普利马列夫（口服）

Primlev说明

盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚可制成片剂用于口服。

每个Primlev™5 mg / 300 mg包含：

盐酸羟考酮USP…….. 5 mg *

（* 5毫克羟考酮盐酸盐相当于4.4815毫克羟考酮）

对乙酰氨基酚USP……………... 300毫克

每个Primlev™7.5 mg / 300 mg包含：

盐酸羟考酮USP….. 7.5 mg *

（* 7.5毫克羟考酮盐酸盐相当于6.7228毫克羟考酮）

对乙酰氨基酚USP…………….. 300毫克

每个Primlev™10 mg / 300 mg包含：

盐酸羟考酮USP….. 10 mg *

（* 10毫克羟考酮盐酸盐相当于8.9637毫克羟考酮）

对乙酰氨基酚USP……………。 300毫克

非活性成分

片剂包含：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联维酮，微晶纤维素，聚维酮，预胶化淀粉和硬脂酸。此外，5 mg / 300 mg的强度还含有D＆C黄色＃10； 7.5 mg / 300 mg的强度包含FD＆C Red＃40铝色淀； 10 mg / 300 mg的强度包含FD＆C黄色＃6铝色淀。

Primlev™含有羟考酮，14-羟基二氢可待因酮（一种半合成的阿片类镇痛药，呈白色至灰白色细结晶粉末）。盐酸羟可待酮的分子式为C 18 H 21 NO 4 •HCl，分子量为351.82。它衍生自鸦片生物碱蒂巴因，可以用以下结构式表示：

Primlev™包含对乙酰氨基酚，4'-羟基乙酰苯胺，一种非鸦片类，非水杨酸类止痛药和退烧药，呈白色，无味的结晶性粉末。对乙酰氨基酚的分子式为C 8 H 9 NO 2 ，分子量为151.16。它可以由以下结构式表示：

Primlev-临床药理学

作用机理

羟考酮是对阿片受体具有相对选择性的完全阿片受体激动剂，尽管它可以在更高剂量下与其他阿片受体相互作用。羟考酮的主要治疗作用是镇痛。像所有完全的阿片类激动剂一样，羟考酮对镇痛没有上限作用。临床上，剂量要进行滴定以提供足够的镇痛作用，并且可能会受到不良反应（包括呼吸道和中枢神经系统抑制）的限制。

镇痛作用的确切机制尚不清楚。但是，已经在整个大脑和脊髓中发现了具有类阿片样活性的内源性化合物的特定CNS阿片样受体，并被认为在该药的镇痛作用中起作用。

对乙酰氨基酚止痛特性的确切机制尚未建立，但被认为涉及中枢作用。

药效学

对中枢神经系统的影响

羟考酮通过直接作用于脑干呼吸中枢而产生呼吸抑制。呼吸抑制涉及降低脑干呼吸中枢对二氧化碳张力增加和电刺激的反应性。

羟考酮即使在完全黑暗的情况下也能引起瞳孔缩小。精确的瞳孔是阿片类药物过量的征兆，但不是病理性的（例如，出血或缺血性起源的脑桥病变可能会产生类似的发现）。在用药过量的情况下，由于缺氧可能会出现明显的瞳孔散大而不是瞳孔缩小。

对乙酰氨基酚的治疗剂量对心血管或呼吸系统的影响可忽略不计；但是，有毒剂量可能会导致循环衰竭和快速，浅呼吸。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

羟考酮会导致运动能力降低，并伴有胃和十二指肠胃窦平滑肌张力增加。小肠中的食物消化被延迟，推进性收缩减少。结肠中的蠕动波减少，而音调可能增加到痉挛点，导致便秘。其他阿片样物质诱导的作用可能包括胆汁和胰腺分泌减少，Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶的短暂升高。

对心血管系统的影响

羟考酮产生外周血管舒张，可能导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或周围血管舒张的表现可能包括瘙痒，潮红，红眼，出汗和/或体位性低血压。

对内分泌系统的影响

阿片类药物可抑制人体内促肾上腺皮质激素（ACTH），皮质醇和促黄体生成激素（LH）的分泌[参见不良反应]。它们还刺激催乳激素，生长激素（GH）分泌以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。

