普利特

Prialt的适应症和用法

Prialt（ziconotide）溶液，鞘内注射适用于需要进行鞘内治疗且对其他治疗（例如全身镇痛药，辅助治疗或鞘内吗啡）不耐受或难以治疗的成年患者，可用于治疗严重的慢性疼痛。

Prialt剂量和管理

一般信息

Prialt旨在由鞘内给药技术经验丰富且熟悉药物和器械标签的医师或在其指导下进行给药。

Prialt不适用于静脉内给药。

Prialt旨在用于使用美敦力SYNCHROMED®II输注系统和CADD-微移动式输注泵鞘内递送[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。有关对微输液设备进行编程和/或重新填充储液器的特定说明和预防措施，请参阅制造商手册。

Prialt可以未经稀释（在20 mL小瓶中25 mcg / mL）或稀释（在1或5 mL小瓶中100 mcg / mL）用于治疗。一旦确定合适的剂量，即可不稀释地使用100 mcg / mL的制剂。

将0.9％氯化钠注射液（USP（不含防腐剂））无菌稀释，然后将其稀释至所需浓度，然后再放入微输液泵中。

• 含有防腐剂的盐溶液不适合鞘内给药，因为存在神经毒性的风险，因此不应使用。
• 制备后应冷藏但不要冻结所有Prialt溶液，并在24小时内开始输注。

每次在溶液和容器允许的情况下，目视检查Prialt小瓶中的颗粒物和变色。丢弃任何Prialt溶液，注意观察到的颗粒物或变色以及小瓶中未使用的部分。

加药

剂量启动

通过鞘内装置以Prialt启动剂量不超过2.4 mcg /天（0.1 mcg /小时）的剂量。

剂量滴定

根据镇痛反应和不良反应，每周滴定剂量最高可达2.4 mcg /天（0.1 mcg /小时），每周间隔不超过2-3次。剂量增加的增量应小于2.4 mcg /天（0.1 mcg /小时），而每周不超过2至3次。对于每次剂量滴定，请评估剂量要求，并根据需要调整泵的输液流速，以实现新的剂量。

推荐的最大剂量为19.2 mcg /天（0.8 mcg /小时）。

根据疼痛的严重程度，患者对治疗的反应以及不良反应的发生情况，调整鞘内Prialt的剂量。

Medtronic SynchroMed II输液系统使用说明

请参阅制造商的手册，以获取有关执行水槽冲洗，初始加注，重新加水和编程的特定说明和预防措施。 [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]

朴素的泵注油（即首次与Prialt一起使用）

仅使用未经稀释的25 mcg / mL制剂进行初次泵注。用25 mcg / mL的2 mL Prialt冲洗泵的内表面。重复两次，共冲洗3次。

初始泵注

初始泵注时仅使用未稀释的25 mcg / mL制剂。在灌注后，用适当体积的Prialt 25 mcg / mL填充幼稚泵。开始以不高于2.4 mcg /天（0.1 mcg /小时）的输送速率进行给药。在幼稚的泵中，Prialt的损失是由于在随后的重新装填时不会发生的两个因素：在设备内部表面（如钛）上的吸附以及在设备剩余空间中的稀释。因此，应在初次注入后的14天内为泵储器重新填充Prialt，以确保适当的剂量管理。

泵笔芯

对于随后的泵加注，如果稀释使用Prialt，则至少每40天加注一次泵。对于未稀释的Prialt，至少每84天填充一次泵。为确保将Prialt无菌转移到设备中，请使用Medtronic补充装套件。清空泵中的物料，然后再填充Prialt。

如果在患者接受Prialt的同时必须通过外科手术更换内部输液系统，请根据朴素的泵注液[参见剂量和用法（ 2.4 ） ]用Prialt冲洗更换泵，并根据Initial Pump在14天内更换初始填充溶液。填充[参见剂量和用法（ 2.4 ） ]。

CADD微型自动输液泵使用说明

请参阅制造商的手册，以获取有关执行初始填充，储液器的重新填充或更换药筒以及操作的特定说明和预防措施。首次用5 mcg / mL的Prialt溶液填充CADD-微型门诊输液泵。通过用0.9％氯化钠USP（不含防腐剂）稀释Prialt来制备此溶液。

