甲磺酸奥西替尼

介绍

抗肿瘤药；受体酪氨酸激酶的第三代抑制剂。 ^{1 4 5 6 7}

甲磺酸奥西替尼的用途

非小细胞肺癌（NSCLC）

具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（del19）或外显子21（L858R）替代突变的患者（通过FDA批准的诊断测试检测）的转移性NSCLC的一线治疗。 ^{1 21}

EGFR T790M突变（经FDA批准的诊断测试检测）的患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗期间或之后经历疾病进展的转移性NSCLC的治疗。 ^{1 2 3 17 19}

被FDA指定为EGFR突变阳性NSCLC的孤儿药。 ¹³

奥西替尼甲磺酸盐剂量和给药

一般

• 转移性NSCLC的一线治疗：通过FDA批准的诊断测试（例如cobas）确认肿瘤或血浆标本中是否存在EGFR del19或L858R替代突变在开始治疗之前进行EGFR突变测试）。 ¹血浆del19或L858R结果阴性的患者应重新评估活检的可行性。 ^1个

• 先前治疗过的转移性NSCLC：通过FDA批准的诊断测试（例如cobas）确认肿瘤或血浆标本中是否存在EGFR T790M突变在开始治疗之前进行EGFR突变测试）。 ^{1 20}由于假阴性结果的发生率很高，因此仅在无法进行肿瘤活检的情况下才建议进行血浆检查；血浆T790M结果阴性的患者应重新评估活检的可行性。 ^{1 19 20}

限制发行

• 可通过有限的专业药房网络获得。 ¹⁴向Tagrisso咨询有关特定可用性信息的网站（[Web]）。 ¹⁴

行政

口头管理

每天口服一次，不考虑进餐。吞服药片，不要压碎。 ^1个

对于难以吞咽固体的患者，可将片剂分散在装有60 mL（2盎司）非碳酸水的容器中（请勿使用其他液体）；立即吞下。 ¹为确保完全给药，请用120–240 mL额外的水冲洗容器并立即饮用。 ¹制备药物分散液时，请勿压碎，加热或超声处理片剂。 ^1个

或者，通过鼻胃管给药时，将片剂分散在装有15 mL非碳酸水的容器中，然后将分散液吸入注射器中。用额外的15 mL水冲洗容器，以将残留物转移到注射器上。 ¹通过鼻胃管管理所得的30 mL药物分散液，然后用适当体积的水（约30 mL）冲洗管。 ^1个

如果错过剂量，请在预定的时间服用下一个剂量；不要服药。 ^1个

剂量

可作为甲磺酸奥西替尼使用；以奥西替尼表示的剂量。 ^1个

大人

非小细胞肺癌

转移性非小细胞肺癌的一线治疗

每天一次80毫克。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

先前治疗的转移性非小细胞肺癌

每天一次80毫克。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

毒性或药物相互作用的剂量修改

间质性肺疾病/肺炎的剂量调整

如果发生间质性肺疾病或肺炎，请永久停用药物。 ¹ （请参阅“小心性间质性肺疾病/肺炎”。）

心脏效应剂量调整

如果至少2个独立ECG的QT _c间隔> 500毫秒，则停止治疗。 ¹如果QT _c间隔改善到<481毫秒或恢复到基线（如果基线QT _c间隔≥481毫秒），则可以减少剂量的每天40 mg重新开始治疗。 ^1个

如果QT _c间隔延长与危及生命的心律不齐的体征和/或症状同时发生，请永久停用药物。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“延长QT间隔”。）

