Adempas平板电脑

Adempas片剂的适应症和用法

慢性血栓栓塞性肺动脉高压

Adempas被指定用于通过手术治疗或无法操作的CTEPH治疗持续性/复发性慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CHOPH）（WHO组4）的成年人，以提高运动能力和WHO功能等级[见临床研究（14.1）]。

肺动脉高压

Adempas可用于治疗成人肺动脉高压（PAH）（WHO第1组），以提高运动能力，WHO功能等级并延缓临床恶化。

Adempas单一疗法或与内皮素受体拮抗剂或类前列腺素联用的患者显示出疗效。确定有效性的研究主要包括具有WHO II-III级功能和特发性或遗传性PAH病因（61％）或与结缔组织疾病相关的PAH病因（25％）的患者[参见临床研究（14.2）] 。

Adempas片剂的剂量和给药

成人患者的推荐剂量

推荐的起始剂量为1毫克，每日3次。对于可能无法耐受Adempas降压作用的患者，请考虑每天3次服用0.5 mg的起始剂量。如果收缩压仍然大于95 mmHg，并且患者没有低血压的体征或症状，则每天增加0.5毫克的剂量，每天3次。剂量增加应间隔不超过2周。剂量可以增加到最高耐受剂量，每天最多服用3次，最大剂量为2.5 mg。如果患者有任何低血压症状，则每天减少3次，每次0.5 mg。

对于不能吞下整片药片的患者，可以在给药前将Adempas压碎并与水或软食品（例如苹果酱）混合[见临床药理学（12.3）] 。

剂量中断

如果错过剂量，建议患者继续下一次定期计划的剂量。

如果Adempas中断3天或更长时间，请重新滴定Adempas。

生殖潜能女性的妊娠试验

在治疗开始前和治疗期间每月进行一次妊娠试验[请参见在特定人群中使用（ 8.3 ）]。

用于吸烟患者

如果可以忍受吸烟的患者，考虑每天三次滴定剂量至高于2.5 mg。戒烟患者可能需要降低剂量[见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3）]。

强大的CYP和P-gp / BCRP抑制剂

在接受强细胞色素P450（CYP）和P-糖蛋白/乳腺癌抵抗蛋白（P-gp / BCRP）抑制剂（例如吡咯类抗真菌药（例如，酮康唑））的患者中，开始服用Adempas时，应考虑起始剂量为0.5 mg，一天三次（伊曲康唑）或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）。在开始和用强CYP和P-gp / BCRP抑制剂治疗时监测低血压的体征和症状[见警告和注意事项（5.3），药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3）]。

与Adempas的过渡

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在服用Adempas之前至少24小时终止西地那非[参见禁忌症（4.3）和药物相互作用（7）]。

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在服用Adempas至少48小时之前停用他达拉非[请参阅禁忌症（4.3）和药物相互作用（7）] 。考虑有低血压风险的患者开始以0.5 mg的起始剂量开始Adempas [参见剂量和给药方法（2.1）] 。开始时监测低血压的体征和症状。

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在服用PDE5抑制剂之前至少24小时停用Adempas [请参阅剂量和用法（2.1），禁忌症（4.3）和药物相互作用（7）]。开始时监测低血压的体征和症状。

剂型和优势

平板电脑：薄膜包衣，圆形，双凸面：

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0.5 mg，白色，一侧带有“ BAYER”叉，另一侧带有“ 0.5”和“ R”

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1 mg，浅黄色，一侧带有“ BAYER”十字，另一侧带有“ 1”和“ R”

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1.5 mg，橙黄色，一侧带有“ BAYER”十字，另一侧带有“ 1.5”和“ R”

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2 mg，浅橙色，一侧带有“ BAYER”叉，另一侧带有“ 2”和“ R”

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2.5毫克，橙红色，一侧带有“ BAYER”十字，另一侧带有“ 2.5”和“ R”

禁忌症

怀孕

根据动物繁殖研究的数据，对孕妇服用Adempas可能会造成胎儿伤害，并且在怀孕的女性中禁用。当对动物给药时，Adempas一直被证明具有致畸作用。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。

硝酸盐和一氧化氮供体

禁忌将Adempas与任何形式的硝酸盐或一氧化氮供体（例如亚硝酸戊酯）同时使用[请参阅药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2）] 。

磷酸二酯酶抑制剂

禁忌将Adempas与特定的PDE-5抑制剂（例如西地那非，他达拉非或伐地那非）或非特异性PDE 5抑制剂（例如双嘧达莫或茶碱）同时使用[请参阅剂量和用法（2.6），药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.2）]。西地那非的24小时内请勿服用。不要在他达拉非之前24小时或之后48小时内给药。