长期使用阿片类药物可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，表现为性欲低下，阳imp，勃起功能障碍，闭经或不育。阿片类药物在性腺机能减退综合征中的因果作用尚不清楚，因为迄今为止可能进行的研究尚未充分控制可能影响性腺激素水平的各种医学，身体，生活方式和心理压力源[见不良反应]。

对免疫系统的影响

阿片类药物已显示对免疫系统的成分具有多种作用。这些发现的临床意义尚不清楚。总体而言，阿片类药物的作用似乎具有中等免疫抑制作用。

浓度-功效关系

最低有效镇痛药浓度在患者之间差异很大，尤其是在以前接受过有效激动剂阿片类药物治疗的患者中。由于疼痛增加，新的疼痛综合征的发展和/或镇痛耐受性的发展，任何个体患者的羟考酮最低有效镇痛药浓度可能会随着时间的流逝而增加[见剂量和管理]。

浓度-不良反应关系

羟考酮血浆浓度增加与剂量相关的阿片类药物不良反应（例如恶心，呕吐，中枢神经系统作用和呼吸抑制）的发生频率之间存在关联。在阿片类药物耐受的患者中，这种情况可能会因对阿片类药物相关的不良反应产生耐受性而改变[见剂量和用法]。

药代动力学

吸收与分布

据报道，羟考酮在癌症患者中的平均绝对口服生物利用度约为87％。羟考酮已显示在体​​外与人血浆蛋白结合达到45％。静脉内给药后的分布体积为211.9±186.6L。

口服后，对乙酰氨基酚的吸收很快，并且从胃肠道吸收几乎完全。过量使用后，吸收将在4小时内完成。对乙酰氨基酚在大多数体液中相对均匀地分布。药物与血浆蛋白的结合是可变的。在急性中毒过程中，所遇到的浓度只能结合20％至50％。

代谢与消除

羟考酮

在人类中，羟考酮通过CYP3A介导的N-去甲基化被广泛代谢为去甲羟可待酮，羟吗啡酮通过CYP2D6介导的O-去甲基化及其葡糖醛酸被广泛代谢。 [药物相互作用]。

对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚从胃肠道迅速吸收，并分布在大多数人体组织中。一小部分（10-25％）对乙酰氨基酚与血浆蛋白结合。血浆半衰期为1.25至3小时，但可能因肝脏损害和过量服用而延长。消除对乙酰氨基酚的方法主要是通过肝脏代谢（结合）和随后肾脏代谢产物的排泄。对乙酰氨基酚主要通过一级动力学在肝脏中代谢，并涉及三个主要的独立途径：与葡糖醛酸结合；与硫酸盐共轭；并通过细胞色素P450依赖的，混合功能的氧化酶途径氧化，形成反应性中间代谢产物，该产物与谷胱甘肽结合，然后进一步代谢形成半胱氨酸和巯基酸结合物。涉及的主要细胞色素P450同工酶似乎是CYP2E1，CYP1A2和CYP3A4是另外的途径。给药后24小时内大约有85％的口服剂量出现在尿液中，其中大部分为葡糖苷酸结合物，还有少量其他结合物和未改变的药物。有关毒性信息，请参见过量。

Primlev的适应症和用法

Primlev™（羟考酮和对乙酰氨基酚片，USP）适用于严重疼痛的治疗，需要使用阿片类镇痛药并且替代疗法不足。

使用限制

由于即使使用推荐剂量的阿片类药物也会上瘾，滥用和误用的风险[请参阅警告]，请保留Primlev™供有其他治疗选择的患者使用（例如非阿片类镇痛药）

• 尚未被容忍，或预计不会被容忍，
• 没有提供足够的镇痛作用，或者没有提供足够的镇痛作用

禁忌症

Primlev™禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告]
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告]
• 对羟考酮，对乙酰氨基酚或产品的任何其他成分（例如过敏反应）过敏[请参阅警告，不良反应]