如果出现症状性充血性心力衰竭，请永久停药。 ¹ （请参阅“注意事项的心肌病”。）

修改其他毒性剂量

如果发生其他3级或更高级别的不良反应，请暂停治疗长达3周。 ^1个

如果不良反应改善至0–2级，则以原始剂量或减量剂量（每天40 mg）恢复治疗；如果3周内没有改善，请永久停用药物。 ^1个

与CYP3A诱导剂同时使用

如果与强效CYP3A诱导剂同时使用，则将osimertinib剂量增加至每日160 mg。 ¹ （请参阅相互作用下影响肝微粒体酶的药物。）

特殊人群

肝功能不全

轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A级或B级； AST浓度超过ULN的总胆红素浓度不超过ULN；或任何AST浓度的总胆红素浓度为ULN的1-3倍）：无需调整剂量。 ^1个

严重肝功能不全：数据不足，无法提供剂量建议。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

轻度至重度肾功能不全（Cl _cr 15–89 mL /分钟）：无需调整剂量。 ^1个

终末期肾脏疾病：数据不足，无法提供剂量建议。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“谨慎使用老年病”。）

甲磺酸奥西替尼的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

间质性肺疾病/肺炎

可能发生严重或致命的间质性肺病或肺炎。 ^1个

暂时中断治疗并及时评估患者是否出现提示间质性肺疾病的呼吸道表现；如果确认诊断，则永久终止。 ^1个

QT间隔时间延长

报告了QT _c-间隔延长。 ¹似乎以浓度依赖的方式发生。 ^1个

定期监测先天性长QT综合征，充血性心力衰竭或电解质异常的患者的心电图和血清电解质，以及接受已知可延长QT间隔并已知有扭转危险的药物的患者。 ¹ （请参阅在相互作用下延长QT间隔的药物。）

如果发生QT间隔延长，可能需要减少剂量，暂时中断治疗或永久中断治疗。 ¹ （请参阅剂量和给药方法对心脏效应的剂量修改。）

如果QT _c间隔延长伴有危及生命的心律失常的体征和/或症状，请永久终止。 ^1个

心肌病

报告有心肌病（例如，急性或慢性心力衰竭，CHF，肺水肿，射血分数降低）。 ^1个

在开始治疗之前以及之后定期评估具有心脏危险因素的患者的心脏功能（包括LVEF）。 ¹对在治疗过程中发生心脏并发症的任何患者进行LVEF评估。 ^1个

出现症状性CHF的患者永久停药。 ^1个

角膜炎

角膜炎报道。 ¹如果出现提示角膜炎的表现（例如，眼部炎症，流泪，光敏性，视力模糊，眼痛，红眼），请立即将患者转诊至眼科医生进行评估。 ^1个

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。 ¹在动物中证明了胚胎胎儿毒性（例如，植入后损失和早期胚胎死亡，胎儿体重减少）。 ^1个

在开始治疗之前，确认怀孕状态。 ¹在治疗期间避免怀孕。 ¹有生育能力的妇女应在治疗期间和停药后6周内使用有效的避孕方法。 ^1个

具有生育能力的女性伴侣的男性应在治疗期间和停药后4个月内使用有效的避孕方法。 ^1个

生育能力受损

根据动物研究，可能会损害女性和男性的生育能力。 ^1个

特定人群

怀孕

没有孕妇可用数据；动物研究和药物的作用机理表明可能对胎儿造成伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）如果在怀孕期间使用或如果患者在治疗期间怀孕，请告知其潜在的胎儿危害。 ^1个

哺乳期

不知道是否分配到人乳中或药物是否对产奶或哺乳婴儿有任何影响。 ¹在治疗期间和停药后2周应停止护理。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

根据年龄，疗效没有总体差异；然而，相对于年轻成年人，≥65岁的患者中发生3级或4级不良反应的发生率更高，并且针对不良反应的剂量调整更频繁。 ^1个

肝功能不全

osimertinib的药代动力学不会因轻度至中度肝功能损害而改变（Child-Pugh A级或B级；总胆红素浓度不超过ULN，AST浓度超过ULN；或总胆红素浓度是任何AST浓度的ULN的1–3倍）。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肝功能不全）。

严重肝功能不全的患者（总胆红素浓度为ULN的3–10倍，而任何AST浓度为ULN时，未进行过研究）。 ^1个

肾功能不全

轻度至重度肾功能不全（Cl _cr 15–89 mL / min）不会改变奥西替尼的药代动力学。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肾功能不全）。

