，比克罗恩病成人患者高17％。小儿患者的平均绝对口服有效率为9.2％（3％至17％； n = 4）。

单次静脉注射布地奈德（n = 4）后，平均分布体积（V ss ）为2.2±0.4 L / kg，平均清除率为0.81±0.2 L / min。小儿患者的平均消除半衰期为1.9小时。儿科患者的体重标准化清除率为20.5 mL / min / kg，而静脉内给药后的成年患者为15.9 mL / min / kg [见警告和注意事项（5.1） ，在特定人群中使用（8.4） ]。

肝功能不全患者

对于轻度（Child-Pugh A级，n = 4）或中度（Child-Pugh B级，n = 4）肝功能不全的患者，单次口服布地奈德4 mg。中度肝功能不全的患者的AUC较正常肝功能正常的健康受试者高3.5倍，而轻度肝功能不全的患者的AUC约高1.4倍。 C max值显示出相似的增加[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。轻度肝功能不全患者的全身暴露增加被认为与临床无关。没有对严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行研究[请参阅特定人群的使用（8.6） ] 。

药物相互作用研究

布地奈德通过CYP3A4代谢。 CYP3A4的有效抑制剂可将布地奈德的血浆浓度增加数倍。相反，CYP3A4的诱导可能导致布地奈德血浆浓度的降低。

其他药物对布地奈德的影响

酮康唑

In an open, non-randomized, cross-over study, 6 healthy subjects were given budesonide 10 mg as a single dose, either alone or concomitantly with the last ketoconazole dose of 3 days treatment with ketoconazole 100 mg twice daily. Coadministration of ketoconazole resulted in an eight-fold increase in AUC of budesonide, compared to budesonide alone [see Drug Interactions (7.1) ] .

Grapefruit Juice

In an open, randomized, cross-over study, 8 healthy subjects were given oral budesonide 3 mg, either alone, or concomitantly with 600 mL concentrated grapefruit juice (which inhibits CYP3A4 activity predominantly in the intestinal mucosa), on the last of 4 daily administrations. Concomitant administration of grapefruit juice resulted in a 2-fold increase of the bioavailability of budesonide compared to budesonide alone [see Drug Interactions (7.1) ] .

Oral Contraceptives (CYP3A4 Substrates)

In a parallel study, the pharmacokinetics of budesonide were not significantly different between healthy female subjects who received oral contraceptives containing desogestrel 0.15 mg and ethinyl estradiol 30 mcg and healthy female subjects who did not receive oral contraceptives. Budesonide 4.5 mg once daily (one-half the recommended dose) for one week did not affect the plasma concentrations of ethinyl estradiol, a CYP3A4 substrate. The effect of budesonide 9 mg once daily on the plasma concentrations of ethinyl estradiol was not studied.

奥美拉唑

In a study in 11 healthy subjects, performed in a double-blind, randomized, placebo controlled manner, the effect of 5 to 6 days treatment with omeprazole 20 mg once daily on the pharmacokinetics of budesonide administered as oral budesonide 9 mg as a single dose was investigated. Omeprazole 20 mg once daily did not affect the absorption or pharmacokinetics of budesonide.

西咪替丁

In an open, non-randomized, cross-over study, the potential effect of cimetidine on the pharmacokinetics of budesonide was studied. Six healthy subjects received cimetidine 1 gram daily (200 mg with meals and 400 mg at night) for 2 separate 3-day periods. Budesonide 4 mg was administered either alone or on the last day of one of the cimetidine treatment periods. Coadministration of cimetidine resulted in a 52% and 31% increase in the budesonide peak plasma concentration and the AUC of budesonide, respectively.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity studies with budesonide were conducted in rats and mice. In a two-year study in Sprague-Dawley rats, budesonide caused a statistically significant increase in the incidence of gliomas in male rats at an oral dose of 50 mcg/kg (approximately 0.05 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis). In addition, there were increased incidences of primary hepatocellular tumors in male rats at 25 mcg/kg (approximately 0.023 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis) and above. No tumorigenicity was seen in female rats at oral doses up to 50 mcg/kg (approximately 0.05 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis). In an additional two-year study in male Sprague-Dawley rats, budesonide caused no gliomas at an oral dose of 50 mcg/kg (approximately 0.05 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis). However, it caused a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular tumors at an oral dose of 50 mcg/kg (approximately 0.05 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis). The concurrent reference corticosteroids (prednisolone and triamcinolone acetonide) showed similar findings. In a 91-week study in mice, budesonide caused no treatment-related carcinogenicity at oral doses up to 200 mcg/kg (approximately 0.1 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis).

