帕拉酮（口服）

适应症与用法

Palladone适用于严重阿片类药物耐受患者的疼痛管理，需要每日，全天候，长期的阿片类药物治疗，而替代治疗方案不足。

被认为是阿片类药物耐受的患者是每天接受至少60 mg口服吗啡，每小时25 mcg透皮芬太尼，每天30 mg口服羟考酮，8 mg口服氢吗啡酮，25 mg口服羟吗啡酮接受一周或更长时间的患者/天或其他阿片类药物的等效镇痛剂量。

使用限制

• 由于即使使用推荐剂量的阿片类药物也会有成瘾，滥用和误用的风险，并且由于使用阿片类药物的缓释剂量可能会导致过量服用和死亡，因此，将帕拉酮储备用于其他治疗方案的患者（例如，非阿片类镇痛药或速释阿片类药物无效，不能忍受，或者在其他方面不足以提供足够的疼痛控制。
• Palladone并未显示为需要的（prn）镇痛药。

用法用量

2.1初始剂量

只有在使用强效阿片类药物治疗慢性疼痛方面有经验的医疗保健专业人员才能开具帕拉酮处方。

由于存在呼吸抑制的风险，因此仅在已对阿片类药物耐受的患者中使用帕拉酮。开始Palladone治疗时，请停用或逐渐减少所有其他缓释阿片类药物。由于Palladone仅适用于阿片类药物耐受的患者，因此请勿以Palladone作为第一个阿片类药物的患者入选。

认为阿片类药物耐受的患者是每天服用至少60毫克吗啡，每天至少服用30毫克口服羟考酮或每天至少服用8毫克氢吗啡酮或等镇痛剂量的另一种阿片类药物的患者。

分别为每位患者启动给药方案；考虑到患者以前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始使用Palladone治疗的前24至72小时内[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

Palladone缓释胶囊必须完整服用。压碎，咀嚼或溶解Palladone胶囊将导致氢吗啡酮的释放不受控制，并可能导致用药过量或死亡[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

从其他口服阿片类药物转换为帕拉酮

当开始使用Palladone治疗时，请停止使用所有其他全天使用的阿片类药物。

尽管可以轻松获得有用的阿片类药物当量表，但不同阿片类药物和产品的相对效力在患者之间存在很大差异。因此，与高估可能导致不良反应的24小时口服氢吗啡酮需求量相比，低估患者的24小时口服氢吗啡酮需求量并提供急救药物（例如速释阿片类药物）是优选的。

在具有开放标签滴定期的Palladone临床试验中，使用表1作为初始Palladone剂量的指导，将患者从先前的阿片类药物转换为Palladone。推荐的帕拉酮起始剂量为每日氢吗啡酮需求量估算值的50％。使用表1计算估计的每日氢吗啡酮需求量。

使用表1中的信息时，请考虑以下几点：

• 这不是镇痛剂量表。
• 该表中的转化因子仅用于从所列的一种口服阿片类镇痛药向帕拉酮的转化。
• 该表不能用于从Palladone转换为另一个阿片类药物。这样做会导致高估新阿片类药物的剂量，并可能导致致命的过量。

  表1.帕拉丁酮的转化因子*

  先前口服阿片类药物	近似的口头换算系数
  氢吗啡酮	1.00
  可待因	0.04
  氢可酮	0.22
  美沙酮†	0.38
  吗啡	0.12
  羟考酮	0.25

要使用表1计算估算的帕拉酮剂量：

• 对于使用单一阿片类药物的患者，将阿片类药物的当前每日总剂量相加，然后将总每日剂量乘以转换系数，即可得出口服口服氢吗啡酮的每日近似剂量。
• 对于接受一种以上阿片类药物治疗的患者，计算每种阿片类药物的口服口服氢吗啡酮剂量，并将其总和求和，以获得近似总氢吗啡酮日剂量。
• 对于采用固定比例阿片类/非阿片类镇痛药治疗方案的患者，在转换中仅使用这些产品的阿片类成分。