肺动脉高压伴特发性间质性肺炎（PH-IIP）

在患有特发性间质性肺炎（PH-IIP）的肺动脉高压患者中禁用Adempas。

警告和注意事项

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究的数据，将Adempas施用给怀孕的女性可能引起胚胎-胎儿毒性，并且在怀孕的女性中禁用。告知女性生殖潜能对胎儿的潜在危险。在治疗开始前，治疗期间每月和停止治疗后的一个月中进行一次妊娠试验。建议有生殖能力的女性在进行ADEMPAS治疗期间以及在最后一次给药后至少一个月使用有效的避孕方法（请参阅剂量和用法（2.3）和在特定人群中的使用（ 8.1，8.3 ）] 。

对于女性，只能通过Adempas REMS计划下的受限计划来使用Adempas [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

Adempas REMS计划

女性只能通过受限的分发计划“ Adempas风险评估和缓解策略（REMS）”计划来获得Adempas [请参阅警告和注意事项（5.1）]。

Adempas REMS计划的重要要求包括以下内容：

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开处方者必须通过注册并完成培训才能获得该计划的认证。

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所有女性，无论具有生殖潜力，都必须在开始Adempas之前加入Adempas REMS计划。男性患者未加入Adempas REMS计划。

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有生殖能力的女性患者必须遵守妊娠试验和避孕要求[见在特定人群中使用（8.3）]。

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药房必须通过该计划的认证，并且只能分配给有权接受Adempas的患者。

有关更多信息，包括认证药房清单，请访问www.AdempasREMS.com或1-855-4 ADEMPAS。

低血压

Adempas降低血压。考虑低血容量，严重左心室流出道阻塞，静息性低血压，植物神经功能异常或同时使用降压药或强CYP和P-gp / BCRP抑制剂治疗的患者可能出现症状性低血压或局部缺血[参见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3）] 。如果患者出现低血压的体征或症状，请考虑降低剂量。

流血的

在安慰剂对照的临床试验中，服用Adempas的患者发生严重出血的比例为2.4％，而安慰剂患者为0％。与0例安慰剂患者相比，服用Adempas的5例患者（1％）发生严重咯血，其中包括1例致命结果。严重的出血事件还包括2例阴道出血，2例导管部位出血，1例硬膜下血肿，呕血和腹腔内出血。

肺静脉阻塞性疾病

肺血管扩张剂可能会使肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者的心血管状况严重恶化。因此，不建议将Adempas用于此类患者。如果出现肺水肿迹象，应考虑相关PVOD的可能性，如果确诊，应停止使用Adempas治疗。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

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胚胎-胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.1）]

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低血压[请参阅警告和注意事项（5.3）]

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出血[请参阅警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

以下描述的安全性数据反映了在CTEPH无法操作或复发/持续存在的患者（CHEST-1）和未接受过治疗或接受过治疗的PAH患者（PATENT-1）的两项随机，双盲，安慰剂对照试验中暴露于Adempas的情况。人口（Adempas：n = 490；安慰剂：n = 214）年龄在18至80岁之间（参见临床研究（14.1，14.2））。

对于不能手术或复发/持续的CTEPH（CHEST-1）和未接受过治疗或预先治疗的PAH（PATENT-1）的患者，Adempas的安全性特征相似。因此，汇总了分别在12周和16周的PAH和CTEPH安慰剂对照试验中确定的不良药物反应（ADR），在表1中显示了在Adempas上比安慰剂更频繁发生的那些药物反应（≥3％）。表1中的大多数不良反应可归因于Adempas的血管舒张作用机制。

在关键的安慰剂对照试验中，由于不良事件而导致的总停药率为Adempas为2.9％，安慰剂为5.1％（合并数据）。

与安慰剂相比，在Adempas中更常见的其他事件可能与治疗有关：心，鼻充血，鼻epi，吞咽困难，腹胀和周围水肿。在不受控制的长期延伸研究中观察时间更长，其安全性与在安慰剂对照的3期试验中观察到的相似。