外部微输注的建议初始流速为0.02 mL / hr，以实现Prialt的初始剂量率为2.4 mcg /天（0.1 mcg / hr）。通过调整输液系统的流速和/或Prialt溶液的浓度来改变剂量率。 [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]

剂型和优势

鞘内输注的Prialt（ziconotide）溶液在一次性使用的20 mL玻璃小瓶中浓度为25 mcg / mL，在装有1 mL或5 mL溶液的一次性玻璃瓶中浓度为100 mcg / mL。

禁忌症

• 对于已知对齐考诺肽或其任何制剂成分过敏的患者，禁用普利特。
• 普瑞特禁用于任何其他会导致鞘内给药危险的伴随治疗或医学状况的患者。使用鞘内镇痛的禁忌症包括在微输注注射部位存在感染，失控的血液透析和影响CSF循环的脊髓阻塞。
• 有精神病史的患者禁用普利特。

警告和注意事项

认知和神经精神病学不良反应

Prialt治疗期间可能会出现严重的精神症状和神经功能障碍。有精神病史的患者禁用普利特。经常监视所有患者，以发现认知障碍，幻觉或情绪或意识改变的证据。如果出现严重的神经或精神病体征或症状，Prialt治疗可以中断或突然中断，而无戒断效果的证据。

据报道，患者发生了幻觉（12％），偏执反应（3％），敌意（2％），del妄（2％），精神病（1％）和躁狂反应（0.4％）等急性精神疾病用Prialt治疗。患有治疗前精神病的患者可能处于增加的风险中。在易感患者中，Prialt可能会导致抑郁症或加重其自杀风险。在安慰剂对照试验中，Prialt治疗组患者的自杀，自杀企图和自杀观念发生率高于安慰剂组（Prialt患者为0.27 /患者年，安慰剂患者为0.10 /患者年）。

精神科并发症的管理可能需要终止Prialt的治疗，心理治疗药物的治疗和/或短期住院。重新开始使用药物之前，必须对每个患者进行仔细评估。

Prialt的使用已与认知障碍和警觉性/无反应性降低相关。报告了以下认知不良反应发生率：混乱（33％），记忆力障碍（22％），语言障碍（14％），失语症（12％），思维异常（8％）和健忘症（1％）。治疗几周后，认知障碍可能会逐渐出现。如果出现认知障碍的迹象或症状，请减少普利特的剂量或停止使用普利特，但也必须考虑其他促成原因。 Prialt的认知作用通常在停药后2周内可逆。个体认知作用逆转的中位时间为3到15天。老年人（≥65岁）容易混淆。 [参见在特定人群中的使用（ 8.5 ） ]

当普瑞特与其他需要抑制剂量的中枢神经系统抑制药物合用时，可能会对认知障碍和机敏性产生累加作用。

脑膜炎和其他感染

脑膜炎可能是由于微输液装置的无意污染和其他方式造成的，例如由于感染的泵囊或导管道的血源性或直接扩散而导致的CSF播种。虽然内部微输注设备和手术植入的导管很少发生脑膜炎，但外部设备会大大增加发病率。在Prialt临床试验中，使用内部或外部微输注设备的Prialt组中有3％（40）的患者发生脑膜炎，而安慰剂组中则有1％（1例）的患者发生脑膜炎。

外部微输注设备和导管的患者患脑膜炎的风险特别高，在41例患者中有38例（93％）发生脑膜炎，其中37例接受了Prialt治疗，另一例接受了安慰剂治疗。

患者，护理人员和医疗保健提供者必须特别警惕脑膜炎的体征和症状，包括但不限于发烧，头痛，脖子僵硬，精神状态改变（例如，嗜睡，精神错乱，神志不清），恶心或呕吐，偶尔癫痫发作。无菌破坏（例如导管断开）会在24小时内发生严重的感染或脑膜炎，这是外部微输注设备引起脑膜炎的最常见原因。患者和医疗保健提供者必须熟悉外部微输注设备的操作以及导管皮肤出口部位的护理。

在制备Prialt溶液和重新注入微输液设备时，必须使用严格的无菌程序，以降低将污染物或其他环境病原体引入储罐的风险。在疑似病例（尤其是免疫功能低下的患者）或确诊的脑膜炎病例中，必须获得CSF培养物并必须迅速采取适当的抗生素治疗。脑膜炎的治疗通常需要去除鞘内腔内的微输注系统，导管和任何其他异物，因此必须停止Prialt治疗。

