PADCEV注射

高血糖症

[请参阅警告和注意事项（5.1）]

周围神经病变

[请参阅警告和注意事项（5.2）]

皮肤反应

[请参阅警告和注意事项（5.4）]

其他非血液学毒性

起始剂量

1.25 mg / kg至125 mg

首次剂量减少

1.0 mg / kg至100 mg

减少第二剂

0.75毫克/千克至75毫克

所有年级

％

≥3级

％

任何

100

73

一般疾病和给药部位情况

疲劳*

56

6

神经系统疾病

周围神经病变†

56

4

味觉障碍

42

0

代谢与营养失调

食欲下降

52

2

皮肤和皮下组织疾病

皮疹‡

52

13

脱发症

50

0

皮肤干燥

26

0

瘙痒§

26

2

眼疾

干眼

40

0

胃肠道疾病

恶心

45

3

腹泻＃

42

6

2-4年级*

％

3-4年级*

％

血液学

血红蛋白减少

34

10

淋巴细胞减少

32

10

中性粒细胞减少

14

5

白细胞减少

14

4

化学

磷酸盐减少

34

10

肌酐增加

20

2

钾减少

19†

1个

脂肪酶增加

14

9

葡萄糖增加

-‡

8

钠减少

8

8

最高温度

28（6.8）微克/毫升

4.8（2.7）毫微克/毫升

AUC 0-28d

111（38）微克∙d /毫升

69（42）ng∙d / mL

确认的ORR

（95％CI）

44％

（35.1，53.2）

完整回应率（CR）

12％

部分回应率（PR）

32％

什么是PADCEV TM ？

PADCEV是一种处方药，用于治疗已扩散或无法通过手术切除的患有膀胱癌和泌尿道癌（肾盂，输尿管或尿道）的成年人。如果您具有以下情况，则可以使用PADCEV：

•

接受了免疫疗法的药物，

•

还接受了含化疗的铂类药物。

尚不知道PADCEV在儿童中是否安全有效。

在收到PADCEV之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括是否：

•

目前手脚麻木或刺痛

•

有高血糖或糖尿病史

•

正在怀孕或打算怀孕。 PADCEV可能会伤害未出生的婴儿。如果您怀孕或认为在PADCEV治疗期间可能怀孕，请立即告诉您的医疗保健提供者。

能够怀孕的女性：

Ø

您的医疗保健提供者应在开始使用PADCEV治疗之前进行妊娠试验。

Ø

在治疗期间以及最后一次服用PADCEV后至少2个月内，您应使用有效的节育方法。

具有女性性伴侣且能够怀孕的男性：

Ø

如果您的女性伴侣怀孕，PADCEV可能会伤害未出生的婴儿。

Ø

在治疗期间以及最后一次服用PADCEV后至少4个月内，您应使用有效的节育方法。

•

正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道PADCEV是否会进入母乳。在tr期间不要母乳喂养

注意：本文档包含有关enfortumab vedotin的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Padcev。

对于消费者

适用于enfortumab vedotin：静脉内重构溶液

我需要马上打电话给我的医生什么副作用？

警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的症状或体征，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：

• 过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
• 高血糖的征兆，如意识混乱，困倦，口渴，更饿，尿频，潮红，呼吸加快或闻起来像水果。
• 电解质问题的迹象，例如情绪变化，精神错乱，肌肉疼痛或无力，心跳不正常，癫痫发作，不饿或胃部不适或呕吐非常严重。
• 不正常的灼热，麻木或刺痛感。
• 肌肉无力。
• 视力改变。
• 任何皮肤反应。
• 手掌或脚底发红或发炎。
• 这种药物可能会刺激静脉。如果药物从静脉泄漏，也可能引起该区域周围的刺激。告诉您的护士，如果药物进入您的体内，您是否有发红，灼痛，疼痛，肿胀或液体渗漏。

这种药物还有哪些其他副作用？

所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：

• 脱发。
• 眼睛干涩。使用人造眼泪可能会有所帮助。
• 皮肤干燥。
• 瘙痒。
• 感到疲倦或虚弱。
• 不饿。
• 胃部不适或呕吐。
• 口味改变。
• 腹泻。

这些并非所有可能发生的副作用。如果您对副作用有疑问，请致电您的医生。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。

您可以致电1-800-332-1088向FDA报告副作用。您也可以在https://www.fda.gov/medwatch报告副作用。

对于医疗保健专业人员

适用于enfortumab vedotin：静脉注射粉剂

血液学

非常常见（10％或更多）：血红蛋白减少（34％），淋巴细胞减少（32％），中性粒细胞减少（14％），白细胞减少（14％） ^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：外渗（例如红斑，肿胀，体温升高，疼痛），继发性蜂窝织炎，大疱，剥落

未报告频率：可能的免疫原性^[参考]

眼科

非常常见（10％或更多）：眼部疾病（例如，角膜炎，视力模糊，角膜缘干细胞缺乏症）（46％），干眼（例如，睑缘炎，结膜炎，干眼，眼刺激，角膜炎，角膜病，流泪增加） ，角膜缘干细胞缺乏症，睑板腺功能障碍，眼部不适，点状角膜炎，泪液破裂时间减少）（36％），视力模糊（14％），消化不良（42％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：食欲下降（52％），磷酸盐减少（34％），钾减少（19％），脂肪酶增加（14％）