药物相互作用

与Adempas的药效相互作用

硝酸盐：由于血压过低，禁忌将Adempas与任何形式的硝酸盐或一氧化氮供体（例如亚硝酸戊酯）同时使用[请参阅禁忌症（4.2）和临床药理学（12.2）] 。

PDE抑制剂：由于低血压，禁忌将Adempas与特定的PDE-5抑制剂（例如西地那非，他达拉非或伐地那非）和非特异性PDE抑制剂（例如双嘧达莫或茶碱）并用。 西地那非的24小时内请勿服用。请勿在他达拉非之前24小时或之后48小时内服用[请参阅剂量和用法（2.6）]。与Adempas和其他磷酸二酯酶抑制剂（例如，米力农，西洛他唑，罗氟司特）合用的临床经验有限。

与Adempas的药代动力学相互作用

吸烟：与不吸烟者相比，吸烟者的血浆浓度降低了50％至60％。根据药代动力学模型，对于吸烟患者，可以考虑每天三次服用高于2.5 mg的剂量，以匹配在非吸烟患者中所见的暴露。尚未确定每天3次高于2.5 mg的Adempas剂量的安全性和有效性。戒烟患者应考虑减少剂量[见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3）]。

强效CYP和P-gp / BCRP抑制剂：利奥西gua与强效细胞色素CYP抑制剂和P-gp / BCRP抑制剂（如唑类抗真菌药（例如，酮康唑，伊曲康唑）或HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦））同时使用会增加riociguat暴露并可能导致低血压。在接受强CYP和P-gp / BCRP抑制剂的患者中，开始服用Adempas时，应考虑每天3次开始剂量为0.5 mg。在开始使用强效CYP和P-gp / BCRP抑制剂治疗时，监测低血压的体征和症状。对于可能无法耐受riociguat降压作用的患者，应考虑降低剂量[见剂量和给药方法（2.5），警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3）] 。

CYP3A的强诱导剂：CYP3A的强诱导剂（例如，利福平，苯妥英钠，卡马西平，苯巴比妥或圣约翰草）可能显着降低利奥西gua的暴露。当强CYP3A诱导剂共同给药时，尚无数据可用于指导riocigua的剂量。 [见临床药理学（12.3）]。

抗酸剂：抗酸剂（例如氢氧化铝/氢氧化镁）会降低riociguat吸收，因此不应在服用Adempas后1小时内服用[见临床药理学（12.3）]。

在特定人群中的使用

怀孕

根据动物繁殖研究的数据，对孕妇服用Adempas可能引起胚胎-胎儿毒性和流产，并且在怀孕期间禁用[见禁忌症（4.1）] 。孕妇使用ADEMPAS的可用数据有限。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向怀孕的大鼠口服给予瑞舒瓜有致畸性和胚胎毒性，分别是人暴露的8倍和2倍。在对怀孕兔子的生殖研究中，在器官发生过程中口服利奥他瓜引起的流产和胎儿毒性分别是最大推荐人剂量（MRHD）的约4倍和13倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

动物资料

在整个器官发生过程中口服利奥西gua（1、5和25 mg / kg /天）的大鼠中，在最高测试剂量下观察到的心室间隔缺损率增加。最高剂量产生了产妇毒性（体重减轻）的证据。从中剂量5 mg / kg /天开始，植入后的损失在统计学上显着增加。根据时间-浓度曲线（AUC）下的面积，未暴露的最低剂量的血浆暴露量约为人类每天建议的最大建议剂量（MRHD）2.5毫克的三倍，每天三次大鼠和人类的药物。在MRHD，最高剂量（25 mg / kg /天）的血浆暴露约为人类的8倍，而在中等剂量（5 mg / kg /天）的血浆暴露约为MRHD人类的2倍。在给定剂量为0.5、1.5和5 mg / kg /天的兔子中，自中剂量1.5 mg / kg开始观察到自然流产增加，而在5 mg / kg /天则观察到吸收增加。在这些剂量下，血浆暴露量是人类在MRHD处暴露的4倍和13倍。

哺乳期

没有关于母乳中存在riociguat，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。老鼠奶中含有里奥西瓜。由于在母乳喂养的婴儿中，ADEMPAS可能会引起严重的不良反应，例如低血压，因此建议妇女在进行ADEMPAS治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

具有生殖潜能的女性患者在开始使用Adempas治疗之前，治疗期间每月和中止Adempas治疗后一个月必须具有阴性的妊娠试验。建议患者怀孕或怀疑自己可能怀孕了，请联系其医疗保健提供者。为患者提供有关胎儿风险的咨询服务[请参阅盒装警告，剂量和给药方法（2.3）和在特定人群中的使用（8.1）]。