警告事项

上瘾，滥用和滥用

Primlev™含有羟考酮（附表II受控物质）。作为阿片类药物，Primlev™使用户面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性]。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但适当处方Primlev™的患者可能会上瘾。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方Primlev™之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Primlev™的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物如Primlev™，但在此类患者中使用时，必须就其风险和正确使用Primlev™进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配Primlev™时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅注意事项；病人/护理人员信息]。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

• 完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。
• 每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可以通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）： www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG 。
• 向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。
• 考虑使用其他工具来改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com 。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[请参见过量]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO2）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

在使用Primlev™的任何时候都可能发生严重的，威胁生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后，风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在Primprim™剂量增加后及开始治疗后的最初24至72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，Primlev™的适当剂量和滴定至关重要[请参见剂量和管理]。从另一类阿片类药物治疗患者时，高估Primlev™剂量可能导致致命的过量用药。

意外摄入Primlev™，尤其是儿童，可能由于过量服用Primlev™而导致呼吸抑制和死亡。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长时间使用Primlev™可导致新生儿退缩。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗[见注意事项； [患者/护理人员信息，怀孕]。

同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂和诱导剂的风险

Primlev™与CYP3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用可能会增加血浆中盐酸羟考酮的浓度并延长阿片类药物的不良反应可能导致致命的呼吸抑制的反应[请参阅警告]，尤其是在达到稳定剂量的Primlev™后添加抑制剂时。同样，在Primlev™治疗的患者中停用CYP3A4诱导剂（如利福平，卡马西平和苯妥英钠）可能会增加羟考酮的血浆浓度并延长阿片类药物的不良反应。当在Primprim™治疗的患者中使用Primlev™与CYP3A4抑制剂一起使用或停用CYP3A4诱导剂时，应经常密切监测患者并考虑降低Primlev™的剂量，直至达到稳定的药物作用[见注意事项； [药物相互作用]。

将Primlev™与CYP3A4诱导剂同时使用或停用CYP3A4抑制剂可能会降低对盐酸羟考酮具有身体依赖性的患者的盐酸羟考酮血浆浓度，降低阿片类药物的疗效，甚至可能导致戒断综合征。当将Primlev™与CYP3A4诱导剂一起使用或停用CYP3A4抑制剂时，应经常密切监测患者，并在需要维持足够的镇痛作用或出现阿片类药物戒断症状时考虑增加阿片类药物的剂量[见注意事项； [药物相互作用]。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

Primlev™与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物）同时使用可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。醇）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开具处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，因此合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似。 [药物相互作用]。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

将Primlev™与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，就呼吸抑制和镇静的风险向患者和护理人员提供建议。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类或其他CNS抑制剂的效果为止。对患者进行药物滥用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）相关的过量服用和死亡风险。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁止在无监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Primlev™。

慢性肺病患者：经Primlev™治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或先前存在呼吸抑制的患者，其呼吸驱动功能降低（包括呼吸暂停）的风险增加，甚至是Primlev™的推荐剂量[请参阅警告； [危及生命的呼吸抑制]。

老年，恶病质或虚弱的患者：威胁老年人，恶病质或虚弱的患者更有可能发生危及生命的呼吸抑制，因为与年轻，健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率发生了变化[请参阅警告； [危及生命的呼吸抑制]。

密切监视此类患者，尤其是在启动和滴定Primlev™时以及与其他抑制呼吸的药物同时给予Primlev™时[请参见警告； [危及生命的呼吸抑制]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

Primlev™可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已使维持血压的能力受到损害的患者风险增加。 [药物相互作用]。在开始或滴定Primlev™剂量后，监视这些患者的低血压迹象。在患有循环休克的患者中，Primlev™可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。避免在循环休克时使用Primlev™。

肝毒性

对乙酰氨基酚与急性肝功能衰竭相关，有时会导致肝移植和死亡。大多数肝损伤病例与每天超过4000毫克的剂量使用对乙酰氨基酚有关，并且经常涉及一种以上含对乙酰氨基酚的产品。由于患者试图获得更多的疼痛缓解或在不知不觉中服用其他含对乙酰氨基酚的产品，过量摄入对乙酰氨基酚可能有意造成自残或无意。