常见（1％至10％）：葡萄糖增加，钠减​​少，尿酸盐增加^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：疲劳/乏力（56％） ^[参考]

一般

最常见的不良反应（20％或更高）包括疲劳，周围神经病变，食欲下降，皮疹，脱发，恶心，消化不良，腹泻，干眼症，瘙痒和皮肤干燥。 ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：周围神经病变（例如，感觉不足，步态障碍，肌肉无力，神经痛，感觉异常，周围运动神经病变，周围感觉神经病变，周围感觉运动神经病变）（56％） ^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肌酐增加（20％） ^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹（例如痤疮性痤疮皮炎，接触性皮炎，剥脱性皮炎，药疹，红斑，多形红斑，光敏反应，皮疹，皮疹红斑，皮疹泛化，黄斑皮疹，丘疹丘疹，皮疹脓疱，皮疹瘙痒，皮疹皮疹，皮肤剥脱，瘀滞性皮炎，荨麻疹（52％），脱发（50％），瘙痒（30％），斑丘疹（26％），皮肤干燥（26％），与药物有关的对称性三叉神经痛弯曲性皮疹（SDRIFE）（10％），大疱性皮炎（10％），剥脱性皮炎（10％），掌-红斑感觉异常（10％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（45％），腹泻（例如结肠炎，腹泻，小肠结肠炎）（42％），呕吐（18％） ^[参考]

参考文献

1.“产品信息。Padcev（enfortumab vedotin）。”华盛顿州博塞尔的西雅图遗传学公司。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

准备和管理说明

•

仅将PADCEV静脉注射。

•

PADCEV是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

给药前，将PADCEV小瓶用无菌注射用水（SWFI）重构。随后将重构的溶液稀释在静脉输液袋中，该输液袋包含5％葡萄糖注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP或乳酸林格氏注射液USP。

在单剂量小瓶中重建

1。

请遵循正确处理和处置抗癌药物的程序。

2。

使用适当的无菌技术来重构和制备剂量解决方案。

3。

根据患者体重计算推荐剂量，以确定所需的小瓶数量和强度（20 mg或30 mg）。

4。

如下重新配制每个小瓶，如果可能，将SWFI液流沿着小瓶壁引导，而不是直接引导至冻干粉末上：

一种。

20 mg小瓶：加入2.3 mL SWFI，得到10 mg / mL PADCEV。

b。

30 mg小瓶：加入3.3 mL SWFI，得到10 mg / mL PADCEV。

5，

缓慢旋转每个小瓶，直到内容物完全溶解。让重构的小瓶沉降至少1分钟，直到气泡消失。不要摇晃小瓶。不直接暴露在阳光下。

6。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。复溶后的溶液应为澄清至微乳白色，无色至浅黄色，无可见颗粒。丢弃所有带有可见颗粒或变色的小瓶。

7。

根据计算的剂量，应立即将小瓶中的重构溶液添加到输液袋中。该产品不含防腐剂。如果不立即使用，重构过的样品瓶在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下最多可保存4小时。不要冻结。超过建议的存储时间，请使用未配制的溶液丢弃未使用的样品瓶。

输液袋稀释

8。

从小瓶中取出计算出的重构溶液剂量，然后转移到输液袋中。

9。

用5％葡萄糖注射液，0.9％氯化钠注射液或乳酸林格氏注射液稀释PADCEV。输液袋的尺寸应允许足够的稀释剂，以使最终浓度达到0.3 mg / mL至4 mg / mL PADCEV。

10。

轻轻颠倒混合稀释的溶液。不要摇晃包。不直接暴露在阳光下。

11。

使用前，目视检查输液袋是否有任何颗粒物或变色。复溶后的溶液应为澄清至微乳白色，无色至浅黄色，无可见颗粒。如果发现有颗粒物或变色，请勿使用输液袋。

12

丢弃单剂量药瓶中任何未使用的部分。

行政

13

通过静脉管线在30分钟内立即给药。

14。

如果不立即输注，准备好的输液袋应在2°C至8°C（36°F至46°F）下存放8小时以上。不要冻结。

请勿以静脉推注或推注的方式给予PADCEV。

请勿将PADCEVEV与其他药物混合使用或与其他药物一起输注。

PADCEV注射剂的适应症和用法

PADCEV TM适用于治疗先前已接受程序性死亡受体-1（PD-1）或程序​​性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和局部应用的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的成年患者。在新辅助/辅助，局部晚期或转移性环境中进行含铂的化疗。

该适应症是根据肿瘤反应率在加速批准下批准的[参见临床研究（ 14.1 ）] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

PADCEV注射剂量和给药

推荐用量

PADCEV的推荐剂量为1.25 mg / kg（≥100 kg的患者最大剂量为125 mg），在28天周期的第1、8和15天30分钟内静脉输注，直至疾病进展或不可接受毒性。