女性

有生殖潜力的女性患者在用Adempas治疗期间以及用Adempas治疗后1个月必须使用可接受的避孕方法。患者可以选择一种高效的避孕方式（宫内节育器[IUD]，避孕植入物或输卵管绝育）或多种方法组合（激素法与屏障法或两种屏障法）。如果伴侣的输精管结扎术是选择的避孕方法，则必须同时使用激素或屏障方法。为患者提供有关怀孕计划和预防的建议，包括紧急避孕，或由接受过避孕咨询培训的另一位医疗提供者提供咨询[见框内警告]。

儿科用

尚未确定Adempas在儿科患者中的安全性和有效性[请参阅非临床毒理学（13.2）] 。

老人用

在Adempas的临床研究中，有23％的受试者为65岁及以上，有6％的受试者为75岁及以上[请参阅临床研究（14）]。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

老年患者显示较高的Adempas暴露[见临床药理学（12.3）]。

肾功能不全

肌酐清除率<15 mL / min或透析时尚未证明安全性和有效性[见临床药理学（12.3）]。

肝功能不全

在严重肝功能不全的患者（Child Pugh C）中尚未证明安全性和有效性[见临床药理学（12.3）]。

过量

如果用药过量，应密切监测血压并酌情给予支持。基于广泛的血浆蛋白结合，预计利奥卡瓜不能透析。

Adempas平板电脑说明

Adempas（riociguat）是用于口服的片剂。 Riociguat是具有以下结构式的4,6-二氨基-2- [1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基] -5-嘧啶基（甲基）氨基甲酸甲酯：

C 20 H 19 FN 8 O 2

里约西瓜是一种白色至微黄色的结晶非吸湿性物质，分子量为422.42 g / mol。它以固体形式对温度，光线和湿度稳定。

25°C下在水中的溶解度：4 mg / L，在乙醇中：800 mg / L，在0.1 HCl中（pH 1）：250 mg / L，在缓冲液（磷酸盐）中，pH 7：3 mg / L。在2到4的pH范围内，溶解度显示出很强的pH依赖性。在较低的pH值下溶解度增加。

每个圆形薄膜包衣片剂包含0.5 mg（1.0，1.5，2.0，2.5 mg）利奥西gua。非活性成分是纤维素微晶，交聚维酮，羟丙甲纤维素5cP，乳糖一水合物，硬脂酸镁，月桂基硫酸钠，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素3cP，丙二醇和二氧化钛。 Adempas 1、1.5、2和2.5 mg片剂还含有三氧化二铁。 Adempas 2和2.5 mg片剂还含有氧化铁红。

Adempas片剂-临床药理学

作用机理

Riociguat是可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的刺激物，它是心肺系统中的一种酶，也是一氧化氮（NO）的受体。

当NO与sGC结合时，该酶催化信号分子环状单磷酸鸟苷（cGMP）的合成。细胞内cGMP在调节影响血管张力，增殖，纤维化和炎症的过程中起重要作用。

肺动脉高压与内皮功能障碍，一氧化氮合成受损以及NO-sGC-cGMP途径刺激不足有关。

Riociguat有双重作用模式。它通过稳定NO-sGC的结合使sGC对内源性NO敏感。 Riociguat还可以通过一个独立于NO的不同结合位点直接刺激sGC。

Riociguat刺激NO-sGC-cGMP途径并导致cGMP生成增加，并随后发生血管扩张。

riociguat的活性代谢物（M1）的效力是riociguat的1/3至1/10。

药效学

riociguat血浆浓度与血液动力学参数之间存在直接关系，例如全身血管阻力，收缩压，肺血管阻力（PVR）和心输出量[见临床研究（14）] 。

在CHEST-1中评估CTEPH患者的血流动力学参数[参见临床研究（14.1）] 。在研究期的开始和结束时对233例患者进行了右心导管检查。在Adempas组与安慰剂组之间，PVR的统计显着降低（-246 dyn * s * cm -5 ）。下表2显示了其他血液动力学参数的改善（未预先指定为终点）。

在PATENT-1中评估了PAH患者的血流动力学参数[参见临床研究（14.2）] 。在研究期的开始和结束时对339例患者进行了右心导管检查。

与安慰剂相比，在Adempas个体滴定组中显示出PVR的统计学显着降低（-226 dyn * sec * cm -5 ）（每天两次，最大剂量为2.5 mg）。表3显示了单独剂量滴定组与安慰剂相比其他相关血液动力学参数的改善（未预先指定为终点）。