Budesonide was not genotoxic in the Ames test, the mouse lymphoma cell forward gene mutation (TK +/- ) test, the human lymphocyte chromosome aberration test, the Drosophila melanogaster sex-linked recessive lethality test, the rat hepatocyte UDS test and the mouse micronucleus test.

In rats, budesonide had no effect on fertility at subcutaneous doses up to 80 mcg/kg (approximately 0.07 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis). However, it caused a decrease in prenatal viability and viability in pups at birth and during lactation, along with a decrease in maternal body-weight gain, at subcutaneous doses of 20 mcg/kg (approximately 0.02 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis) and above. No such effects were noted at 5 mcg/kg (approximately 0.005 times the maximum recommended human dose on a body surface area basis).

临床研究

The safety and efficacy of Ortikos have been established based on adequate and well-controlled adult studies of another oral budesonide product in patients with Crohn's Disease. Below is a display of the results of these adequate and well-controlled studies of budesonide in these conditions.

Treatment of Mild to Moderate Active Crohn's Disease

大人

The efficacy of oral budesonide were evaluated in 994 patients with mild to moderate active Crohn's disease of the ileum and/or ascending colon in 5 randomized and double-blind studies of 8 weeks duration. The study patients ranged in age from 17 to 85 (mean 35), 40% were male and 97% were white. The Crohn's Disease Activity Index (CDAI) was the main clinical assessment used for determining efficacy in these 5 studies. 1 The CDAI is a validated index based on subjective aspects rated by the patient (frequency of liquid or very soft stools, abdominal pain rating and general well-being) and objective observations (number of extraintestinal symptoms, need for antidiarrheal drugs, presence of abdominal mass, body weight and hematocrit). Clinical improvement, defined as a CDAI score of less than or equal to 150 assessed after 8 weeks of treatment, was the primary efficacy variable in these 5 comparative efficacy studies of oral budesonide. Safety assessments in these studies included monitoring of adverse reactions. A checklist of potential symptoms of hypercorticism was used.

One study (Study 1) compared the efficacy of budesonide 9 mg daily in the morning to a comparator. At baseline, the median CDAI was 272. Budesonide 9 mg daily resulted in a significantly higher clinical improvement rate at Week 8 than the comparator. See Table 5 .

Two placebo-controlled clinical trials (Studies 2 and 3) were conducted. Study 2 involved 258 patients and tested the effects of graded doses of budesonide (1.5 mg twice daily, 4.5 mg twice daily, or 7.5 mg twice daily) versus placebo. At baseline, the median CDAI was 290. The 1.5 mg twice daily arm (data not shown) could not be differentiated from placebo. The 4.5 mg twice daily arm was statistically different from placebo (Table 5), while no additional benefit was seen when the daily budesonide dose was increased to 15 mg per day (data not shown). Study 3 was a 3-armed parallel group study. The groups were treated with budesonide 9 mg once daily, budesonide 4.5 mg twice daily and placebo for 8 weeks, followed by a 2-week double-blind taper phase. The median CDAI at baseline was 263. Neither 9 mg daily nor 4.5 mg twice daily budesonide dose levels were statistically different from placebo (Table 5). The recommended dosage of budesonide for the treatment of mild to moderate active Crohn's disease involving the ileum and/or the ascending colon in adults is 9 mg once daily in the morning for up to 8 weeks [see Dosage and Administration (2.1) ] .

Two clinical trials (Studies 4 and 5) compared oral budesonide with oral prednisolone (initial dose 40 mg per day). Study 4 was a 3-armed parallel group study. The groups were treated with budesonide 9 mg once daily, budesonide 4.5 mg twice daily and prednisolone 40 mg (tapered dose) for 8 weeks, followed by a 4-week double blind taper phase. At baseline, the median CDAI was 277. Equal clinical improvement rates (60%) were seen in the budesonide 9 mg daily and the prednisolone groups in Study 4. In Study 5, 13% fewer patients in the budesonide group experienced clinical improvement than in the prednisolone group (no statistical difference) (Table 5).

The proportion of patients with normal plasma cortisol values (greater than 150 nmol/L) was significantly higher in the budesonide groups in both trials (60% to 66%) than in the prednisolone groups (26% to 28%) at Week 8.

Pediatric Patients (8 to 17 Years of Age)

The effectiveness of oral budesoni