剂量修改

表1.剂量修改

* 1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级危及生命。
不良反应	严重性*	剂量修改*
高血糖症 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]	血糖> 250 mg / dL	一直等到血糖升高到≤250 mg / dL，然后以相同的剂量水平恢复治疗。
周围神经病变 [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]	2年级	一直等到≤1级，然后以相同的剂量水平（如果首次出现）恢复治疗。如果复发，则保留直到≤≤1级，然后恢复治疗，减少一个剂量水平。
	≥3级	永久停产。
皮肤反应 [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]	3年级（严重）	一直等到≤1级，然后以相同剂量水平恢复治疗，或考虑将剂量降低一个剂量水平。
	四年级或复发性三年级	永久停产。
其他非血液学毒性	3年级	保留直到等级≤1，然后以相同剂量水平恢复治疗或考虑将剂量降低一个剂量水平
	四年级	永久停产。
血液学毒性	3级或2级血小板减少	保留直到等级≤1，然后以相同剂量水平恢复治疗，或考虑将剂量降低一个剂量水平。
	四年级	保留直到等级≤1，然后将剂量降低一个剂量水平或停止治疗。

表2.推荐的减量时间表

	剂量水平
起始剂量	1.25 mg / kg至125 mg
首次剂量减少	1.0 mg / kg至100 mg
减少第二剂	0.75毫克/千克至75毫克
第三剂量减少	0.5 mg / kg至50 mg

准备和管理说明

•

仅将PADCEV静脉注射。

•

PADCEV是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

给药前，将PADCEV小瓶用无菌注射用水（SWFI）重构。随后将重构的溶液稀释在静脉输液袋中，该输液袋包含5％葡萄糖注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP或乳酸林格氏注射液USP。

在单剂量小瓶中重建

1。

请遵循正确处理和处置抗癌药物的程序。

2。

使用适当的无菌技术来重构和制备剂量解决方案。

3。

根据患者体重计算推荐剂量，以确定所需的小瓶数量和强度（20 mg或30 mg）。

4。

如下重新配制每个小瓶，如果可能，将SWFI液流沿着小瓶壁引导，而不是直接引导至冻干粉末上：

一种。

20 mg小瓶：加入2.3 mL SWFI，得到10 mg / mL PADCEV。

b。

30 mg小瓶：加入3.3 mL SWFI，得到10 mg / mL PADCEV。

5，

缓慢旋转每个小瓶，直到内容物完全溶解。让重构的小瓶沉降至少1分钟，直到气泡消失。不要摇晃小瓶。不直接暴露在阳光下。

6。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。复溶后的溶液应为澄清至微乳白色，无色至浅黄色，无可见颗粒。丢弃所有带有可见颗粒或变色的小瓶。

7。

根据计算的剂量，应立即将小瓶中的重构溶液添加到输液袋中。该产品不含防腐剂。如果不立即使用，重构过的样品瓶在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下最多可保存4小时。不要冻结。超过建议的存储时间，请使用未配制的溶液丢弃未使用的样品瓶。

输液袋稀释

8。

从小瓶中取出计算出的重构溶液剂量，然后转移到输液袋中。

9。

用5％葡萄糖注射液，0.9％氯化钠注射液或乳酸林格氏注射液稀释PADCEV。输液袋的尺寸应允许足够的稀释剂，以使最终浓度达到0.3 mg / mL至4 mg / mL PADCEV。

10。

轻轻颠倒混合稀释的溶液。不要摇晃包。不直接暴露在阳光下。

11。

使用前，目视检查输液袋是否有任何颗粒物或变色。复溶后的溶液应为澄清至微乳白色，无色至浅黄色，无可见颗粒。如果发现有颗粒物或变色，请勿使用输液袋。

12

丢弃单剂量药瓶中任何未使用的部分。

行政

13

通过静脉管线在30分钟内立即给药。

14。

如果不立即输注，准备好的输液袋应在2°C至8°C（36°F至46°F）下存放8小时以上。不要冻结。

请勿以静脉推注或推注的方式给予PADCEV。

请勿将PADCEVEV与其他药物混合使用或与其他药物一起输注。

剂型和优势

注射用：20毫克和30毫克的enfortumab vedotin-ejfv，白色至灰白色冻干粉末，装在单剂量小瓶中，用于重建。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

高血糖症

高血糖症发生在接受PADCEV治疗的患者中，包括死亡和糖尿病酮症酸中毒（DKA），无论是否患有糖尿病。体重指数较高的患者和基线A1C较高的患者，3-4级高血糖的发生率持续增加。在EV-201中，有8％的患者出现3-4级高血糖。在该试验中，排除了基线血红蛋白A1C≥8％的患者。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有此风险的患者的血糖水平。如果血糖升高（> 250 mg / dL），则停用PADCEV [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。

周围神经病变

临床试验中，接受PADCEV治疗的310例患者中有49％发生周围神经病变，主要是感觉异常。 2％经历了3级反应。

在研究EV-201中，接受PADCEV治疗的患者有或没有既往存在周围神经病变，都会发生周围神经病变。 ≥2级的中位发作时间为3.8个月（范围：0.6至9.2）。神经病导致6％的患者停药。在上一次评估时，有19％的人拥有完整的分辨率，而26％的人有部分改善。