在CHEST-1研究中，Adempas显着降低了脑钠肽（NT-proBNP）的N端激素，安慰剂校正后的平均变化从基线-444 ng / L，95％CI -843降至-45。在PATENT-1研究中，Adempas证实了NT-proBNP（经安慰剂校正的平均基线值）从基线下降的统计学显着性：-432 ng / L，95％CI –782至–82。

硝酸盐： riociguat 2.5 mg片剂增强了riociguat术后4小时和8小时服用舌下硝化甘油（0.4 mg）的降压作用。据报道有些患者出现晕厥[见禁忌症（4.2）] 。

磷酸二酯酶5抑制剂：在对7名接受稳定西地那非治疗的PAH患者（每天3次，每次20 mg）的探索性相互作用研究中，单剂量的利奥西gua（依次为0.5 mg和1 mg）显示出加和的血流动力学作用。

在接受稳定的西地那非治疗（每天20次，每天3次）和利奥西t（每天1次至2.5毫克，每天3次）的PAH患者中，有1人死亡，可能与这些药物的组合有关，且停用率很高低血压[见禁忌症（4.3）] 。

华法林： riociguat和华法林的同时给药不会改变凝血酶原时间。

乙酰水杨酸：并用瑞舒瓜和阿司匹林不会影响出血时间或血小板聚集。

药代动力学

Riociguat药代动力学的剂量比例为0.5至2.5 mg。在所有剂量下，利奥西gua暴露（AUC）的个体间变异性约为60％，受试者内部变异性约为30％。

riociguat的绝对生物利用度约为94％。服用片剂后1.5小时内观察到血浆血浆利奥西gua峰值浓度。食物不会影响riociguat的生物利用度。

以悬浮在苹果酱或水中的压片形式口服给予的瑞奥瓜的生物利用度（AUC和C max ）与整个片剂相似。

稳定状态下的分布量约为30L。人血浆蛋白结合率约为95％，其中血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白是主要的结合成分。

Riociguat是P-gp和BCRP的底物。

利奥西t主要通过CYP1A1，CYP3A4，CYP3A5和CYP2J2代谢而清除。 CYP1A1催化主要活性代谢物M1的形成，而CYP1A1可通过多环芳烃（如卷烟烟气中存在的烃）诱导。 M1被进一步代谢为无活性的N-葡萄糖醛酸。 PAH患者的M1血浆浓度约为riociguat的一半。

在健康个体中口服放射标记的riociguat后，尿液和粪便中分别回收了总放射性的约40％和53％。代谢物的比例似乎有相当大的差异，而未代谢的利奥西瓜排泄，但是代谢物是大多数人排泄剂量的主要组成部分。

PAH患者的利奥西gua平均全身清除率约为1.8 L / h，健康受试者约为3.4 L / h。患者的终末消除半衰期约为12小时，健康受试者约为7小时。

特定人群：内在因素对riociguat和M1的影响如下图1所示。年龄，性别，体重或种族/民族对riociguat或M1的药代动力学没有临床相关影响。无需调整剂量。

图1：内在因素对Riociguat和M1药代动力学的影响

药物相互作用：在健康受试者中研究了外源性因子对riociguat和M1的影响，如图2所示。

图2：外在因素对Riociguat和M1药代动力学的影响

* HIV蛋白酶抑制剂是强效CYP3A抑制剂，可能会使riociguat血浆浓度升高至与酮康唑相似的水平。 **仅AUC，使用人群药代动力学方法估算***仅AUC，对于代谢物，使用人群药代动力学方法估算。 ****在开始和使用强CYP和P-gp / BCRP抑制剂治疗时监测低血压的体征和症状[见剂量和给药方法（2.4、2.5），警告和注意事项（5.3）和药物相互作用（7.2）] 。

强效CYP3A诱导剂：当强效CYP3A诱导剂共同给药时，尚无数据可告知riocigua的剂量[见药物相互作用（7.2）]。

里西瓜对其他药物的影响：里西瓜不影响咪达唑仑，华法林或西地那非的药代动力学[见禁忌症（4.3）和临床药理学（12.2）]。

与健康女性受试者同时服用时，Riociguat（每天3次，2.5 mg）不影响含左炔诺孕酮和炔雌醇的联合口服避孕药的全身暴露。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用：利奥西gua的致癌性研究是在小鼠和大鼠中进行的。在小鼠中，口服利奥西gua（riociguat）（雄性每天最高25 mg / kg /天，雌性每天最大32 mg / kg /天）并没有显示出致癌迹象。最高剂量未结合的利奥西gua的血浆暴露（AUC）是人暴露的6倍。