患有潜在肝病的患者和服用对乙酰氨基酚摄入酒精的患者发生急性肝衰竭的风险更高。

指导患者在包装标签上寻找对乙酰氨基酚或APAP，不要使用一种以上含有对乙酰氨基酚的产品。指导患者每天摄入超过4000毫克的对乙酰氨基酚，即使他们感觉良好，也应立即就医。

严重的皮肤反应

对乙酰氨基酚很少会引起严重的皮肤反应，例如急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP），史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。应告知患者严重的皮肤反应征兆，并在出现皮疹或其他任何超敏反应征兆时停止使用该药物。

过敏/过敏反应

上市后有对乙酰氨基酚使用引起过敏和过敏反应的报道。临床体征包括面部，口腔和喉咙肿胀，呼吸窘迫，荨麻疹，皮疹，瘙痒和呕吐。很少有关于危及生命的过敏反应的报道，需要紧急医疗救助。指导患者立即终止Primlev™的治疗，如果出现这些症状，请就医。对于对乙酰氨基酚过敏的患者，请勿开处方Primlev™[请注意；病人/护理人员信息]。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受颅内CO2滞留影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），Primlev™可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2滞留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在使用Primlev™开始治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用Primlev™。

胃肠道疾病患者的使用风险

Primlev™禁用于患有已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者。

Primlev™或其他阿片类药物的给药可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床病程。

Primlev™中的羟考酮可能会导致Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Primlev™中的羟考酮可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。在Primlev™治疗期间，监测有癫痫病史的患者，以防癫痫发作控制恶化。

退出

在接受完全阿片类激动剂镇痛剂（包括Primlev™）的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分镇痛药可能会降低镇痛作用和/或使戒断症状加重。

停用Primlev™时，逐渐减少剂量[请参见剂量和管理]。不要突然中断Primlev™[请参阅药物滥用和依赖性]。

驾驶和操作机械的风险

Primlev™可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机械）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够耐受Primlev™的作用并且知道他们将如何对药物做出反应[请参见注意事项；病人/护理人员信息]。

预防措施

给患者/护理人员的信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

上瘾，滥用和滥用

告知患者，即使按推荐使用Primlev™，也会导致成瘾，虐待和滥用，从而可能导致用药过量和死亡[请参阅警告]。指导患者不要与他人共享Primlev™，并采取措施保护Primlev™免受盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括以下信息：启动Primlev™或增加剂量时风险最大，即使推荐剂量也可能发生此风险[请参阅警告]。建议患者如何识别呼吸抑制，如果出现呼吸困难，应寻求医疗救助。

意外摄入

通知患者，意外摄入，尤其是儿童，可能会导致呼吸抑制或死亡[请参阅警告]。指导患者采取措施安全地存储Primlev™，并通过将药片冲入马桶来处置未使用的Primlev™。如果意外摄入，应立即寻求紧急医疗护理。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

通知如果Primlev™用于与地西泮和其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，而不是用这些伴随除非由卫生保健提供者的监督[参见可能发生潜在的致命加成效果患者和护理人员警告，注意事项; [药物相互作用]。

血清素综合症

告知患者阿片类药物可能会因同时使用5-羟色胺能药物而引起罕见但可能危及生命的疾病。警告患者5-羟色胺综合征的症状，并在出现症状时立即就医。如果患者正在服用或计划服用血清素药物，则指示患者通知其医疗保健提供者[请参见注意事项； [药物相互作用]。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）相互作用

通知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时避免服用Primlev™。服用Primlev™时患者不应开始MAOI [请参见注意事项； [药物相互作用]。

肾上腺功能不全

告知患者Primlev™可能导致肾上腺功能不全，这可能危及生命。肾上腺功能不全可能表现为非特异性症状和体征，例如恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和血压低。如果患者出现这些症状，建议他们就医[请参阅警告]。

重要管理说明

指导患者如何正确服用Primlev™（请参阅剂量和管理，警告）。

劝告患者不要自己调整药物剂量，并在调整任何剂量之前咨询其医疗保健提供者。

建议使用Primlev™治疗超过几周的患者不要突然停药。建议患者就逐渐停药的时间表向医生咨询，以逐渐减少药物用量。

对乙酰氨基酚的最大每日剂量

告知患者每天服用不超过4000毫克的对乙酰氨基酚。如果患者服用的剂量超过建议剂量，则建议患者致电开处方者。

低血压

告知患者Primlev™可能导致体位性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压症状，以及如何降低发生低血压时的严重后果风险（例如，坐下或躺下，小心地从坐姿或躺姿抬起）[请参阅警告]。