监测患者是否出现新的或恶化的周围神经病症状，并在发生周围神经病时考虑剂量中断或PADCEV剂量减少。在开发级患者永久中止PADCEV> 3周神经病[见剂量和给药方法（ 2.2 ）]。

眼部疾病

在接受PADCEV治疗的310例患者中，有46％发生了眼部疾病。这些事件大部分涉及角膜，包括角膜炎，视力模糊，角膜缘干细胞缺乏症和其他与干眼有关的事件。

在使用PADCEV的过程中，有36％的患者出现干眼症状，有14％的患者出现视力模糊。症状性眼病发作的中位时间为1.9个月（范围：0.3至6.2）。

监视患者的眼部疾病。如果眼部症状出现或无法解决，请考虑使用人工泪液预防干眼症和进行眼科评估。如果经过眼科检查后发现有眼科局部类固醇治疗，可以考虑。对于症状性眼部疾病，请考虑中断PADCEV的剂量或降低剂量。

皮肤反应

在临床试验中，接受PADCEV治疗的310名患者中有54％发生皮肤反应。 26％（26％）的患者出现了斑丘疹和30％的瘙痒。 3-4级皮肤反应发生在10％的患者中，包括对称的药物相关性三叉和弯曲性皮层瘤（SDRIFE），大疱性皮炎，剥脱性皮炎和掌-红斑感觉异常。

在研究EV-201中，发生严重皮肤反应的中位时间为0.8个月（范围：0.2至5.3）。在发生皮疹的患者中，65％的患者可以完全解决，22％的患者可以部分改善。

监视患者的皮肤反应。根据临床指示，考虑采取适当的治疗方法，例如局部皮质类固醇和抗组胺药治疗皮肤反应。对于严重的（第3级）皮肤反应，应暂缓使用PADCEV，直至改善或缓解并进行适当的医学治疗。在出现4级或复发3级皮肤反应的患者中永久停用PADCEV [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

输液部位外渗

施用PADCEV后，已观察到继发于渗出的皮肤和软组织反应。在310名患者中，有1.3％的患者出现了皮肤和软组织反应。反应可能会延迟。红斑，肿胀，体温升高和疼痛加剧，直到外渗后2-7天，并在高峰后1-4周内消失。百分之一的患者发生继发性蜂窝织炎，大疱或脱落的渗出反应。在开始使用PADCEV之前，请确保有足够的静脉通路，并在给药过程中监测可能的外渗。如果发生渗出，停止输液并监测不良反应。

胚胎-胎儿毒性

根据动物的作用机理和发现，PADCEV对孕妇给药可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠施用恩诺单抗vedotin会导致母体暴露时的母体毒性，胚胎-胎儿致死率，结构畸形和骨骼异常，与建议的1.25 mg / kg的人体剂量下的临床暴露相似。 。

告知患者胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性患者在PADCEV治疗期间以及最后一次给药后的2个月内使用有效的避孕方法。建议男性患者繁殖潜力的女性伴侣与PADCEV治疗期间和最后一次剂量后4个月内使用有效避孕[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

•

高血糖[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

周围神经病变[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

眼部疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

•

皮肤反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

输液部位外溢[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中的数据反映了EV-201，EV-101（NCT02091999）和EV-102（NCT03219333）的310位患者中以单药1.25 mg / kg暴露于PADCEV的情况。在310名接受PADCEV的患者中，有30％暴露> 6个月，而8％暴露≥12个月。

本节中描述的数据反映了EV-201对PADCEV的暴露，EV-201是一项单臂研究，针对先前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（n = 125）化疗。患者在28天周期的第1、8和15天接受PADCEV 1.25 mg / kg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 PADCEV的中位暴露时间为4.6个月（范围：0.5-15.6）。

在接受PADCEV治疗的患者中，有46％发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应（≥3％）是尿路感染（6％），蜂窝织炎（5％），高热性中性粒细胞减少症（4％），腹泻（4％），败血症（3％），急性肾损伤（3） ％），呼吸困难（3％）和皮疹（3％）。致命的不良反应发生在3.2％的患者中，包括急性呼吸衰竭，吸入性肺炎，心脏疾病和败血症（每人0.8％）。

导致停药的不良反应发生在16％的患者中；导致停药的最常见不良反应是周围神经病变（6％）。导致剂量中断的不良反应发生在64％的患者中；导致剂量中断的最常见不良反应是周围神经病（18％），皮疹（9％）和疲劳（6％）。导致剂量降低的不良反应发生在34％的患者中；导致剂量减少的最常见不良反应是周围神经病（12％），皮疹（6％）和疲劳（4％）。

最常见的不良反应（≥20％）为疲劳，周围神经病变，食欲下降，皮疹，脱发，恶心，消化不良，腹泻，干眼症，瘙痒和皮肤干燥。最常见的≥3级不良反应（≥5％）是皮疹，腹泻和疲劳。