如有必要，请始终将剂量向下舍入到可用的适当帕拉多酮强度。

从单个阿片类药物到帕拉酮的转换示例：

步骤1：将阿片类药物的每日总剂量相加

• 羟考酮30毫克2次=羟考酮每日总剂量60毫克

步骤2：使用表1根据当前阿片类药物的每日总剂量计算口服氢吗啡酮的近似当量剂量

• 羟考酮每日总剂量60 mg x转化因子0.25 =口服氢吗啡酮每日15 mg

步骤3：计算每24小时要服用的帕拉酮的近似起始剂量，这是计算出的口服氢吗啡酮剂量的50％。如有必要，向下舍入到适当的Palladone胶囊强度。

• 15 mg的50％是帕拉酮的初始剂量，每天一次6 mg
• 为每个患者单独调整

必须仔细观察并频繁滴定，直到新阿片类药物的疼痛控制稳定为止。将患者转为帕拉酮后，监测患者是否有阿片类药物停药的体征和症状，或是否有过度镇静/毒性的迹象。

从透皮芬太尼转变为帕拉酮

去除芬太尼透皮贴剂后十八小时，可以开始帕拉酮治疗。要计算24小时Palladone剂量，请使用25 mcg /小时的芬太尼透皮贴剂对12 mg Palladone的换算系数。然后将Palladone的剂量减少50％。

例如：

步骤1：确定透皮芬太尼的剂量。

• 75毫克芬太尼透皮

步骤2：使用25 mcg / hr的芬太尼透皮贴剂转换为12 mg的帕拉酮的转换因子。

• 75毫克芬太尼经皮：每日总剂量36毫克帕拉酮

步骤3：计算每24小时要给定的帕拉酮的近似起始剂量，该剂量是转化剂量的50％。如有必要，请舍入到适当的Palladone片剂强度。

• 36 mg的50％产生18 mg的初始剂量，每天四舍五入为Palladone 16 mg
• 为每个患者单独调整

从美沙酮到帕拉多尼的转换

从美沙酮转化为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。美沙酮与其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前的剂量暴露而有很大差异。美沙酮的半衰期长，可以在血浆中积聚。

2.2滴定和维持治疗

单独滴定帕拉酮至可提供足够镇痛作用并最大程度减少不良反应的剂量。不断重新评估接受Palladone的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，滥用或滥用的发生。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。在长期治疗期间，应定期重新评估对阿片类镇痛药的持续需求。

Palladone的血浆水平持续18至24小时。为了获得足够的镇痛作用，每3至4天可对Palladone的剂量进行4至8 mg的增量调整。

经历突破性疼痛的患者可能需要增加Palladone的剂量，或者可能需要使用适当剂量的速释镇痛药进行抢救。如果剂量稳定后疼痛程度增加，请尝试在增加Palladone剂量之前确定疼痛加剧的根源。

如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，可以减少后续剂量。调整剂量，以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

2.3中止帕拉酮

当患者不再需要使用Palladone进行治疗时，应逐渐减少剂量，在停药前每2或3天逐渐减少25％至50％的剂量至12 mg，以防止阿片类药物耐受患者戒断的症状和体征。

要处置未使用的帕拉酮，请冲下马桶中所有剩余的胶囊，或通过认证的药物回收计划将其送交当局。

2.4肝功能不全

从肝功能正常的患者开出的帕拉酮剂量的25％开始中度肝功能不全的患者。在开始使用帕拉酮治疗期间和剂量调整期间，密切监测中度肝功能不全患者的呼吸和中枢神经系统抑制情况。对于患有严重肝功能不全的患者，建议使用替代镇痛药[请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

2.5肾功能不全

初发中度肾功能不全的患者为帕拉酮剂量的50％，重度肾功能不全的患者为正常肾功能患者开出的Palladone剂量的25％。在开始使用帕拉酮治疗期间和剂量调整期间，密切监测肾功能不全患者的呼吸和中枢神经系统抑制情况。由于帕拉酮仅打算每天给药一次，因此考虑使用替代性镇痛药，在严重肾功能不全的患者中，可以在给药间隔方面增加灵活性[请参见在特定人群中使用（8.7） ]。

2.6帕拉酮的管理

指导患者完整吞咽帕拉多胶囊。由于快速释放和吸收潜在致命剂量的氢吗啡酮的危险，请勿压碎，溶解或咀嚼胶囊[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