意识水平降低

病人在接受Prialt治疗时变得反应迟钝或昏昏欲睡。在普瑞特治疗的患者中，临床试验中无反应或昏迷的发生率为2％。在这些发作中，患者有时会神志清醒，呼吸不会压抑。如果意识降低，请终止Prialt直至事件解决，并应考虑其他病因（例如脑膜炎）。没有已知的药理拮抗剂可以达到这种效果。服用抗癫痫药，抗精神病药，镇静剂或利尿剂的患者可能会有更高的意识障碍风险。如果发生意识改变，请在临床上适当地停用其他中枢神经系统抑制剂。

血清肌酸激酶升高

在临床研究中，接受Prialt治疗的患者中有40％的血清肌酸激酶（CK）水平高于正常值（ULN）的上限，而11％的患者CK水平高于ULN的三倍。在CK被分级的情况下，仅肌肉同工酶（MM）升高。发生时间是零星的，但是CK升高的最大发生是在治疗的前两个月。在Prialt治疗的患者中，报告了1例伴有肌电图表现的症状性肌病，以及2例与横纹肌溶解和极端CK升高相关的急性肾衰竭（17,000–27,000 IU / L）。

因此，定期监测接受Prialt治疗的患者的血清CK（例如，第一个月每隔一周一次，此后每月一次）。临床评估患者并获得新的神经肌肉症状（例如，肌痛，肌无力，肌肉痉挛，乏力）或体力活动减少的CK测量值。如果这些症状持续并且CK水平保持升高或持续升高，则减少剂量或停止使用Prialt。

从阿片类药物中退出

Prialt不是鸦片，不能预防或缓解与鸦片戒断相关的症状。

为避免需要鸦片停药时的戒断综合征，请勿突然减少或戒断阿片类药物。

对于从鞘内注射阿片类药物或鞘内注射阿片类药物撤出的患者，应在数周内逐渐缩小剂量，并用药理学等效剂量的口服阿片类药物代替。

驾驶和操作机械

Prialt的使用已与认知障碍和警觉性/无反应性降低相关。因此，请告诫患者不要从事需要完全的心理警觉或运动协调的危险活动，例如操作机器或驾驶汽车。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中的发生率。

在急性和重度慢性疼痛试验中，总共有1254名成年患者接受了普瑞特连续输注，暴露时间为662患者-年。平均治疗时间为193天，其中173名患者（14％）接受了至少1年的治疗。平均最终剂量为17.6 mcg /天（0.73 mcg /小时）。

临床试验中最常报告的不良反应（≥25％）为头晕，恶心，意识模糊和眼球震颤。 Prialt的较慢滴定可能会减少严重的不良反应，并终止Prialt的不良反应[参见临床研究（ 14 ）和剂量与给药方法（ 2 ） ]。

表1总结了慢滴定安慰剂对照试验期间发生的不良反应，发生于5％或更高的患者中，普利特与安慰剂相比更常见。

Prialt临床研究期间观察到的其他不良反应

在参与临床研究的患者中，有2％或更高的患者报告了下列与Prialt相关的不良反应：

眼睛疾病：复视，视力障碍

胃肠道疾病：腹痛，便秘，口干，恶心加重

一般疾病和管理部位情况：跌倒，疲劳，嗜睡，周围水肿

调查：血肌酸磷酸激酶升高

代谢和营养不良：食欲下降

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛，肌肉无力，肌痛，四肢疼痛

神经系统疾病：失语，反射力减退，平衡受损，灼热感，协调异常，注意障碍，头晕姿势，构音障碍，消化不良，感觉不足，精神障碍，感觉异常，镇静，言语障碍

精神障碍：躁动，焦虑，认知障碍，精神错乱，抑郁，抑郁加剧，迷失方向，幻觉，幻觉听觉，幻觉视觉，失眠，易怒，情绪障碍，神经质，妄想症

肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难，尿路犹豫

血管疾病：低血压，体位性低血压。

临床研究人员评估了少于2％的患者发生的以下医学上重要的不良反应，与Prialt相关：急性肾衰竭，心房纤颤，脑血管意外，败血症，脑膜炎，精神病，自杀意念，呼吸窘迫，横纹肌溶解，心电图异常，木僵，意识丧失，阵挛性抽搐和大惊厥。据报道，不到1％的患者发生致命性吸入性肺炎和自杀未遂。