未在终末期肾脏疾病（Cl _cr <15 mL /分钟）患者中进行研究。 ^1个

常见不良反应

EGFR del19或L858R突变阳性转移性NSCLC的一线治疗：腹泻， ¹皮疹， ¹皮肤干燥， ¹指甲毒性， ¹口腔炎， ¹疲劳， ¹淋巴细胞减少， ¹贫血， ¹血小板减少， ¹中性粒细胞减少， ¹高血糖， ¹高镁血症， ^1种低钠血症， ^1种ALT和/或AST浓度升高。 ^1个

先前治疗过的EGFR T790M突变阳性转移性NSCLC：腹泻， ^{1 19}皮疹， ^{1 19}皮肤干燥， ^{1 19}指甲毒性， ^{1 19}疲劳， ^{1 19}淋巴细胞减少， ¹血小板减少， ¹贫血， ¹高镁血症， ¹中性粒细胞减少， ¹低钠血症， ¹高血糖， ¹低钾血症。 ^1个

甲磺酸奥西替尼的相互作用

主要由CYP3A代谢。 ^{1 12} P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）的底物。 ^1个

诱导CYP1A2。 ¹不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。 ^1个

抑制BCRP，但不抑制有机阴离子转运体（OAT）1个OAT3，有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3，多药和毒素挤出转运体（MATE）1和MATE2K，或有机阳离子转运蛋白（OCT）2. ¹

影响肝微粒体酶的药物

潜在的CYP3A诱导剂：可能的药代动力学相互作用（血浆osimertinib浓度降低）。 ¹避免同时使用。 ¹如果无法避免同时使用，则将奥西替尼的剂量增加至每日160 mg；停止使用强效CYP3A诱导剂后3周，每天恢复80 mg的剂量。

乳腺癌抗性蛋白转运的药物

可能的药代动力学相互作用（底物血浆浓度升高）。 ¹监视BCRP底物的不利影响。 ^1个

受P-gp传输系统影响的药物

可能的药代动力学相互作用（底物血浆浓度升高）。 ¹监控P-gp底物的不利影响。 ^1个

延长QT间隔的药物

潜在的药理相互作用（对QT间隔延长的加和作用）。 ¹避免同时使用。 ¹如果无法避免同时使用，请定期监测心电图和电解质。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“延长QT间隔”。）

影响胃酸度的药物

临床上重要的药代动力学相互作用不太可能发生。 ^1个

特殊药物

甲磺酸奥西替尼药代动力学

吸收性

生物利用度

口服后约6小时（3-24小时）达到峰值血浆浓度。 ^{1 12}

在20–240 mg的剂量范围内，AUC和血浆血浆峰浓度呈剂量比例增加。 ^{1 4 11}

大约15天即可达到稳态浓度。 ^{1 11}

餐饮

高脂餐食分别使AUC和血浆峰值浓度分别增加19％和14％。在临床上不重要。 ^{1 11}

分配

程度

不知道是否分配到牛奶中。 ¹有限的动物数据表明药物分布在大脑中。 ^1个

血浆蛋白结合

95％。 ^{1 12}

消除

代谢

主要经CYP3A代谢。 ^{1 12}

代谢为2种活性代谢物（AZ7550和AZ5104），每种约占药物总暴露量的10％。 ^{1 11}

AZ7550具有与母体药物相似的功效； AZ5104对突变型EGFR和野生型EGFR表现出更高的效力。 ^{1 10 11}

淘汰路线

消除了粪便（68％）和尿液（14％）； 2％作为未改变的药物淘汰。 ^1个

半衰期

大约48小时。 ^1个

特殊人群

年龄，体重，性别，吸烟状况，基线白蛋白浓度，治疗方案和种族（亚洲人与非亚洲人）基本上不会影响奥西替尼的药代动力学。 ^{1 11}

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 不可逆地且选择性地与包括EGFR敏感突变（例如，外显子19缺失[del19]，外显子21取代[L858R]）和继发性T790M突变的EGFR突变形式结合。 ^{1 4 5 6 7 10 11}