剂量形式和强度

Palladone缓释胶囊的剂量强度为12 mg，16 mg，24 mg或32 mg。

12毫克缓释胶囊是肉桂色的胶囊，在瓶盖上印有“ P-XL”，在身体上印有“ 12毫克”。

16毫克缓释胶囊是粉红色的，在瓶盖上印有“ P-XL”，在身体上印有16毫克。

24毫克缓释胶囊是蓝色的，在瓶盖上印有“ P-XL”，在身体上印有24毫克。

32毫克缓释胶囊是白色的，在瓶盖上印有“ P-XL”，在身体上印有32毫克。

禁忌症

帕拉酮禁忌症：

• 阿片类药物非耐受性患者。不耐受阿片类药物的患者可能发生致命的呼吸抑制。
• 严重呼吸抑制的患者
• 急性或重度支气管哮喘患者，无监护或无复苏设备
• 患有已知或疑似麻痹性肠梗阻的患者
• 患有外科手术和/或潜在疾病导致胃肠道狭窄或胃肠道或肠胃道梗阻的“盲环”的患者。
• 对氢吗啡酮或含亚硫酸盐的药物过敏（例如过敏反应）的患者[见警告和注意事项（5.10） ]。

警告和注意事项

5.1成瘾，滥用和滥用

帕拉酮含有氢吗啡酮，是附表II管制物质。作为阿片类药物，帕拉酮使使用者面临成瘾，滥用和误用的风险[参见药物滥用和依赖性（9） ]。由于诸如Palladone之类的缓释产品会在较长时间内释放阿片类药物，由于存在大量的氢吗啡酮，存在过量用药和死亡的更大风险。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能在适当开具Palladone的患者和非法获得药物的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开出Palladone处方之前，应评估每位患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用风险，并监测所有接受Palladone治疗的患者的这些行为或状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或滥用）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应阻止对任何患者进行Palladone处方以正确控制疼痛。可能会给风险增加的患者开具阿片类药物等缓释阿片类药物处方，但在此类患者中使用时，必须就其风险和正确使用帕拉酮进行深入的咨询，并密切监视成瘾，滥用和滥用的迹象。

通过压碎，咀嚼，吸食或注射溶解的产品来滥用或滥用帕拉多酮将导致氢吗啡酮的释放不受控制，并可能导致剂量过量和死亡[见剂量过量（10） ]。

药物滥用者和成瘾症患者正在寻求阿片类激动剂（如Palladone），并会受到刑事转移。处方或配发帕拉酮时要考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（17） ]。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

5.2危及生命的呼吸抑制

据报道，使用调释阿片类药物可导致严重，危及生命或致命的呼吸抑制，即使按推荐使用也是如此。使用阿片类药物引起的呼吸抑制如果不立即得到识别和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持措施和使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用Palladone的任何时候都可能发生严重的，危及生命或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。开始使用帕拉酮治疗以及增加剂量后，应密切监测患者的呼吸抑制情况。

为了降低呼吸抑制的风险，帕拉酮的适当剂量和滴定至关重要[见剂量和用法（2） ]。将患者从另一类阿片类药物转换为患者时，高估帕拉酮剂量可能导致致命的过量用药。

意外摄入甚至一剂量的帕拉酮，尤其是儿童，由于过量服用氢吗啡酮会导致呼吸抑制和死亡。

5.3新生儿阿片类药物戒断综合征

在怀孕期间长期使用帕拉酮可能会导致新生儿出现戒断症状。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不被识别可能会危及生命，需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。如果孕妇需要长时间使用阿片类药物，则应告知患者新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。

5.4与中枢神经系统抑制剂的相互作用

如果将Palladone与酒精或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂（例如镇静剂，抗焦虑药，催眠药，抗精神病药和其他阿片类药物）同时使用，可能会导致低血压，严重的镇静，昏迷，呼吸抑制和死亡。

当考虑在服用中枢神经系统抑制剂的患者中使用帕拉德酮时，应评估中枢神经系统抑制剂的持续使用时间和患者的反应，包括对中枢神经系统抑郁症的耐受程度。此外，评估患者对导致中枢神经系统抑郁症的酒精或违禁药物的使用。如果已决定开始使用帕拉酮，则应从所计算的帕拉酮起始剂量的1/3到1/2开始，监测患者的镇静和呼吸抑制迹象，并考虑使用较低剂量的伴随CNS抑制剂[请参阅药物相互作用（7.2）]。

5.5在老年，恶病质和虚弱的患者中使用

与年轻，健康的患者相比，老年，恶病质或虚弱的患者更容易发生危及生命的呼吸抑制，因为他们可能已经改变了药代动力学或改变了清除率。密切监视此类患者，尤其是在开始和滴定帕拉酮时以及帕拉酮与其他抑制呼吸的药物同时使用时[见警告和注意事项（5.2） ]。