上市后经验

在批准的Prialt的使用后，报告了以下不良事件。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：包括血管性水肿在内的超敏反应，包括大疱性皮炎的严重皮肤反应，皮肤溃疡，皮肤剥脱和灼热的皮肤感觉。

药物相互作用

Prialt尚未进行正式的PK药物相互作用研究。由于齐考诺肽是一种肽，预计会被遍布体内的内肽酶和外肽酶（I相水解酶）完全降解，而不是被其他I期生物转化过程（包括细胞色素P450系统）或II期结合反应完全降解。 。因此，鞘内给药，低血浆齐考诺肽浓度以及普遍存在的肽酶的代谢使得其他药物与齐诺肽的代谢相互作用不太可能发生。此外，由于齐考诺肽在血浆中的结合程度不高（约50％），鞘内给药后血浆暴露较少，因此涉及齐考诺肽和共同给药药物的临床相关血浆蛋白置换反应不太可能发生。

鞘内使用Prialt进行治疗的患者中有90％以上使用了阿片类药物，在缓慢滴定研究中，有98％的患者接受了阿片类药物。

Prialt与鞘内鸦片剂的组合尚未在安慰剂对照的临床试验中进行研究，因此不建议使用。

与中枢神经系统抑制剂的相互作用

Prialt临床试验中几乎所有患者都接受了非鞘内注射药物。大多数患者接受了几种同时用药，包括抗抑郁药（66％），抗焦虑药（52％），抗癫痫药（47％），抗精神病药（46％）和镇静药（34％）。使用具有中枢神经系统抑制活性的药物可能会增加中枢神经系统不良反应的发生率，例如头晕和神志不清[请参阅警告和注意事项（ 5 ） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕C类：

当在器官发生的主要时期连续给予静脉注射时，Ziconotide在大鼠中具有胚胎致死性，这是由于缺乏或减少活胎儿的数量导致植入后损失的显着增加所证明的。在大鼠中，估计的胚胎致死性暴露约为预期的暴露量的700倍，该预期暴露量是由于建议的人类最大鞘内每日最大剂量0.8 mcg / hr（19.2 mcg / day）导致的。当在器官发育的主要时期以最高30 mg / kg / day的剂量连续静脉输注或在最高5 mg / kg / day的雌性兔子中连续给药时，Ziconotide在雌性大鼠中不会致畸。雌性大鼠和兔子的估计暴露量比预期的暴露量高出约26,000倍和940倍，这是基于血浆暴露量得出的建议最大人类日剂量0.8 mcg / hr（19.2 mcg / day）得出的。体重增加和食物消耗减少证明了大鼠和兔子的母体毒性在所有剂量水平下均存在。大鼠的母体毒性导致体重减轻和≥15 mg / kg /天的剂量使耻骨短暂，延迟骨化，这比人的每日最大鞘内推荐剂量引起的预期暴露量高约8900倍。根据血浆暴露量，为0.8 mcg /小时（19.2 mcg /天）。大鼠胚胎-胎儿发育的未观察到的不良反应水平（NOAEL）为0.5 mg / kg /天，兔子为5 mg / kg /天。在大鼠和兔子中，估计的NOAEL暴露量比预期的暴露量高出约400倍和940倍，这是基于血浆暴露量得出的人类建议的每日最大鞘内剂量0.8 mcg / hr（19.2 mcg /天）得出的。

在大鼠的产前和产后研究中，以连续静脉滴注的方式给予齐考诺肽，直至剂量为10 mg / kg / day时，都不会影响幼仔的发育或生殖能力，这比预期的暴露量高约3800倍根据血浆暴露量，建议的人类每日鞘内最大推荐剂量0.8 mcg / hr（19.2 mcg / day）得出。如临床观察所证明，在所有剂量下均观察到母体毒性，以及体重增加和食物消耗减少。

尚未对孕妇进行充分且对照良好的研究。由于动物研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在潜在益处证明对胎儿有风险的情况下，才应在妊娠期间使用Prialt。

人工与分娩

Prialt对人类劳动和分娩的影响尚不清楚。

护理母亲

尚不知道Prialt是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Prialt可能会对哺乳婴儿产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Prialt临床研究的受试者总数中，有22％为65岁及以上，而7％为75岁及以上。在所有试验中，老年患者的混淆发生率更高（≥65岁的亚组为42％，而<65岁的亚组为29％）。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