• 在体外还抑制HER2 / ErbB2，HER3 / ErbB3，HER4 / ErbB4，ACK1和BLK。 ^1个

• 展示了针对表达EGFR L858R / T790M，L858R，T790M / del19和del19以及较小程度地野生型EGFR的NSCLC细胞系的抗肿瘤活性。 ^1个

• 与野生型EGFR相比，其对EGFR突变形式的亲和力大约高九倍。 ^{1 10}

给病人的建议

• 读取制造商的患者信息的重要性。 ^1个

• 重度或致命性间质性肺疾病/肺炎的风险。 ¹如果出现新的或恶化的呼吸道症状（例如呼吸困难，呼吸急促，咳嗽，发烧），请立即告知临床医生。 ^1个

• QT _c-间隔延长的风险。 ¹如果出现QT间隔延长的任何可能症状（例如头晕，头晕，晕厥），请立即告知临床医生。 ^1个

• 患心肌病的风险。 ¹如果出现心力衰竭的表现（例如心breath，呼吸急促，浮肿），请立即通知临床医生。 ^1个

• 患角膜炎的风险。 ¹如果发生角膜炎的表现（例如，眼睛发炎，流泪，光敏性，眼痛，红眼，视力改变），请告知临床医生。 ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹建议有生育能力的妇女在治疗期间和停药后6周内使用有效的避孕方法。 ¹建议有生育能力的女性伴侣的男性在治疗期间和停药后4个月内使用有效的避孕方法。 ¹如果孕妇怀孕或认为自己可能怀孕，请告知临床医生。 ¹如果怀孕，请告知患者潜在的胎儿风险。 ^1个

• 建议妇女在接受奥西替尼治疗期间以及停药后2周内避免母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

奥西替尼的分布受到限制。 ¹⁴ （请参阅“剂量和管理”中的“限制分发”。）

综上所述

常见的奥西替尼副作用包括：咳嗽。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于osimertinib：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，osimertinib可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用osimertinib时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 焦虑
• 咳嗽
• 头晕，头晕或昏厥
• 眼睛或视力变化
• 快速，剧烈或不均匀的心跳
• 胸部，腹股沟或腿部特别是小腿疼痛
• 手臂或腿部疼痛，发红或肿胀
• 言语不清
• 突然失去协调
• 突然剧烈头痛
• 手臂或腿突然，严重的虚弱或麻木
• 呼吸困难

不常见

• 模糊的视野
• 发冷
• 发热
• 普遍感到不适或生病
• 无法说话
• 癫痫发作
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 身体一侧突然突然严重虚弱
• 暂时失明
• 支气管分泌物增厚

罕见

• 眼睛发红，发炎或疼痛

不需要立即就医的副作用

奥西替尼可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 指甲或脚趾甲的变化，包括脆性，发炎，疼痛，发红，压痛，与指甲床分离或指甲脱落
• 便秘
• 食欲下降
• 腹泻
• 头痛
• 恶心
• 皮疹，干燥或瘙痒
• 口腔肿胀或发炎
• 异常疲倦或虚弱

对于医疗保健专业人员

适用于osimertinib：口服片剂

血液学

非常常见（10％或更多）：淋巴细胞减少症（63％），血小板减少症（54％），贫血（44％），中性粒细胞减少症（33％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（42％），恶心（17％），食欲下降（16％），便秘（15％），口腔炎（12％），呕吐（11％） ^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹（例如全身性，红斑，黄斑，丘疹，丘疹，丘疹），红斑，毛囊炎，痤疮，皮炎，痤疮样皮炎（58％），皮肤干燥（例如湿疹，皮肤裂痕） ，干燥症（36％），指甲毒性（例如指甲和指甲床疾病，指甲床发炎，指甲床压痛，指甲变色，指甲营养不良，指甲感染，指甲皱纹，甲癣，甲癣，甲癣，甲沟炎）（35％） ），瘙痒（17％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：低钠血症（26％），高镁血症（20％） ^[参考]