5.6在慢性肺病患者中的使用

监测患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或已存在的呼吸抑制显着降低的患者是否患有呼吸抑制，尤其是在开始治疗并用帕拉酮滴定时，甚至在这些患者中，通常的帕拉酮治疗剂量可能会使呼吸驱动降低至呼吸暂停点[见警告和注意事项（5.2） ]。如果可能，考虑在这些患者中使用其他非阿片类镇痛药。

5.7降压作用

Palladone可能会导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已经降低了维持血压的能力，患者的风险增加[见药物相互作用（7.2）]。在开始或滴定帕拉酮剂量后，监测这些患者的低血压迹象。

5.8用于头部受伤或颅内压增高的患者

监测服用Palladone的患者可能对CO 2保留的颅内作用敏感（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据）的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Palladone进行治疗时。 Palladone可能会降低呼吸驱动力，并且产生的CO 2滞留会进一步增加颅内压。阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用帕拉酮。

5.9在胃肠道疾病患者中的使用

麻痹性肠梗阻患者禁用帕拉酮。患有其他胃肠道梗阻的患者应避免使用帕拉酮。

由于Palladone胶囊不可变形且在胃肠道中不会明显改变形状，因此Palladone禁止用于已存在严重胃肠道狭窄（病理或医源性疾病，例如：食道运动障碍，小肠炎性疾病，“短肠”综合征）的患者由于粘连或运输时间减少，腹膜炎，囊性纤维化，慢性肠假性阻塞或梅克尔憩室的既往史）。有报道称患有狭窄或有狭窄风险的患者有阻塞症状，例如以前的胃肠道手术，以及以不可变形的缓释制剂摄入药物。

在某些情况下，尤其是使用数字增强技术时，帕拉酮胶囊可能在腹部X光片上可见。

Palladone中的氢吗啡酮可能引起Oddi括约肌痉挛。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

5.10亚硫酸盐

帕拉酮含有偏亚硫酸氢钠，这是一种亚硫酸盐，可能在某些易感人群中引起过敏性反应，包括过敏性症状和危及生命或不严重的哮喘发作。一般人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚，可能很低。与非哮喘患者相比，哮喘患者对亚硫酸盐的敏感性更高。

5.11用于惊厥或癫痫病患者

Palladone中的氢吗啡酮可能会加重惊厥性疾病患者的惊厥，在某些临床环境中可能诱发或加重癫痫发作。监测有癫痫病史的患者，以在Palladone治疗期间控制癫痫发作。

5.12避免提款

避免在已接受或正在接受包括阿帕德酮在内的全阿片类激动剂治疗过程中的患者中，使用混合的激动剂/拮抗剂（即喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）或部分激动剂（丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或可能引起戒断症状[见药物相互作用（7.3 ）]。

停用帕拉酮时，逐渐减少剂量[参见剂量和用法（2.3） ]。不要突然中断Palladone。

5.13驾驶和操作机械

Palladone可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力和/或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机械，除非他们能够耐受帕拉酮的作用，并且知道他们会对药物产生怎样的反应。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 威胁生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 与其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见警告和注意事项（5.4）]
• 降压作用[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 胃肠道影响[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

6.1临床试验经验

在涉及612名中度至重度疼痛患者的双盲临床试验中评估了帕拉酮的安全性。进行了一项涉及143名癌症疼痛患者的开放标签扩展研究，以评估在长期使用帕拉酮时，与对照试验相比，帕拉酮的剂量更高。患者接受平均每天40至50毫克帕拉酮的剂量（介于12至500毫克/天之间）治疗数月（1至52周）。

临床上可能与Palladone治疗相关的严重不良反应与其他阿片类镇痛药的不良反应相似，包括呼吸抑制，呼吸暂停，呼吸骤停，以及程度较轻的循环性抑郁，低血压，休克或心脏骤停[请参见过量（ 10） ]。

对照试验中报告的不良事件

表2列出了在安慰剂对照试验中至少有2％的患者报告了治疗后的紧急征兆和症状，其中使用Palladone 12 mg胶囊治疗的患者的发生率高于使用安慰剂的患者。

* Palladone的平均暴露时间为21天，安慰剂为15天。

临床试验中观察到不良事件

在完成的临床试验中，已对785名患者使用了帕拉酮。暴露于Palladone的条件和持续时间变化很大，包括开放标签和双盲研究，非对照和对照研究，住院和门诊研究，固定剂量和滴定研究。临床研究人员使用他们自己选择的术语记录了与此暴露相关的不良事件。