在大鼠中，口服利奥西gua（最高20 mg / kg /天）长达两年未显示出致癌迹象。最高剂量未结合的利奥西exposure的血浆暴露（AUC）是人暴露的7倍

诱变： Riociguat和M1在体外细菌反向突变（Ames）试验，中国仓鼠V79细胞的体外染色体畸变试验或小鼠体内微核试验中均未显示出遗传毒性潜力。

生育能力受损：在大鼠中，未观察到对男性或女性生育能力的影响。

在雄性大鼠中，在交配期之前和整个交配期口服riociguat（最高30 mg / kg /天）对生育能力没有影响。基于身体表面积，不良反应的无效剂量是人体暴露量的37倍。

在雌性大鼠中，在交配之前和过程中以及持续妊娠至第7天口服给予瑞舒瓜（最高30 mg / kg /天）对生育能力没有影响。基于身体表面积，不良反应的无效剂量是人体暴露量的37倍。

动物毒理学

在成年大鼠中，观察到对骨形成的影响，包括生长板增厚，小梁骨混乱和弥漫性骨肥大[请参见在特定人群中的使用（8.4）] 。

临床研究

慢性血栓栓塞性肺动脉高压

对261名CTEPH患者进行了双盲，多国家，多中心研究（CHEST-1）。包括以下情况的患者：

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在技​​术上无法进行肺动脉内膜切除术，PVR> 300 dyn * sec * cm -5，并且在完全抗凝开始至少90天后测得的平均肺动脉压> 25 mmHg，或者

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复发或持续存在的肺动脉高压定义为PVR> 300 dyn * sec * cm -5，在肺动脉内膜切除术后至少180天测量。

患者被随机分配至每天3次（n = 173）或安慰剂（n = 88）滴定至2.5mg的Adempas。 All patients were initiated at 1 mg three times a day. Patients with systolic blood pressure < 95 mmHg were excluded from the study. The dose of riociguat was titrated every 2 weeks based on the patient's systolic blood pressure and signs or symptoms of hypotension. Stable dosages of oral anticoagulants, diuretics, digitalis, calcium channel blockers and oxygen were allowed, but not concomitant therapy with NO donors, endothelin receptor antagonists, prostacyclin analogues (PCA), specific PDE-5 inhibitors (such as, sildenafil, tadalafil, or vardenafil), and nonspecific phosphodiesterase inhibitors (for example, dipyridamole or theophylline).

The primary endpoint of the study was change from baseline in six minute walking distance (6MWD) after 16 weeks. The mean age of the patients enrolled was 59 years (range 18–80 years). In the study, 72% of patients had inoperable CTEPH, 28% had recurrent or persisting pulmonary hypertension following pulmonary endarterectomy. The majority of patients had a World Health Organization (WHO) Functional Class II (31%) or III (64%) at baseline. The mean baseline 6MWD was 347 meters. In the study, 77% of patients were titrated to the maximum dose of 2.5 mg three times a day; 13%, 6%, 4%, and 1% of patients were titrated to riociguat doses of 2, 1.5, 1, and 0.5 mg three times a day, respectively.

Results of the 6MWD over 16 weeks for the CHEST-1 study are shown in Figure 3.

Figure 3: CHEST-1 Mean Change from Baseline in the 6-Minute Walk Distance

The pre-specified primary endpoint of the study was the change in 6MWD from baseline to week 16 and was based on imputed values. The imputation for missing values included last observed value, not including follow-up for patients who completed the study or withdrew. For deaths or clinical worsening without a termination visit or a measurement at that visit, the imputed worst value (zero) was used.

Improvements in walking distance were apparent from Week 2 onward. At Week 16, the placebo adjusted mean increase in 6MWD within the Adempas group was 46 m (95% confidence interval [CI]: 25 m to 67 m; p<0.0001). For CHEST-1, the median difference (Hodges-Lehmann non-parametric estimate) in 6MWD was 39 m (95% CI, 25 m to 54 m).

Figure 4 illustrates the results of the Adempas and placebo treatment groups displayed as a histogram summarizing the treatment effect on the 6MWD. The patients are grouped by change in 20 meters from baseline. Overall this figure shows that patients treated with Adempas benefit compared to those treated with placebo. As demonstrated in Figure 4, 143 patients receiving Adempas (83%) experienced an improvement in 6MWD compared to 50 patients (57%) on placebo.

Figure 4: CHEST-1 Distribution of Patients by Change from Baseline in 6-Minute Walk Distance

Placebo-adjusted changes in 6MWD at 16 weeks were evaluated in subgroups (see Figure 5).