过敏反应

告知患者有Primlev™中所含成分的过敏反应。建议患者如何识别此类反应以及何时寻求医疗护理[请参阅禁忌症，不良反应]。

怀孕

新生儿阿片类药物戒断综合征

告知具有生殖潜力的女性患者，妊娠期间长时间使用Primlev™可能会导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命[参见警告，注意事项；怀孕]。

胚胎-胎儿毒性

告知具有生殖潜力的女性患者Primlev™可能会造成胎儿伤害，并告知医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[请参见注意事项；怀孕]。

哺乳期

建议哺乳母亲监测婴儿的嗜睡情况（比平时更多），呼吸困难或li行。如果发现这些体征，请指示哺乳母亲立即就医[请参阅注意事项； [护理母亲。

不孕症

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育力下降。尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆[见不良反应]。

驾驶或操作重型机械

告知患者Primlev™可能会损害执行潜在危险活动的能力，例如驾驶汽车或操作重型机械。劝告患者不要执行此类任务，直到他们知道对药物的反应[请参见注意事项]。

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理说明以及何时就医[请参阅不良反应，临床药理]。

处置未使用的Primlev™

建议患者通过将未使用的药片冲洗上厕所来处理未使用的Primlev™。

实验室测试

尽管羟考酮可能会与某些药物尿液测试发生交叉反应，但尚无可利用的研究确定羟考酮在尿液药物筛查中的可检测时间。然而，根据药代动力学数据，单剂量羟考酮的可检测性的大概持续时间粗略估计为药物暴露后一到两天。

可以对阿片类药物进行尿液测试，以确定非法药物的使用以及出于医学原因，例如评估意识状态改变的患者或监测药物康复工作的有效性。尿液中阿片类药物的初步鉴定涉及使用免疫分析筛选和薄层色谱法（TLC）。气相色谱/质谱法（GC / MS）可用作医学研究序列中的第三阶段识别步骤，用于免疫测定和TLC后的鸦片制剂测试。可以通过分析它们的甲氧甲基甲基甲硅烷基（MO-TMS）衍生物来进一步区分6-酮鸦片制剂（例如羟考酮）的身份。

药物相互作用

CYP3A4和CYP2D6的抑制剂

同时使用Primlev™和CYP3A4抑制剂，例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦），会增加羟考酮的血浆浓度，从而导致或长时间的阿片类药物作用。并用Primlev™和CYP3A4和CYP2D6抑制剂可能会更加明显，尤其是在达到稳定剂量的Primlev™后加入抑制剂时[见警告]。

停止使用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的降低，羟考酮的血浆浓度将降低[见临床药理]，从而导致阿片类药物疗效下降或已对Primlev™产生身体依赖性的患者出现戒断综合征。

如果需要同时使用，请考虑降低Primlev™的剂量直至达到稳定的药物作用。定期监测患者的呼吸抑制和镇静作用。如果停止使用CYP3A4抑制剂，请考虑增加Primlev™剂量直至达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断症状。

CYP3A4的诱导剂

并用Primlev™和CYP3A4诱导剂，如利福平，卡马西平和苯妥英钠，可降低羟考酮的血药浓度[见临床药理]，导致已对药物产生身体依赖性的患者降低疗效或出现戒断综合征Primlev™[请参阅警告]。

停止使用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的降低，羟考酮的血浆浓度将升高[见临床药理]，这可能会增加或延长治疗作用和不良反应，并可能导致严重的呼吸抑制。

如果需要同时使用，请考虑增加Primlev™剂量直至达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断症状。如果停止使用CYP3A4诱导剂，应考虑降低Primlev™剂量并监测呼吸抑制的迹象。

苯二氮卓类和其他中枢神经系统抑制剂

由于具有附加的药理作用，苯并二氮杂卓和其他中枢神经系统抑制剂如苯并二氮杂卓和其他镇静催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药和其他阿片类药物（包括酒精）的并用会增加发生低血压，呼吸道疾病的风险抑郁，镇静，昏迷和死亡。