推荐的鞘内Prialt最大剂量为19.2 mcg /天。在临床试验中，Prialt的最大鞘内剂量为912 mcg /天。在一些鞘内注射剂量大于最大推荐剂量的患者中，药理作用夸大（例如共济失调，眼球震颤，头昏，昏迷，反应迟钝，脊髓肌阵挛，精神错乱，镇静，低血压，发现单词困难，讲话不清，恶心和呕吐）。没有呼吸抑制的迹象。过量可能由于泵编程错误或药物浓度准备不正确而发生。在这些情况下，观察到患者并暂时停用齐考诺肽或永久撤药。大多数患者在停药后24小时内即可康复。在用药过量的情况下，预期从脑脊液中消除齐诺肽的作用将保持恒定（脑脊液t½ = 4.6小时）。因此，在停止治疗的24小时内，齐诺肽的CSF浓度应低于峰值水平的5％。

尚无齐考诺肽的解毒剂。对过量用药的患者应采取一般的医学支持措施，直到该药的夸大药理作用消失为止。过量用药的治疗是住院（必要时）和症状相关的支持治疗。 Ziconotide不会与阿片受体结合，且其药理作用不会被阿片类药物拮抗剂所阻断。

如果不经意地静脉或硬膜外给药，不良反应可能包括严重的低血压，可以根据需要以卧式姿势和血压支持来治疗。 Prialt在血清中的半衰期为1.3小时。

权限说明

Prialt含有ziconotide，这是一种在食肉海洋蜗牛Conus magus中发现的天然肽的合成等同物。 Ziconotide是一种25个氨基酸的多元肽，含有3个二硫键，分子量为2639道尔顿，分子式为C 102 H 172 N 36 O 32 S 7 。氨基酸序列和二硫键桥接模式如下：

Ziconotide是一种亲水性分子，可自由溶于水，而实际上不溶于甲基叔丁基醚。

Prialt被配制为无菌的，不含防腐剂的等渗溶液，可使用适当的微输注设备进行鞘内给药[参见剂量和给药方法（ 2 ）] 。每1或5毫升Prialt（100 mcg / mL）小瓶分别包含100或500 mcg乙酸齐诺丁酯，20瓶Prialt（25 mcg / mL）包含500 mcg乙酸齐诺丁酯，L-蛋氨酸和钠氯作为赋形剂，pH 4.0-5.0。每个小瓶仅供一次性使用，既可以未经稀释，也可以在用0.9％氯化钠注射液USP（不含防腐剂）稀释至适当浓度后使用。

Prialt-临床药理学

作用机理

Ziconotide结合于位于脊髓背角浅表层（层状薄层I和II）的主要伤害感受（A-δ和C）传入神经上的N型钙通道。尽管齐考诺肽的作用机理尚未在人类中建立，但在动物中的结果表明，其结合会阻断N型钙通道，从而导致兴奋性神经递质从初级传入神经末梢释放和抗伤害感受性受到阻滞。

药效学

与阿片类药物的相互作用

Ziconotide不与阿片受体结合，其药理作用不受阿片拮抗剂的阻断。在动物模型中，鞘内注射ziconotide增强了阿片类药物引起的胃肠道（GI）运动力的降低，但没有增强吗啡引起的呼吸抑制。在接受齐考诺肽的大鼠中，观察到同时给予吗啡，巴氯芬或可乐定的镇痛效果。鞘内注射齐考诺肽和吗啡并不能预防大鼠吗啡耐受性的发展。

药代动力学

在对慢性疼痛患者进行了1到10 mcg的Prialt鞘内输注一小时后，研究了ziconotide的脑脊髓液（CSF）药代动力学（PK）。还研究了静脉输注后血浆血浆PK（0.3至10 mcg / kg /天）。鞘内和静脉内数据均显示在下面（表2 ）。

鞘内注射1至10 mcg的Prialt一小时后，总暴露（AUC；范围：83.6至608 ng•h / mL）和峰值暴露（C max ；范围：16.4至132 ng / mL）值均脑脊液是可变的并且是剂量依赖性的，但是似乎与剂量成比例。在慢性疼痛患者的鞘内连续输注Prialt的速度为0.1到7.0 mcg / hr的5或6天期间，使用检测出下限较低的检测方法无法对56％的患者中血浆齐考诺肽水平进行定量约0.04 ng / mL。可以预见，需要更高鞘内输注剂量率的患者血浆中的齐考诺肽水平可能更高。当患者在鞘内注射Prialt数月后长达9个月时，血浆ziconotide水平可检测到，保持恒定。