这些类别在下面的列表中使用。这些频率代表这些试验中接受Palladone期间经历该事件的785名患者的比例。此列表中包括的所有不良事件均发生在至少一名患者中。事件按身体系统分类，并使用以下定义列出：频繁的不良事件-至少1/100患者中发生的不良事件；发生率低于1％的不良事件很少发生。这些不良事件不一定与Palladone治疗有关，并且在大多数情况下，在对照研究中观察到安慰剂治疗患者的发生频率相似。

频繁的不良事件

整个身体：头痛，虚弱，疼痛，腹痛，发烧，胸痛，感染，发冷，不适，颈部疼痛，癌，意外伤害

心血管系统：血管舒张，心动过速，偏头痛

消化系统：恶心，便秘，呕吐，腹泻，消化不良，厌食，口干，恶心呕吐，吞咽困难，肠胃气胀

血液和淋巴系统：贫血，白细胞减少

代谢和营养失调：周围性水肿，脱水，水肿，全身性水肿，低血钾，体重减轻

肌肉骨骼：关节痛，骨痛，腿抽筋，肌痛

神经系统：嗜睡，头昏，神经质，意识错乱，失眠，焦虑，抑郁，高渗，虚弱，感觉异常，震颤，思维异常，幻觉，语言障碍，激动，健忘，健忘，耳鸣，步态异常

呼吸系统：呼吸困难，咳嗽加重，鼻炎，咽炎，肺炎，鼻epi，打ic，缺氧，胸腔积液

皮肤和附属物：瘙痒，出汗，皮疹

特殊感官：弱视，品味变态

泌尿生殖系统：排尿困难，尿失禁

偶发不良事件

全身：面部浮肿，腹水，过敏反应，蜂窝组织炎，用药过量，体温过低，肿瘤，光敏反应，败血症，腰痛

心血管系统：高血压，低血压，晕厥，深部血栓性静脉炎，心律不齐，体位性低血压，心房纤颤，苍白，心动过缓，心电图异常，心肌梗塞，心慌，心绞痛，心绞痛，充血性心力衰竭，QT间期延长，心律失常，室上性心律失常出血

消化系统：粪便压迫，肠梗阻，大便异常，粪便失禁，肝功能衰竭，食欲增加，胆管炎，胆囊炎，结肠炎，小肠结肠炎，肝肿大，黄疸，肝功能检查异常，胆道痉挛，肠梗阻，勃起，直肠出血，食道炎舌炎，黑便，口腔溃疡，胃肠道出血，舌头水肿

内分泌：肾上腺皮质功能不全

血淋巴系统：瘀斑，血小板减少，白细胞增多，淋巴结病，粒细胞缺乏症，淋巴瘤样反应，全血细胞减少，瘀点

代谢和营养紊乱：高血糖，低钠血症，恶病质，高钙血症，低镁血症，发osis，糖尿病，痛风，呼吸性酸中毒，肝酶升高，口渴

肌肉骨骼：肌无力

神经系统：异常的梦，情绪不稳定，偏执反应，睡眠障碍欣快感，不协调，木僵，共济失调，惊厥，幻觉，敌意，肌阵挛，精神病，眩晕，戒断综合症，冷漠，del妄，痴呆，药物依赖性，眼球震颤，抽搐，人格解体，失语症，脑血管意外，环周感觉异常，癫痫发作，运动亢进，肌张力低下，流涎增加，神经痛

呼吸系统：换气不足，呼吸暂停，肺不张，咯血，哮喘，换气过度，肺栓塞，喉镜

皮肤和附属物：荨麻疹，斑丘疹，脱发

特殊感觉：视力异常，复视，干眼，流泪障碍，听觉过敏

泌尿生殖系统：尿retention留，血尿，阳ot，尿频，排尿障碍，痛经，肌酐升高，尿急

非美国经验带来的其他不良事件

上瘾，视力模糊，嗜睡，烦躁不安，镇静，癫痫发作，身体依赖性，胆道痉挛和肠梗阻

药物相互作用

7.1酒精

酒精与Palladone并用可能导致氢吗啡酮血浆水平升高，并可能导致致命的氢吗啡酮过量。指导患者在接受帕拉酮治疗时不要饮用酒精饮料或使用含酒精的处方或非处方产品[见临床药理学（12.3） ]。