眼科

非常常见（10％或更多）：眼部疾病（例如干眼，视力模糊，角膜炎，白内障，眼睛刺激，睑缘炎，眼痛，流泪增加，玻璃体漂浮物）（18％）

罕见（0.1％至1％）：其他眼毒性^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：咳嗽（17％），呼吸困难（13％）

常见（1％至10％）：ILD /肺炎，肺炎^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：疲劳（22％） ^[参考]

肌肉骨骼

很常见（10％或更多）：背痛（13％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（10％）

常见（1％至10％）：CVA /脑出血^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：心肌病，静脉血栓栓塞（包括深静脉血栓形成，颈静脉血栓形成和肺栓塞）

未报告频率：QTc间隔延长^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

非小细胞肺癌的常规成人剂量

每天口服80毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-每天在同一时间服用一整杯水。
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-请勿压碎，分裂或咀嚼药片；但是，如果患者不能吞咽，它可能会溶于水。
-如果错过剂量，除非下次剂量在12小时内到期，否则应补足剂量。

用途：
-对于经FDA批准的测试发现其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19外显子缺失或21外显子L858R突变的患者，用于EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
-对于先前通过FDA批准的测试检测到的EGFR T790M突变阳性转移性NSCLC，在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗之后或之后疾病已进展的患者中。

肾脏剂量调整

-CrCl 15至89 mL / min：不建议调整。
-终末期肾脏疾病（CrCl低于15 mL / min）：无推荐剂量。

肝剂量调整

-轻度（Child-Pugh A）到中度（Child-Pugh B）肝功能不全或总胆红素小于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素1至3倍ULN和任何AST）：不建议进行调整。
-严重（Child-Pugh C）肝功能不全（总胆红素在ULN和任何AST之间的3到10倍）：无推荐剂量。

剂量调整

强CYP450 3A诱导剂：
-避免同时使用。

间质性肺疾病（ILD）/肺炎：
-永久停止治疗。

至少2个独立ECG的QTc间隔大于500毫秒：
-暂停治疗直至QTc间隔小于481毫秒或恢复至基线
-如果基线OTc大于或等于481毫秒，则以40 mg剂量恢复。

QTc间期延长伴有危及生命的心律不齐的迹象：
-永久停止治疗。

有症状的充血性心力衰竭：
-永久停止治疗。

3级以上不良反应：
-暂停治疗长达3周。
-如果在3周内改善为0至2级，则每天应以40至80 mg的剂量恢复治疗。
-如果3周内没有改善，请永久停止治疗。

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-如果错过剂量，则应跳过该剂量而不要补足；下次应按计划服用。
-此药应每天在同一时间服用。

储存要求：
-储存在25C（77F）；允许在15C至30C（59F至86 F）之间进行偏移。

重构/准备技术：
-吞咽固体困难的患者可以将片剂分散在非碳酸水中，饮用混合物或通过鼻胃管接收片剂；有关制造说明，请咨询制造商的产品信息。
-请勿压碎，加热或超声处理药片。

监控：
-心血管：通过ECG或MUGA扫描进行LVEF（在治疗开始前和治疗期间3个月间隔）；心电图和电解质的QTc间隔（有危险因素的患者在治疗期间定期）
-呼吸系统：恶化的呼吸系统症状（例如呼吸困难，咳嗽，发烧；确认是否为ILD）

患者咨询：
-在治疗期间避免使用柚子，柚子汁和圣约翰草。
-女性患者：在治疗期间和术后6周使用有效避孕方法。
-男伴女伴：最后一剂后4个月使用有效避孕。
-在治疗期间以及最终剂量后2个月内请勿母乳喂养。