分配

Ziconotide约50％与人血浆蛋白结合。鞘内给药后齐诺肽的平均CSF分布体积（Vd）接近估计的总CSF体积（140 mL）。

代谢

Ziconotide在肽的多个位点被内肽酶和外肽酶切割。在连续鞘内给药期间从CSF进入全身循环后，预期ziconotide易受大多数器官（例如，肾脏，肝脏，肺，肌肉等）中存在的各种泛肽酶/蛋白酶的蛋白水解裂解的影响。容易降解为肽片段及其各自的游离氨基酸。人和动物的脑脊液和血液在体外对齐考诺肽表现出最小的水解活性。尚未评估齐考诺肽的各种预期蛋白水解降解产物的生物活性。

消除

静脉输注后，在人尿中回收的齐考诺肽含量最低（<1％）。鞘内给药后，Ziconotide在脑脊液中的终末半衰期约为4.6小时（2.9至6.5小时）。齐诺肽的平均CSF清除率（CL）接近成人的CSF周转率（0.3至0.4 mL / min）。

特殊人群

尚未进行正式的研究来评估人口统计学因素（年龄，种族，性别和体重），肾或肝功能障碍的影响，或评估由于ziconotide的低全身暴露引起的伴随药物对ziconotide药代动力学的影响。鞘内给药。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行致癌性研究。

在体外细菌反向突变测定，体外小鼠淋巴瘤测定，体内小鼠微核测定以及体外叙利亚仓鼠胚胎（SHE）细胞转化测定中，Ziconotide均为阴性。

当连续静脉输注以约10 mg / kg / day的剂量连续约8周（包括交配期28天）给药时，Ziconotide不会影响大鼠的雄性生育能力，或以一定剂量的雌性生育力当服用约6周（包括14天预交配期）时，剂量为3 mg / kg /天。雄性和雌性大鼠的估计暴露量分别比预期的暴露量高出6500倍和1700倍，该预期暴露量是基于血浆暴露量得出的建议最大人类每日鞘内剂量0.8 mcg / hr（19.2 mcg / day）得出的。

以10 mg / kg /天的剂量连续静脉输注后，雌性大鼠的生育能力受到显着影响。观察到黄体，植入部位和活胎儿的数量显着减少。

临床研究

使用两项不同的滴定方案，对总共457例患者（268例普利特，189例安慰剂）进行了三项双盲，安慰剂对照，多中心研究，研究了鞘内Prialt治疗严重慢性疼痛的疗效。缓慢滴定计划测试的剂量每周增加2至3次，最大剂量在21天时为19.2 mcg /天（0.8 mcg /小时）。每天使用的快速滴定时间表在5至6天内增加至最大剂量57.6 mcg /天（2.4 mcg /小时），但导致耐受性降低，且不良事件明显增加。

在患有严重慢性疼痛的成年患者中进行了一项随机，双盲，安慰剂对照研究，该患者患有严重的慢性疼痛，无法通过鞘内给药的止痛药（包括吗啡，布比卡因和/或可乐定）进行适当控制。或使用21天缓慢滴定时间表不耐受镇痛药和/或全身镇痛药的人。在1-3周之前，所有先前的鞘内药物都应停药一到三周，并且在随机分配之前，应将患者维持稳定的非鞘内镇痛药方案，包括鸦片类药物至少7天。开始使用Prialt的剂量为2.4 mcg /天（0.1 mcg /小时），剂量增加2.4 mcg /天（0.1 mcg /小时），每周2至3次（最小滴定间隔24小时），最大剂量为2 mcg /天。 19.2 mcg /天（0.8 mcg /小时），用于控制疼痛。在试验结束时第21天的最终平均剂量为6.9 mcg /天（0.29 mcg /小时）。

使用100 mm的视觉模拟疼痛强度评分（VASPI），其中100 mm代表可能的最严重疼痛，Prialt和安慰剂组的平均基线疼痛评分均为81。主要功效变量是从基线到第21天的VASPI得分的平均百分比变化。在意向治疗功效分析中，两组之间VASPI得分的平均百分比变化与Prialt相比在统计学上有显着差异组在第3周的平均改善为12％，而安慰剂组的平均改善为5％。治疗差异（Prialt-安慰剂）的95％置信区间为0.4％，13％。