7.2中枢神经系统抑制剂

Palladone与其他中枢神经系统抑制剂（包括镇静剂，催眠药，镇静剂，全身麻醉剂，吩噻嗪，其他阿片类药物和酒精）同时使用会增加呼吸抑制，严重镇静，昏迷和死亡的风险。监测接受中枢神经系统抑制剂和帕拉酮治疗的患者的呼吸抑制，镇静和低血压症状。

当考虑与以上任何一种药物联合治疗时，应减少一种或两种药物的剂量[见剂量和用法（2.2）和警告和注意事项（5.4） ]。

7.3混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药

混合的激动剂/拮抗剂（喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）和部分激动剂（丁丙诺啡）镇痛药可能会降低帕拉酮的镇痛作用和/或使这些患者出现戒断症状。避免在接受Palladone的患者中使用混合的激动剂/拮抗剂药。

7.4单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

阿片类镇痛药的作用可能会被MAOI增强。不建议在14天内接受MAOI的患者使用Palladone。如果无法避免同时使用MAOI和Palladone进行治疗，则应监测患者呼吸和中枢神经系统抑制的增加。

7.5抗胆碱药

与Palladone并用时，抗胆碱药或其他具有抗胆碱能活性的药物可能导致尿increased留和/或严重便秘的风险增加，这可能导致麻痹性肠梗阻。当帕拉酮与抗胆碱能药物同时使用时，监测患者的尿retention留或胃动力降低的迹象。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿和新生儿出生后不久的阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。观察新生儿的阿片类药物戒断综合征症状，例如喂养不良，腹泻，烦躁不安，震颤，僵硬和癫痫发作，并采取相应措施[见警告和注意事项（5.3） ] 。

致畸作用-怀孕C类

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用帕拉酮。

在器官发育的主要时期，口服剂量最高10 mg / kg的雌性大鼠或口服剂量最高50 mg / kg的雌性兔子中氢吗啡酮不会致畸。基于暴露量（AUC 0-24h ），雌性大鼠和兔子的估计暴露量比32 mg人的每日口服剂量高出约3倍和6倍。

Hydromorphone administration to pregnant Syrian hamsters and CF-1 mice during major organ development revealed teratogenicity likely the result of maternal toxicity associated with sedation and hypoxia. In Syrian hamsters given single subcutaneous doses from 14 to 278 mg/kg during organogenesis (gestation days 8 to10), doses ≥ 19 mg/kg hydromorphone produced skull malformations (exencephaly and cranioschisis). Continuous infusion of hydromorphone (5 mg/kg, sc) via implanted osmotic mini pumps during organogenesis (gestation days 7 to10) produced soft tissue malformations (cryptorchidism, cleft palate, malformed ventricals and retina), and skeletal variations (supraoccipital, checkerboard and split sternebrae, delayed ossification of the paws and ectopic ossification sites). The malformations and variations observed in the hamsters and mice were at doses approximately 3-fold higher and <1-fold lower, respectively, than a 32 mg human daily oral dose on a body surface area basis.

Nonteratogenic Effect

In a rat pre- and post-natal study, an increase in pup mortality and a decrease in pup body weight which was associated with maternal toxicity was observed at doses of 2 and 5 mg/kg/day. The maternal no effect level for hydromorphone was 0.5 mg/kg/day which is <1-fold lower than a 32 mg human daily oral dose on a body surface area. Hydromorphone had no effect on pup development or reproduction when given to female rats during the pre-natal and postnatal periods up to a dose of 5 mg/kg which is equivalent to a 32 mg human daily oral dose on a body surface area basis.

Neonates born to mothers who have been taking opioids regularly prior to delivery will be physically dependent. The withdrawal signs include irritability and excessive crying, tremors, hyperactive reflexes, increased respiratory rate, increased stools, sneezing, yawning, vomiting, and fever. The intensity of the syndrome does not always correlate with the duration of maternal opioid use or dose. There is no consensus on the best method of managing withdrawal. Approaches to the treatment of the syndrome have included supportive care and, if indicated, drugs such as paregoric or phenobarbital.