表3总结了EV-201患者中报告的所有等级和≥3级不良反应。

表3.在EV-201中接受PADCEV治疗的患者中≥15％（任何年级）或≥5％（≥3年级）的不良反应报道

* 包括：乏力和疲劳 † 包括：感觉不足，步态障碍，肌肉无力，神经痛，感觉异常，周围运动神经病，周围感觉神经病和周围感觉运动神经病。 ‡ 包括：痤疮性皮炎，大疱性皮炎，接触性皮炎，剥脱性皮炎，药疹，红斑，多形性红斑，剥脱性皮疹，掌-红斑感觉异常，光敏反应，皮疹，红斑皮疹，红疹，红斑，红疹，泛发，皮疹丘疹，皮疹脓疱，皮疹瘙痒，皮疹皮疹，皮肤剥脱，瘀滞性皮炎，对称药物相关的三尖瓣和弯曲性皮疹（SDRIFE）和荨麻疹。 § 包括：瘙痒和广义瘙痒 ¶ 包括：睑缘炎，结膜炎，干眼症，眼刺激，角膜炎，角膜病，流泪增加，角膜缘干细胞缺乏症，睑板腺功能障碍，眼部不适，点状角膜炎，泪液破裂时间减少 ＃ 包括：结肠炎，腹泻和小肠结肠炎
不良反应	帕德 n = 125
	所有年级 ％	≥3级 ％
任何	100	73
一般疾病和给药部位情况
疲劳*	56	6
神经系统疾病
周围神经病变†	56	4
味觉障碍	42	0
代谢与营养失调
食欲下降	52	2
皮肤和皮下组织疾病
皮疹‡	52	13
脱发症	50	0
皮肤干燥	26	0
瘙痒§	26	2
眼疾
干眼症¶	40	0
胃肠道疾病
恶心	45	3
腹泻＃	42	6
呕吐	18岁	2

其他临床上显着的不良反应（≤15％）包括：带状疱疹（3％）和输注部位外渗（2％）。

表4.在EV-201中接受PADCEV治疗的患者中≥10％（2-4级）或≥5％（3-4级）报告的某些实验室异常

* 每个实验室参数的分母基于具有基线数和121位或122位患者的治疗后实验室值的患者人数。 † 包括1级（钾3.0-3.5 mmol / L）– 4级。 ‡ CTCAE 2级定义为空腹血糖> 160-250 mg / dL。 EV-201中未测量空腹血糖水平。但是，有23名（19％）患者的非空腹血糖> 160-250 mg / dL。
不良反应	帕德
	2-4年级* ％	3-4年级* ％
血液学
血红蛋白减少	34	10
淋巴细胞减少	32	10
中性粒细胞减少	14	5
白细胞减少	14	4
化学
磷酸盐减少	34	10
肌酐增加	20	2
钾减少	19 †	1个
脂肪酶增加	14	9
葡萄糖增加	- ‡	8
钠减少	8	8
尿酸增加	7	7

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将以下描述的研究中的抗体发生率与其他研究或其他Enfortumab vedotin产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

共有365名患者接受了PADCEV的免疫原性测试；确认有4例（1％）的抗治疗性抗体（ATA）暂时呈阳性，而有1例（0.3％）的ATA持续阳性在任何基线后时间点均呈阳性。没有观察到ATA对功效，安全性和药代动力学的影响。

药物相互作用

其他药物对PADCEV的影响

强效CYP3A4抑制剂
与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加MMAE的游离暴露[见临床药理学（ 12.3 ）] ，这可能会增加PADCEV毒性的发生率或严重性。当PADCEV与强效CYP3A4抑制剂同时给予时，应密切监测患者的毒性迹象。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物的作用机理和发现，PADCEV对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（ 12.1 ）] 。目前尚无有关孕妇使用PADCEV的人类数据可告知与药物相关的风险。在一项动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕大鼠施用enfortumab vedotin-ejfv导致母体暴露时的母体毒性，胚胎-胎儿致死率，结构畸形和骨骼异常，与建议的1.25 mg / kg的人体剂量下的暴露量相似（参见数据） 。告知患者胎儿的潜在危险。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在一项大鼠先天胚胎胎儿发育研究中，在器官发生期间第6天和第13天妊娠服用enfortumab vedotin-ejfv在母体毒性剂量为5 mg / kg（约3推荐的人类剂量下的暴露次数）。 2 mg / kg的剂量（约与建议的人类剂量下的暴露量相似）导致孕产妇毒性，胚胎-胎儿致死率和结构畸形，包括胃痉挛，后肢旋转不良，前爪缺失，内脏器官位置不正确和颈弓融合。此外，还观察到骨骼异常（不对称，融合，骨化不全，胸骨畸形，颈弓畸形和胸椎单侧骨化）和胎儿体重下降。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在enfortumab vedotin-ejfv，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在PADCEV治疗期间以及最后一次给药后至少3周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始PADCEV治疗之前，验证具有生殖潜能的女性的妊娠状况[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

避孕

女性

对孕妇使用PADCEV可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。劝告有生殖潜力的女性在使用PADCEV期间以及最后一次用药后的2个月内使用有效的避孕方法。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受PADCEV治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

雄性

根据动物研究的结果，PADCEV可能会损害男性的生育能力[请参见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

尚未确定PADCEV在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在临床研究中接受PADCEV治疗的310位患者中，有187位（60％）为65岁或以上，80位（26％）为75岁或以上。这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