Figure 5: Mean Treatment Difference in Change from Baseline to Last Visit in 6-Minute Walk Distance (meters) by Prespecified Subgroups

WHO Functional Class improvements in the CHEST-1 trial are shown in Table 4.

Table 4: Effects of Adempas on the Change in WHO Functional Class in CHEST-1 from Baseline to Week 16

Change in WHO Functional Class	Adempas (n=173)	Placebo (n=87)
综上所述 瑞奥瓜的常见副作用包括：消化不良，胃炎和头痛。有关不良影响的完整列表，请参见下文。 对于消费者 适用于riociguat：口服片剂 警告 口服途径（平板电脑） 请勿对孕妇服用riociguat，因为它可能引起胎儿伤害。具有生殖潜力的女性：在治疗开始前，治疗期间每月和停药后1个月排除妊娠。为防止怀孕，具有生殖潜力的女性必须在治疗期间和停止治疗后的一个月内使用有效的避孕方法。对于所有女性，只有通过名为Adempas REMS程序的受限程序才能使用riociguat。 需要立即就医的副作用 riociguat及其所需的效果可能会导致某些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。 服用riociguat时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系： 比较普遍;普遍上 混乱 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕 流鼻血 异常疲倦或虚弱 不常见 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀 血腥或黑色的柏油样便 皮肤上有瘀伤或紫色区域 咳嗽或吐血 警觉性下降 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快 大量非经期阴道出血 体重快速增加 胃痛或肿胀 劳累呼吸困难 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质 不需要立即就医的副作用 可能会出现riociguat的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。 请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问： 比较普遍;普遍上 腹泻 头痛 胃灼热 消化不良 恶心 鼻塞 呕吐 不常见 排便困难 对于医疗保健专业人员 适用于riociguat：口服片剂 一般 最常见的副作用是头痛，消化不良/胃炎，头晕，恶心，腹泻，低血压，呕吐，贫血，胃食管反流和便秘。 [参考] 心血管的 非常常见（10％或更多）：周围水肿（高达17.3％），低血压（高达10％） 常见（1％至10％）：心Pal，胸痛，胸口不适[参考] 神经系统 非常常见（10％或更多）：头痛（高达27％），头晕（高达20％） [参考] 胃肠道 非常常见（10％或更多）：消化不良（高达21％），胃炎（21％），恶心（高达14.1％），腹泻（高达12％），呕吐（高达10.2％） 常见（1％至10％）：胃食管反流病，便秘，肠胃炎，胃肠道/腹部疼痛，吞咽困难，腹胀[参考] 血液学 非常常见（10％或更多）：血红蛋白减少（24.1％），血细胞比容减少（13.3％） 常见（1％至10％）：贫血[参考] 呼吸道 非常常见（10％或更高）：鼻咽炎（11.8％） 常见（1％至10％）：呼吸困难，咳嗽，鼻充血，鼻st，咯血 未报告频率：肺出血[参考] 肌肉骨骼 常见（1％至10％）：四肢疼痛[Ref] 其他 普通（1％至10％）：疲劳[参考] 参考文献 1. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00 2. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00 3.“产品信息。Adempas（riociguat）。”拜耳制药公司，康涅狄格州西黑文。 某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。 成年人肺动脉高压的常用剂量 初始剂量：每天3次，口服1 mg 最大剂量：每天2.5次，口服3次 评论： -对于不能耐受降压作用的患者，考虑每天3次口服0.5 mg的起始剂量。如果收缩压仍然大于95 mmHg，并且患者没有低血压迹象，则可以每天3次口服0.5 mg调整剂量。 -剂量增加不应超过每2周一次。 用途： -手术治疗后持续性或复发性慢性血栓栓塞性肺动脉高压（WHO组4）或不能进行手术的CTEPH以提高运动能力和WHO功能等级。 -作为单一疗法或与内皮素受体拮抗剂或类前列腺素联合治疗肺动脉高压（PAH）（WHO组1），以提高运动能力，改善WHO功能等级并延缓临床恶化。 肾脏剂量调整 CrCl低于15 mL / min：尚未确定安全性和有效性。 