8.2 Labor and Delivery

Palladone is not for use in women during and immediately prior to labor, where shorter acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate [ see Indications and Usage (1) ]. Occasionally, opioid analgesics may prolong labor by temporarily reducing the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, these effects are not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation which tends to shorten labor.

阿片类药物会穿过胎盘，并可能在新生儿中产生呼吸抑制和心理生理效应。 Closely observe neonates whose mothers received opioid analgesics during labor for signs of respiratory depression. An opioid antagonist, such as naloxone, should be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate in such situations.

8.3 Nursing Mothers

Low concentrations of hydromorphone have been detected in human milk in clinical trials. Withdrawal symptoms can occur in breastfeeding infants when maternal administration of an opioid analgesic is stopped. Nursing should not be undertaken while a patient is receiving Palladone since hydromorphone is excreted in the milk.

8.4小儿使用

The safety and effectiveness of Palladone in pediatric patients below the age of 18 have not been established.

8.5老年用途

Elderly patients have been shown to be more sensitive to the adverse effects of opioids compared to the younger population. Of the total number of subjects in clinical studies of Palladone, 22% were 65 and over, and 6% were 75 and over. Dosages should be adjusted according to the clinical situation. As with all opioids, the starting dose should be reduced to 1/3 to 1/2 of the usual dosage in debilitated patients. Respiratory depression is the chief hazard in elderly or debilitated patients, usually following large initial doses in non-tolerant patients, or when opioids are given in conjunction with other agents that depress respiration. Therefore, closely monitor elderly patients for respiratory and central nervous system depression when prescribing Palladone, particularly during initiation and titration.

8.6 Hepatic Impairment

Palladone was not studied in patients with severe hepatic impairment and are not recommended for use in such patients. Care in initial dose selection and careful observation are recommended in patients with evidence of mild to moderate hepatic impairment.

8.7肾功能不全

In patients with mild to moderate renal impairment, based on calculated creatinine clearance, the concentrations of hydromorphone in plasma were slightly higher than in subjects with normal renal function.

药物滥用与依赖

9.1受控物质

Palladone contains hydromorphone, a Schedule II controlled substance with a high potential for abuse similar to fentanyl, methadone, morphine, oxycodone, and oxymorphone. Palladone can be abused and is subject to misuse, abuse, addiction, and criminal diversion [see Warnings and Precautions (5.1) ].

9.2滥用

所有接受阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用阿片类镇痛产品也有成瘾的风险。

Drug abuse is the intentional non-therapeutic use of an over-the-counter or prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects. Drug abuse includes, but is not limited to the following examples: the use of a prescription or over-the-counter drug to get “high”, or the use of steroids for performance enhancement and muscle build up.

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and include: a strong desire to take the drug, difficulties in controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes a physical withdrawal.

“Drug-seeking” behavior is very common to addicts and drug abusers. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing or referral, repeated claims of loss of prescriptions, tampering with prescriptions and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating physician(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers) to obtain additional prescriptions is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction. Preoccupation with achieving pain relief can be appropriate behavior in a patient with poor pain control.

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是截然不同的。医师应意识到，在所有成瘾者中，成瘾不一定伴随有同时出现的耐受性和身体依赖性症状。此外，在没有真正上瘾的情况下会发生阿片类药物滥用。

Palladone, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by law, is strongly advised.

对患者的正确评估，正确的处方操作，定期的治疗重新评估以及正确的分配和储存都是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

Risks Specific to Abuse of Palladone

Palladone is intended for oral use only. Abuse of Palladone poses a risk of overdose and death. This risk is increased with concurrent abuse of Palladone with alcohol and other substances.

Taking cut, broken, chewed, crushed, or dissolved Palladone poses a hazard of overdose and death.

With intravenous abuse, the capsule excipients, especially polyethylene oxide, can be expected to result in necrosis and inflammation of cardiac tissues. In addition, parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious disease such as hepatitis and HIV.

Healthcare professionals should contact their State Professional Licensing Board or State Controlled Substances Authority for information on how to prevent and detect abuse or diversion of this product.