保留这些药物的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。将剂量和持续时间限制在所需的最低限度。密切注意患者的呼吸抑制和镇静症状[请参阅警告]。

血清素药物

阿片类药物与其他影响5-羟色胺能神经递质系统的药物同时使用，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA），类胰蛋白酶，5-HT3受体拮抗剂，影响5-羟色胺神经递质系统（例如，米氮平，曲唑酮，曲马多）和单胺氧化酶（MAO）抑制剂（旨在治疗精神疾病的药物，以及其他药物，如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）已导致5-羟色胺综合征[参见预防措施] ;病人/护理人员信息]。

如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑有5-羟色胺综合征，请中止Primlev™。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

阿片类药物和MAOI的同时使用，例如苯乙嗪，反式环丙胺，利奈唑胺，可能表现为5-羟色胺综合征或阿片类药物毒性（例如，呼吸抑制，昏迷）[见警告]。

不建议对服用MAOI的患者或停止此类治疗的14天内使用Primlev™。

如果需要紧急使用阿片类药物，请使用测试剂量并频繁滴定小剂量来治疗疼痛，同时密切监测血压，中枢神经系统的症状和体征以及呼吸抑制。

混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药

阿片类药物与其他阿片类镇痛药（如布托啡诺，纳布啡，喷他佐辛）并用可能会降低Primlev™的镇痛作用和/或使戒断症状加重。

劝告患者避免同时使用这些药物。

肌肉松弛剂

Primlev™可以增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻滞作用，并导致呼吸抑制程度的增加。

如果需要同时使用，请监测患者的呼吸抑制迹象，该迹象可能比预期的要大，并根据需要减少Primlev™和/或肌肉松弛剂的剂量。

利尿剂

阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。

如果需要同时使用，请监测患者的利尿作用减弱和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。

抗胆碱药

伴随使用抗胆碱能药物可能会增加尿retention留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。

如果需要同时使用，则在将Primlev™与抗胆碱能药物同时使用时，监测患者的尿retention留或胃动力降低的迹象。

酒精，乙基

Hepatotoxicity has occurred in chronic alcoholics following various dose levels (moderate to excessive) of acetaminophen.

Oral Contraceptives

Increase in glucuronidation resulting in increased plasma clearance and a decreased half-life of acetaminophen.

Charcoal (activated)

Reduces acetaminophen absorption when administered as soon as possible after overdose.

Beta Blockers (Propranolol)

Propranolol appears to inhibit the enzyme systems responsible for the glucuronidation and oxidation of acetaminophen. Therefore, the pharmacologic effects of acetaminophen may be increased.

Loop Diuretics

The effects of the loop diuretic may be decreased because acetaminophen may decrease renal prostaglandin excretion and decrease plasma renin activity.

Lamotrigine

Serum lamotrigine concentrations may be reduced, producing a decrease in therapeutic effects.

丙磺舒

Probenecid may increase the therapeutic effectiveness of acetaminophen slightly.

Zidovudine

The pharmacologic effects of zidovudine may be decreased because of enhanced non-hepatic or renal clearance of zidovudine.

药物/实验室测试的相互作用

Depending on the sensitivity/specificity and the test methodology, the individual components of Primlev™ may cross-react with assays used in the preliminary detection of cocaine (primary urinary metabolite, benzoylecgonine) or marijuana (cannabinoids) in human urine.为了获得确认的分析结果，必须使用更具体的替代化学方法。优选的确认方法是气相色谱/质谱（GC / MS）。此外，临床考虑和专业判断应应用于任何滥用药物的检测结果，尤其是当使用初步阳性结果时。

Acetaminophen may interfere with home blood glucose measurement systems; decreases of > 20% in mean glucose values may be noted. This effect appears to be drug, concentration and system dependent.

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis

Long-term studies to evaluate the carcinogenic potential of the combination of oxycodone hydrochloride and acetaminophen have not been conducted.