在中度或重度肝功能不全的患者中避免使用PADCEV。尚未对中度或重度肝功能不全患者进行PADCEV研究[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。在另一个包含MMAE的ADC中，中度（Child-Pugh B）或重度（Child-Pugh C）肝功能不全患者的≥3级不良反应和死亡的频率高于正常肝功能的患者。对轻度肝功能不全的患者给予PADCEV时，无需调整起始剂量。

肾功能不全

轻度（CrCL> 60-90 mL / min），中度（CrCL 30-60 mL / min）或重度（CrCL <30 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

PADCEV注射说明

Enfortumab vedotin-ejfv是一种Nectin-4定向抗体-药物偶联物（ADC），由完全人抗Nectin-4 IgG1 kappa单克隆抗体（AGS-22C3）偶联至小分子微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成）可通过蛋白酶裂解的马来酰亚胺基己酰基缬氨酸-瓜氨酸（vc）接头（SGD-1006）。在包含抗体的链间二硫键的半胱氨酸残基上发生缀合，以产生药物/抗体比约为3.8：1的产物。分子量约为152kDa。

图1.结构式

大约4个MMAE分子连接到每个抗体分子。 Enfortumab vedotin-ejfv是通过抗体和小分子成分的化学结合而产生的。该抗体是由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生的，而小分子成分是通过化学合成产生的。

注射用的PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv）为无菌，不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉剂，用于静脉内单剂量小瓶中。 PADCEV以每瓶20 mg和每瓶30 mg的形式提供，需要用无菌注射用水USP分别稀释（分别为2.3 mL和3.3 mL），以产生澄清至微乳白色，无色至微黄色的溶液。最终浓度为10 mg / mL [请参阅剂量和用法（ 2.3 ）]。复溶后，每个小瓶可抽出2 mL（20 mg）和3 mL（30 mg）。每毫升重建溶液中含有10毫克的Enfortumab vedotin-ejfv，组氨酸（1.4毫克），组氨酸盐酸盐一水合物（2.31毫克），聚山梨酯20（0.2毫克）和海藻糖二水合物（55毫克），pH为6.0。

PADCEV注射液-临床药理学

作用机理

Enfortumab vedotin-ejfv是ADC。该抗体是针对Nectin-4的人IgG1，Nectin-4是一种位于细胞表面的粘附蛋白。小分子MMAE是一种微管破坏剂，通过蛋白酶可裂解的接头与抗体连接。非临床数据表明，enfortumab vedotin-ejfv的抗癌活性是由于ADC与表达Nectin-4的细胞结合，随后ADC-Nectin-4复合物的内在化，以及通过蛋白水解切割释放的MMAE。 MMAE的释放破坏了细胞内的微管网络，随后诱导细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。

药效学

在暴露-反应分析中，较高的enfortumab vedotin暴露与某些不良反应的发生率较高（例如，≥2级周围神经病变，≥3级高血糖）和较低的暴露与较低的疗效相关。

心脏电生理学

在推荐剂量下，PADCEV没有较大的QTc延长时间（> 20毫秒）。

药代动力学

人群药代动力学分析包括基于三项1期研究和一项2期研究的369例患者的数据。在患有局部晚期或转移性尿路上皮癌和其他实体瘤的患者中，单次和多次给药后表征Enfortumab vedotin-ejfv的药代动力学。

ADC和未缀合的MMAE（enfortumab vedotin-ejfv的细胞毒性成分）的暴露参数总结在下表5中。在enfortumab vedotin-ejfv给药后约2天，在静脉输注即将结束时观察到了ADC的峰值浓度，而在MMAE的峰值中观察到了浓度。在患者中重复使用enfortumab vedotin-ejfv后，观察到ADC和MMAE的累积最少。 1个治疗周期后达到ADC和MMAE的稳态浓度。

表5.第1、8和15天的第一个治疗周期1.25 mg / kg的enfortumab vedotin-ejfv剂量的ADC和未结合的MMAE的暴露参数

C max =最大浓度，AUC 0-28d =浓度-时间曲线下从零到28天的面积，C谷，0-28d =给药前第28天的浓度
	ADC 平均值（±SD）	非共轭MMAE 平均值（±SD）
最高温度	28（6.8）微克/毫升	4.8（2.7）毫微克/毫升
AUC 0-28d	111（38）微克∙d /毫升	69（42）ng∙d / mL
C槽，0-28d	0.27（0.22）微克/毫升	0.57（0.58）ng / mL

分配

服用enfortumab vedotin-ejfv后，ADC的估计平均稳态分布体积为11升。在体外，MMAE的血浆蛋白结合率为68％至82％。

消除

ADC和MMAE表现出多指数下降，消除半衰期分别为3.4天和2.4天。患者中enfortumab vedotin-ejfv和游离MMAE的平均清除率（CL）分别为0.10 L / h和2.7 L / h。 MMAE的消除似乎受到其从enfortumab vedotin-ejfv释放速率的限制。

代谢

Enfortumab vedotin-ejfv分解代谢尚未在人类中进行研究；但是，它预期会分解为小肽，氨基酸，未结合的MMAE和未结合的MMAE相关分解代谢产物。 Enfortumab vedotin-ejfv通过蛋白水解裂解释放MMAE，MMAE主要在体外被CYP3A4代谢。