9.3依赖

慢性阿片类药物治疗期间会同时产生耐受性和身体依赖性。耐受性是需要增加阿片类药物的剂量以维持确定的作用，例如镇痛（在没有疾病进展或其他外部因素的情况下）。药物的期望作用和不期望作用都可能产生耐受性，并且对于不同作用可能以不同的速率发展。

Physical dependence results in withdrawal symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose reduction of a drug. Withdrawal also may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity, eg, naloxone, nalmefene, or mixed agonist/antagonist analgesics (pentazocine, butorphanol, nalbuphine) or partial agonists (buprenorphine).直到数天至数周持续使用阿片类药物后，身体上的依赖性才可能在临床上达到显着水平。

Palladone should not be abruptly discontinued [see Dosage and Administration (2.3) ]. If Palladone is abruptly discontinued in a physically-dependent patient, an abstinence syndrome may occur. Some or all of the following can characterize this syndrome: restlessness, lacrimation, rhinorrhea, yawning, perspiration, chills, piloerection, myalgia, mydriasis, irritability, anxiety, backache, joint pain, weakness, abdominal cramps, insomnia, nausea, anorexia, vomiting, diarrhea, increased blood pressure, respiratory rate, or heart rate.

Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal symptoms [see Use in Specific Populations (8.1 ), (8.2) ].

过量

临床表现

Acute overdosage with opioids can be manifested by respiratory depression, somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, and sometimes pulmonary edema, bradycardia, hypotension and death. Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to severe hypoxia in overdose situations.

药物过量的治疗

In case of overdose, priorities are the re-establishment of a patent and protected airway and institution of assisted or controlled ventilation if needed. Employ other supportive measures (including oxygen, vasopressors) in the management of circulatory shock and pulmonary edema as indicated. Cardiac arrest or arrhythmias will require advanced life support techniques.

The opioid antagonists, such as naloxone and naltrexone, are specific antidotes to respiratory depression resulting from opioid overdose. Opioid antagonists should not be administered in the absence of clinically significant respiratory or circulatory depression secondary to hydromorphone overdose. Such agents should be administered cautiously to patients who are known, or suspected to be, physically dependent on Palladone. In such cases, an abrupt or complete reversal of opioid effects may precipitate an acute withdrawal syndrome.

Because the duration of reversal would be expected to be less than the duration of action of hydromorphone in Palladone, carefully monitor the patient until spontaneous respiration is reliably reestablished. Palladone will continue to release hydromorphone adding to the hydromorphone load for up to 24 hours after administration, necessitating prolonged monitoring for at least 24 to 48 hours beyond the overdose. If the response to opioid antagonists is suboptimal or not sustained, additional antagonist should be given as directed in the product's prescribing information.

In an individual physically dependent on opioids, administration of an opioid receptor antagonist may precipitate an acute withdrawal.所产生的戒断综合征的严重程度将取决于身体依赖性的程度和所施用拮抗剂的剂量。 If a decision is made to treat serious respiratory depression in the physically dependent patient, administration of the antagonist should be begun with care and by titration with smaller than usual doses of the antagonist.

描述

Palladone extended-release capsules are for oral use and contain hydromorphone hydrochloride, a mu-opioid.

Hydromorphone hydrochloride USP is 4,5α-epoxy-3-hydroxy-17-methlymorphinan-6-one hydrochloride. Hydromorphone hydrochloride is a white or almost white crystalline powder that is freely soluble in water, very slightly soluble in ethanol (96%), and practically insoluble in methylene chloride. Its empirical formula is C 17 H 19 NO 3 •HCl. The compound has the following structural formula:

(C 17 H 19 NO 3 •HCl) MW 321.80

Palladone also contains the following inactive ingredients: ammonio methacrylate copolymer type B, ethylcellulose, and stearyl alcohol, synthetic black iron oxide, gelatin, red iron oxide (12 mg & 16 mg only), FD&C Blue No. 2 (24 mg only), and titanium dioxide.

临床药理学

12.1行动机制

Hydromorphone, a semi-synthetic morphine derivative, is a hydrogenated ketone of morphine. Hydromorphone is principally an agonist of mu-receptors, showing a weak affinity for к-receptors. Comparing relative binding affinity for mu- and к-opioid receptors, hydromorphone binds more specifically to mu- receptors than structurally related morphine. As an opioid agonist, the principle therapeutic action of hydromorphone is analgesia. The precise mechanism of action of opioid analgesics is not known but the effects are thought to be mediated through opioid-specific receptors located predominantly in the central nervous system (CNS). Interaction with the mu-opioid receptor subtype is believed to be responsible for most of hydromorphone's clinical effects. There is no intrinsic limit to