Long-term studies in mice and rats have been completed by the National Toxicology Program to evaluate the carcinogenic potential of acetaminophen. In 2-year feeding studies, F344/N rats and B6C3F1 mice were fed a diet containing acetaminophen up to 6000 ppm. Female rats demonstrated equivocal evidence of carcinogenic activity based on increased incidences of mononuclear cell leukemia at 0.8 times the maximum human daily dose (MHDD) of 4 grams/day, based on a body surface area comparison. In contrast, there was no evidence of carcinogenic activity in male rats that received up to 0.7 times or mice at up to 1.2-1.4 times the MHDD, based on a body surface area comparison.

Mutagenesis

The combination of oxycodone hydrochloride and acetaminophen has not been evaluated for mutagenicity. Oxycodone alone was negative in a bacterial reverse mutation assay (Ames), an in vitro chromosome aberration assay with human lymphocytes without metabolic activation and an in vivo mouse micronucleus assay.羟考酮在有代谢活化的情况下在人淋巴细胞染色体测定中和在有或没有代谢活化的小鼠淋巴瘤测定中是致源性的。

In the published literature, acetaminophen has been reported to be clastogenic when administered at 1500 mg/kg/day to the rat model (3.6-times the MHDD, based on a body surface area comparison). In contrast, no clastogenicity was noted at a dose of 750 mg/kg/day (1.8-times the MHDD, based on a body surface area comparison), suggesting a threshold effect.

Impairment of Fertility

In studies conducted by the National Toxicology Program, fertility assessments with acetaminophen have been completed in Swiss CD-1 mice via a continuous breeding study. There were no effects on fertility parameters in mice consuming up to 1.7 times the MHDD of acetaminophen, based on a body surface area comparison. Although there was no effect on sperm motility or sperm density in the epididymis, there was a significant increase in the percentage of abnormal sperm in mice consuming 1.78 times the MHDD (based on a body surface comparison) and there was a reduction in the number of mating pairs producing a fifth litter at this dose, suggesting the potential for cumulative toxicity with chronic administration of acetaminophen near the upper limit of daily dosing.

Published studies in rodents report that oral acetaminophen treatment of male animals at doses that are 1.2 times the MHDD and greater (based on a body surface comparison) result in decreased testicular weights, reduced spermatogenesis, reduced fertility, and reduced implantation sites in females given the same doses. These effects appear to increase with the duration of treatment.这些发现的临床意义尚不清楚。

不孕症

Chronic use of opioids may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see ADVERSE REACTIONS ].

怀孕

致畸作用

怀孕类别C

Animal reproductive studies have not been conducted with Primlev™. It is also not known whether Primlev™ can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capacity. Primlev™ should not be given to a pregnant woman unless in the judgment of the physician, the potential benefits outweigh the possible hazards.

非致畸作用

胎儿/新生儿不良反应

Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth.

Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see WARNINGS ].

Labor or Delivery

Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Primlev™ is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including Primlev™, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression.

护理母亲

Ordinarily, nursing should not be undertaken while a patient is receiving Primlev™ because of the possibility of sedation and/or respiratory depression in the infant.羟考酮低浓度排泄在母乳中，很少有服用羟考酮/对乙酰氨基酚产品的哺乳母亲婴儿嗜睡和嗜睡的报道。 Acetaminophen is also excreted in breast milk in low concentrations.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Primlev™ and any potential adverse effects on the breastfed infant from Primlev™ or from the underlying maternal condition.

Infants exposed to Primlev™ through breast milk should be monitored for excess sedation and respiratory depression.停止母体给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可能出现戒断症状。

儿科用

Safety and effectiveness of Primlev™ in pediatric patients have not been established.

老人用

Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to Primlev™. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of Primlev™ slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of central nervous system and respiratory depression [see WARNINGS ].

These drugs are known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

肝功能不全

在羟考酮对晚期肝病患者的药代动力学研究中，羟考酮的血浆清除率降低，消除半衰期延长。

由于羟考酮在肝脏中广泛代谢，因此肝功能不全患者的清除率可能降低。 Initiate therapy in these patients with a lower than usual dosage of Primlev™ and titrate carefully. Monitor closely for adverse events such as respiratory depression, sedation, and hypotension [see CLINICAL PHARMACOLOGY ].