肝剂量调整 严重肝功能障碍（Child-Pugh C）：安全性和有效性尚未确立。 剂量调整 低血压：如果患者在治疗期间出现低血压症状，则应每天口服3次，每次减少0.5 mg。 接受强效CYP450和P-gp / BCRP抑制剂（例如，吡咯类抗真菌药[酮康唑，伊曲康唑]或蛋白酶抑制剂[利托那韦]）的患者：考虑开始剂量为0.5 mg，每天3次。用强CYP450和P-gp / BCRP抑制剂监测低血压。 吸烟患者：如果可以忍受，考虑每天3次滴定剂量至高于2.5 mg。戒烟患者可能需要减少剂量。 接受5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂的患者向riociguat的转变：至少在服用riociguat之前24小时停用西地那非。服用利奥西gua前至少48小时停用他达拉非；考虑对有低血压风险的患者口服瑞舒瓜口服0.5 mg并在开始时监测低血压的体征/症状 从riociguat过渡到PDE-5抑制剂：至少在施用PDE-5抑制剂之前24小时停止riociguat；开始时监测低血压的体征/症状 预防措施 美国FDA要求对riociguat进行风险评估和缓解策略（REMS）。它包括确保安全使用的要素和实施系统。有关更多信息：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/rems/index.cfm 美国盒装警告： -胚胎毒性：该药物在孕妇中禁用，因为它可能引起胎儿伤害。 建议： -具有生殖潜能的女性患者必须在开始治疗之前，治疗期间每月和停药后1个月进行阴性妊娠试验。如果患者怀孕或怀疑自己可能怀孕，应指导患者与提供者联系。 -具有生殖潜能的女性患者在治疗期间和中止治疗后1个月必须使用可接受的避孕方法。患者可以选择一种高效的避孕方式（宫内节育器[IUD]，避孕植入物或输卵管绝育）或多种方法组合（激素法与屏障法或两种屏障法）。如果选择输精管结扎术，则还必须使用激素或屏障法。 -应就怀孕计划和预防（包括紧急避孕）向患者提供咨询。 -应告知患者胎儿的风险。 -女性只能通过Adempas REMS计划接受这种药物。 未确定18岁以下患者的安全性和疗效。 有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。 透析 由于其高蛋白结合性，因此该药物不可透析。 其他的建议 行政建议： -可以不考虑进餐而服用。 -如果错过剂量，则继续下一个定期安排的剂量。如果治疗中断3天或更长时间，则需要重新治疗。 -对于无法吞咽整粒片剂的患者，在服用前应立即将其压碎并与水或软食品（例如苹果酱）混合。 监控： -心血管：监测低血压 -女性患者：应在开始治疗之前和治疗期间每月进行妊娠试验。 药物相互作用（239） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（3） 已知共有239种药物与riociguat相互作用。 21种主要药物相互作用 216种中等程度的药物相互作用 2次轻微的药物相互作用 在数据库中显示可能与riociguat相互作用的所有药物。 检查互动 输入药品名称以检查与riociguat的相互作用。 最常检查的互动 查看riociguat和下列药物的相互作用报告。 芳基（格列美脲） 恩曲妥（沙屈比特/缬沙坦） 法西加（dapagliflozin） Innohep（替扎肝素） Isoptin SR（维拉帕米） Januvia（西他列汀） Jardiance（empagliflozin） 立普妥（阿托伐他汀） Lovenox（依诺肝素） Narcan注射液（纳洛酮） 萨克森达（利拉鲁肽） 西地那非 盐酸索他洛尔AF（索他洛尔） 拟甲状腺素（左甲状腺素） TNKase（tenecteplase） Tradjenta（利格列汀） 特雷西巴（胰岛素degludec） 杜绝（杜拉鲁肽） 维托沙（利拉鲁肽） 西格多XR（达格列净/二甲双胍） 佐夫兰（奥丹西酮） 里奥西瓜酒精/食物相互作用 有2种酒精/食物与riociguat相互作用 里约热内卢疾病相互作用 与riociguat有3种疾病相互作用，包括： 低血压 肝功能不全 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 西地那非 他达拉非 承担 大约 重新调节蛋白 弗洛兰 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Oran Aaronson MD 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 XZP-5610 片剂在健康受试者中的 I 期临床试验 Symphony™ 后宫颈系统用于成人宫颈畸形（Symphony）手术治疗的前瞻性评估 急性脊髓损伤中低潮气量和高潮气量的比较 用于姑息治疗中的口腔粘膜炎的蜂胶产品 (FARINGEL PLUS) (FARINGEL-CP) 丸吞研究 预防跌倒的联合运动和认知刺激 (Vivifrailcogn) 在常规临床环境中评估小肠生态失调的新诊断装置的可行性。 阿法替尼 30 毫克每日的观察性研究 KY100001在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效 强迫有氧运动对多发性硬化症的治疗效果