The effect of intrathecal Prialt on pain was variable over the time period of treatment for some patients. Patients exhibited various degrees of improvement in pain after three weeks of treatment compared with baseline pain assessment. Figure 1 depicts the fraction of patients by their degree of improvement. The figure is cumulative, so that patients whose change from baseline is, for example, 30%, are also included at every level of improvement below 30%. Patients who did not have a VASPI score recorded at Week 3 (Study days 17–23, inclusive) were assigned 0% improvement. The improvement in the proportion of “responders,” defined as having a ≥ 30% improvement from baseline in VASPI, was 16% in the Prialt group compared to 12% in the placebo group, for a net difference of 4%. The use of non-intrathecal opioids decreased by 24% in the Prialt group and by 17% in the placebo group.

Figure 1: Patients Achieving Various Levels of Pain Relief from Baseline to Week 3

实验室测试

Monitor serum CK in patients undergoing treatment with Prialt periodically (eg, every other week for the first month and monthly as appropriate thereafter). Evaluate patients clinically and obtain CK measurements in the setting of new neuromuscular symptoms (eg, myalgias, myasthenia, muscle cramps, asthenia) or a reduction in physical activity. If these symptoms continue and CK levels remain elevated or continue to rise, reduce the dose or discontinue the use of Prialt.

供应/存储和处理方式

供应方式

Prialt is supplied as a 25 mcg/mL solution in a single-use 20 mL glass vial and as a 100 mcg/mL solution in single-use glass vials containing 1 mL or 5 mL of solution. One vial is packaged per carton.

Presentation (NDC)

25 mcg/mL: 20 mL vial (70720-723-10). Only the undiluted 25 mcg/mL formulation should be used for Prialt naïve pump priming.

100 mcg/mL: 1 mL vial (70720-720-10)
5 mL vial (70720-722-10)

存储

• Refrigerate Prialt during transit.
• Store Prialt at 2°C to 8°C (36°F to 46°F).
• Prialt, once diluted aseptically with saline, may be stored at 2°C to 8°C for 24 hours.
• Do NOT freeze Prialt.
• 避光。

病人咨询信息

• Advise patients that psychiatric symptoms (paranoia, hostility, mania, depressive, suicidal) and cognitive symptoms (confusion, memory problems, speech disorder) may occur during treatment with Prialt.
• Caution patients against engaging in hazardous activity requiring complete mental alertness or motor coordination such as operating machinery or driving a motor vehicle during treatment with Prialt.
• Caution patients about possible combined effects with other CNS-depressant drugs. Dosage adjustments may be necessary when Prialt is administered with such agents because of the potentially additive effects.
• Advise patients to contact a physician if the patient experiences new or worsening muscle pain, soreness, weakness with or without darkened urine.
• Instruct patients and their caregivers to contact a physician immediately if the patient has any of the following
  • A change in mental status (eg, lethargy, confusion, disorientation, decreased alertness)
  • A change in mood, perception (hallucinations, including unusual tactile sensations in the oral cavity)
  • Symptoms of depression or suicidal ideation
  • Nausea, vomiting, seizures, fever, headache, and/or stiff neck, as these may be symptoms of developing meningitis
  • Decreased level of consciousness, unresponsiveness or stupor
  • New muscular symptoms (eg, muscle cramps, myalgias)
  • Withdrawal symptoms (eg, nausea, insomnia, flu-like symptoms) as a result of abruptly discontinuing opioid therapy
  • Development of serious skin reaction (eg, bullous dermatitis, skin ulcers, skin exfoliation)

For use only in the Medtronic SynchroMed ® II Infusion System and CADD-Micro Ambulatory Infusion Pump.