排泄

Enfortumab vedotin-ejfv的排泄尚未完全表征。在单剂量的另一个包含MMAE的ADC之后，在1周的时间内粪便中回收的MMAE总量为17％，尿液中回收的MMAE为6％，主要是作为未改变的药物。服用enfortumab vedotin-ejfv后，预期MMAE的排泄情况类似。

特定人群

根据人群药代动力学分析，enfortumab vedotin-ejfv的药代动力学没有发现基于年龄（24至87岁），性别或种族/民族（高加索人，亚裔，黑人或其他人）的临床显着差异。

肝功能不全

根据人群药代动力学分析，轻度肝功能不全（胆红素为1至1.5×ULN和AST <ULN，或胆红素≤ULN和AST> ULN，n = 31）的患者在未结合的MMAE暴露中观察到AUC增加了48％与正常肝功能相比。尚不清楚中度或重度肝功能损害（AST或ALT> 2.5 x ULN或总胆红素> 1.5 x ULN）或肝移植对ADC或未结合的MMAE药代动力学的影响。

肾功能不全

在轻度（肌酐清除率； CrCL> 60–90 mL / min； n = 135），中度（CrCL 30）患者中服用1.25 mg / kg的enfortumab vedotin-ejfv后，评估enfortumab vedotin-ejfv和MMAE的药代动力学–60 mL / min； n = 147）和严重（CrCL <30 mL / min； n = 8）肾功能不全。与轻度，中度或重度肾功能不全患者相比，肾功能正常的患者ADC和MMAE的暴露量（AUC）没有显着差异。尚无透析的终末期肾脏疾病对ADC或未结合的MMAE药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究

尚未进行评估enfortumab vedotin-ejfv的药物相互作用的临床研究。为了表征游离MMAE的药物相互作用的潜力，下面介绍了使用另一个包含MMAE的ADC进行的临床研究。

强效CYP3A4抑制剂：另一种含有MMAE与酮康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）共同给药的ADC将MMAE C max升高25％，AUC升高34％，而ADC暴露无变化。 CYP3A4的强抑制剂与PADCEV并用可能会对游离的MMAE和ADC产生相似的作用。

强效CYP3A4诱导剂：另一种包含MMAE与利福平（一种强效CYP3A4诱导剂）共同给药的ADC使MMAE C max降低44％，AUC降低46％，而ADC暴露无变化。 CYP3A4的强诱导剂与PADCEV的同时使用可能会对游离MMAE和ADC产生相似的作用。

敏感的CYP3A4底物：另一个含有MMAE与咪达唑仑共同给药的ADC（敏感的CYP3A4底物）不影响咪达唑仑的暴露。同样，PADCEV不会改变被CYP3A4酶代谢的药物的暴露。

体外研究

转运系统： MMAE是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是P-gp的抑制剂。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行使用enfortumab vedotin-ejfv或小分子细胞毒剂（MMAE）的致癌性研究。

在大鼠骨髓微核中，MMAE通过一种成气机制具有遗传毒性。该作用与作为微管破坏剂的MMAE的药理作用一致。在细菌反向突变试验（Ames试验）或L5178Y小鼠淋巴瘤正向突变试验中，MMAE不致突变。

尚未进行enfortumab vedotin-ejfv或MMAE的生育力研究。但是，大鼠重复剂量毒性研究的结果表明，enfortumab vedotin-ejfv可能损害男性生殖功能和生育能力。

在长达13周的大鼠重复剂量毒理学研究中，≥2 mg / kg的enfortumab vedotin-ejfv剂量（与推荐的人类剂量下的暴露量相似）导致睾丸和附睾重量减少，生精小管变性，睾丸中精子/精细胞的消耗以及附睾中的细胞碎片，精子肉芽肿和精子过多/精子异常。到恢复期结束时，睾丸和附睾的发现并未逆转。

临床研究

转移性尿路上皮癌

PADCEV的疗效在EV-201（NCT03219333）单臂多中心试验中进行了评估，该试验招募了125名接受PD-1或PD-L1抑制剂和铂类化学疗法治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。如果患者患有活跃的中枢神经系统转移，进行中的感觉或运动神经病≥2级或不受控制的糖尿病（定义为血红蛋白A1C（HbA1c）≥8％或HbA1c≥7％，伴有相关糖尿病症状），则排除在外。

中位年龄为69岁（范围：40至84岁），男性占70％，白人占85％。所有患者的东部合作肿瘤学组（ECOG）基线表现状态为0（32％）或1（68％）。 90％的患者发生内脏转移，包括40％的肝转移。三分之二的患者患有单纯性移行细胞癌（TCC）组织学； 33％的患者具有其他组织学变异的TCC。免疫组织化学临床试验测定法用于评估具有可用肿瘤组织的患者，并在所有接受测试的患者中检测Nectin-4表达（n = 120）。先前全身治疗的中位数为3（范围：1至6）。 46％的患者接受过PD-1抑制剂治疗，42％接受了PD-L1抑制剂治疗，另有13％的患者接受了PD-1和PD-L1抑制剂治疗。 66％的患者接受过先前的基于顺铂的治疗方案，26％的患者接受了先前的基于卡铂的治疗方案，另外8％的患者接受了顺铂和基于卡铂的治疗方案。

主要疗效结局指标是使用RECIST v1.1通过盲目的独立中心评估（BICR）评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

功效结果列于表6 。

表6. EV201的疗效结果（BICR评估）

NE =不可估计
* 中位随访时间为10.2个月 † Kaplan-Meier估计。 ‡ 基于BICR反应的患者（n = 55）。
终点	帕德 n = 125 *
确认的ORR （95％CI）	44％ （35.1，53.2）
完整回应率（CR）	12％
部分回应率（PR）	32％
中位数†持续时间，月 （95％CI）	7.6 ‡ （6.3，NE）

参考资料

1。

“ OSHA危险药物”。 OSHA。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

供应方式

PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv）20 mg和30 mg以无菌，不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉末形式提供在单剂量小瓶中。 PADCEV小瓶有以下包装：

•

一箱20毫克单剂量小瓶（NDC 51144-020-01）

•

一箱30 mg单剂量小瓶（NDC 51144-030-01）

存储

将PADCEV样品瓶冷藏在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）的原始纸箱中。不要冻结。不要摇晃。

特殊处理

PADCEV是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

高血糖症

告知患者高血糖的风险以及如何识别相关症状[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

周围神经病变

告知患者手或脚麻木，刺痛或肌肉无力[请注意警告和注意事项（ 5.2 ）]。

眼部疾病：

如果患者出现任何视觉变化，建议他们与他们的医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。为了预防或治疗干眼症，建议患者使用人工泪液替代品。

皮肤反应

告知患者服用PADCEV后出现皮疹和严重的皮肤反应。建议患者就其进行性或不可忍受的皮肤反应的症状和体征联系他们的医护人员[例如

• 药物相互作用（278）
• 疾病相互作用（3）

已知共有278种药物与Padcev（enfortumab vedotin）相互作用。

• 56种主要药物相互作用
• 211中等程度的药物相互作用
• 11种次要药物相互作用

在数据库中显示可能与Padcev（enfortumab vedotin）相互作用的所有药物。

检查互动

输入药物名称以检查与Padcev（enfortumab vedotin）的相互作用。

最常检查的互动

查看Padcev（enfortumab vedotin）与以下药物的相互作用报告。

• Afinitor Disperz（依维莫司）
• Arcapta（茚达特罗）
• 奥斯特多（氘苯丁嗪）
• Bactrim DS（磺胺甲恶唑/甲氧苄啶）
• Bosulif（bosutinib）
• Cardizem LA（地尔硫卓）
• Corlanor（伊伐布雷定）
• Deca-Durabolin（nandrolone）
• Effexor XR（文拉法辛）
• 依那普利
• Gammagard S / D（静脉注射免疫球蛋白）
• 格列卫（伊马替尼）
• 吉纳克（托伐普坦）
• Serevent Diskus（沙美特罗）
• 磺胺甲恶唑/甲氧苄啶
• Symbicort（布地奈德/福莫特罗）
• TOBI Podhaler（妥布霉素）
• Trikafta（elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor）
• 文图林HFA（沙丁胺醇）
• Zyloprim（allopurinol）

Padcev（enfortumab vedotin）疾病相互作用

与Padcev（enfortumab vedotin）有3种疾病相互作用，包括：

• 肝功能不全
• 高血糖/糖尿病
• 周围神经病

药物相互作用分类

这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。

重大的	具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。
中等	具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。
次要	临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。
未知	没有可用的互动信息。

药物状态

• 可用性 仅处方
• 怀孕和哺乳 现有风险数据
• CSA时间表* 不是管制药物
• 审批历史 FDA的药物史

相关药物

• 凯特鲁达
• 杜鲁伐单抗
• 派姆单抗
• Opdivo

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临床试验

• BGB-A445与Tislelizumab结合使用的安全性和初步有效性
• 在医疗保健索赔中复制声明糖尿病试验
• CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞，用于具有复发或难治性B细胞恶性肿瘤的成年人
• 尿道前列腺切除（TURP）和尿道膀胱肿瘤切除（TURS）（Prophaxis001）的抗生素预防
• 新辅助化学放疗，用于可切除的胶质母细胞瘤（Neoglio）
• 一项针对晚期实体瘤患者BDTX-189（一种口服的变构ERBB抑制剂）的研究。 （MasterKey-01）
• Nivolumab Plus Bempegaldesleukin（Bempeg/nktr-214）与Nivolumab的一项研究，与Nivolumab相对于膀胱癌参与者的护理标准，该标准已经侵入了膀胱的肌肉壁，并且无法获得Cisplatin，并且无法获得Cisplatin，可以治疗Bladder的一种药物
• 在MCRPC患者中添加Opaganib与雄激素拮抗剂
• 研究在IV期（M1C）肝转移中，评估Orienx010与JS001结合的研究
• 非小细胞肺癌中的抗PD-1抗体（POD1UM-304）中的抗PD-1抗体，基于铂的化学疗法，抗PD-1抗体（POD1UM-304）