发行人：
TerSera Therapeutics, LLC
伊利诺伊州森林湖60045
© 2019 TerSera Therapeutics
Prialt ® is a registered trademark of TerSera Therapeutics, LLC.
SynchroMed ® is a registered trademark of Medtronic, Inc.
US Patent Nos. 5,364,842; 5,795,864; and 5,891,849

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 20 mL Carton

NDC 70720-723-10

主显示面板

Rx ONLY 20 mL

Prialt ®
ZICONOTIDE
INTRATHECAL
INFUSION

For Intrathecal
Infusion Only with a
Microinfusion Pump

500 mcg / 20 mL
(25 mcg / mL)

For pump priming,
initial & maintenance dosing

Sterile Solution
Preservative-Free

Left Side Panel

500 mcg / 20 mL

Prialt ®
ZICONOTIDE
INTRATHECAL INFUSION

NDC 70720-723-10

Store under refrigeration
2–8°C (36–46°F)
Protect from light

DO NOT FREEZE

Each 1mL of Prialt ® contains
25 mcg ziconotide acetate in
an aqueous isotonic vehicle
containing 9.0 mg sodium
chloride and 0.05 mg L-meth-
ionine buffered with sodium
hydroxide/hydrochloric acid to
an approximate pH of 4.5 ± 0.5.

见包装说明书
for full prescribing
信息。

Sterile Solution
Preservative-Free

For Intrathecal
Infusion Only with a
Microinfusion Pump

Right Side Panel

500 mcg / 20 mL

Prialt ®
ZICONOTIDE
INTRATHECAL INFUSION

For use in the Medtronic
SynchroMed ® EL,
SynchroMed ® II Infusion
System, and CADD-Micro
External Microinfusion
Device and Catheter

见包装说明书
for full prescribing
信息。

Sterile Solution
Preservative-Free

SynchroMed ® is a registered
trademark of Medtronic, Inc.

Prialt ® is a registered trademark
of TerSera Therapeutics LLC.

©2019 TerSera Therapeutics LLC

TerSera therapeutics

Back Panel

500 mcg / 20 mL

See bottom panel
for Lot Number and
Expiration Date.

Distributed by TerSera Therapeutics LLC Lake Forest, IL 60045

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 20 mL Carton - Sample

NDC 70720-723-05

主显示面板

Rx ONLY 20 mL

PROFESSIONAL SAMPLE
- NOT FOR SALE

Prialt ®
ZICONOTIDE
INTRATHECAL
INFUSION

For Intrathecal
Infusion Only with a
Microinfusion Pump

500 mcg / 20 mL
(25 mcg / mL)

For pump priming,
Initial & maintenance closing

Sterile Solution
Preservative-Free

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 1 mL Carton

NDC 70720-720-10

主显示面板

Rx ONLY 1 mL

Prialt ®
ZICONOTIDE
INTRATHECAL
INFUSION

For Intrathecal
Infusion Only with a
Microinfusion Pump

100 mcg / 1 mL
(100 mcg / mL)

DO NOT USE
for pump priming

Sterile Solution
Preservative-Free

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 5 mL Carton

NDC 70720-722-10

主显示面板

Rx ONLY 5 mL

Prialt ®
ZICONOTIDE
INTRATHECAL
INFUSION

For Intrathecal
Infusion Only with a
Microinfusion Pump

500 mcg / 5 mL
(100 mcg / mL)

DO NOT USE
for pump priming

Sterile Solution
Preservative-Free

Prialt ziconotide acetate injection, solution

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:70720-723 行政途径 INTRATHECAL DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 ziconotide acetate (ZICONOTIDE) ZICONOTIDE 25 ug in 药物相互作用（231） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（2） 已知共有231种药物与Prialt（ziconotide）相互作用。 2种主要药物相互作用 229种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Prialt（ziconotide）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Prialt（ziconotide）的相互作用。 最常检查的互动 查看Prialt（ziconotide）与以下药物的相互作用报告。 氨氯地平 阿司匹林 巴氯芬 安非他酮 可乐定 mb（度洛西汀） 加巴喷丁 氢吗啡酮 克罗诺平（氯硝西am） 左甲状腺素 抒情诗（普瑞巴林） 美托洛尔 MiraLAX（聚乙二醇3350） top托拉唑 ProAir HFA（沙丁胺醇） Protonix（pan托拉唑） Singulair（孟鲁司特） 拟甲状腺素（左甲状腺素） 曲唑酮 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Prialt（ziconotide）酒精/食物的相互作用 Prialt（ziconotide）与酒精/食物有1种相互作用 Prialt（ziconotide）疾病相互作用 与普利特（ziconotide）有2种疾病相互作用，包括： 感染 精神病 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2004 相关药物 Percocet 极致 对乙酰氨基酚 曲马多 度洛西汀 泰诺 萘普生 羟考酮 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Oran Aaronson MD 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征