黄体酮胶囊说明

孕酮USP胶囊包含用于口服的微粉化孕酮。孕酮的分子量为314.47，分子式为C 21 H 30 O 2 。孕酮（孕烯-4-烯-3，20-二酮）是白色或乳白色，无味的结晶性粉末，几乎不溶于水，溶于乙醇，丙酮和二恶烷，微溶于植物油，在空气中稳定，在126°和131°C。结构式为：

孕酮是从植物来源的起始原料合成的，化学上与人卵巢来源的孕酮化学相同。孕酮胶囊有多种强度，以提供剂量灵活性以实现最佳管理。孕酮胶囊含有100毫克或200毫克微粉化的孕酮。

孕激素胶囊的非活性成分（100毫克）包括：氧化铁黄NF，明胶NF，甘油USP，卵磷脂NF，花生油NF，二氧化钛USP。

孕激素胶囊的非活性成分200毫克包括：明胶NF，甘油USP，卵磷脂NF，花生油NF，二氧化钛USP。

黄体酮胶囊-临床药理学

孕酮胶囊是微粉化孕酮的口服剂型，其化学成分与卵巢来源的孕酮相同。孕酮的口服生物利用度通过微粉化得以提高。

药代动力学

口服孕酮作为微粉化的软明胶胶囊制剂后，在3小时内达到最大血清浓度。微粉化孕酮的绝对生物利用度尚不清楚。表1总结了经微粉化的软明胶胶囊制剂的5次口服每日剂量的孕酮胶囊100mg后，绝经后妇女的平均药代动力学参数。

在绝经后妇女中，在100 mg /天至300 mg /天的剂量范围内多次服用100 mg孕酮胶囊后，血清孕酮浓度呈线性和剂量比例关系。尽管未在女性中研究大于300 mg / day的剂量，但在男性志愿者中进行的一项研究中的血清浓度却呈线性，且剂量在100 mg / day至400 mg / day之间成比例。男性志愿者的药代动力学参数通常与绝经后女性的一致。

孕酮与血清蛋白的结合约为96％至99％，主要结合血清白蛋白（占50％至54％）和跨皮质素（占43％至48％）。

孕酮主要通过肝脏代谢为孕二醇和孕烷酮。孕烷二醇和孕烷酮在肝脏中与葡糖醛酸和硫酸盐代谢物结合。在胆汁中排泄的孕酮代谢物可以被还原，并可以通过还原，脱羟基和差向异构化在肠道中进一步代谢。

孕烯二醇和孕烯醇酮的葡糖醛酸化物和硫酸盐结合物在胆汁和尿液中排出。孕酮代谢物主要通过肾脏消除。在胆汁中排泄的孕酮代谢物可能会经历肠肝循环或在粪便中排泄。

尚未评估低体重或肥胖患者的孕酮胶囊的药代动力学。

肝功能不全：尚未研究肝功能损害对孕酮胶囊药代动力学的影响。

肾功能不全：尚未研究肾功能不全对孕酮胶囊药代动力学的影响。

相对于禁食状态，当以200 mg的剂量给绝经后妇女服用时，与空腹状态相伴的食物摄入增加了孕酮胶囊的生物利用度。

酮康唑可抑制人肝微粒体的孕酮代谢（IC 50 <0.1μM）。酮康唑是细胞色素P450 3A4的已知抑制剂，因此这些数据表明酮康唑或该酶的其他已知抑制剂可能会增加孕激素的生物利用度。体外发现的临床相关性未知。

共29天的绝经后妇女在12天中共用雌激素和孕酮胶囊会导致总雌酮浓度（C最大3.68 ng / mL升高至4.93 ng / mL）和总雌激素浓度（C最大2.27 ng / mL升高）。 3.22 ng / mL）和循环中的17β雌二醇浓度降低（C最大0.037 ng / mL至0.030 ng / mL）。共轭雌激素的半衰期与孕激素胶囊的共同给药相似。表2总结了药代动力学参数。

临床研究

在一项随机，双盲的临床试验中，358名绝经后妇女（每例子宫均完整）接受了长达36个月的治疗。治疗组为：孕激素胶囊，剂量为200毫克/天，每28天周期12天，结合缀合雌激素0.625毫克/天（n = 120）；共轭雌激素仅0.625 mg / day（n = 119）;或安慰剂（n = 119）。三个治疗组中的受试者主要是白人女性（每组87％或更多）。表3显示了接受长达3年治疗的妇女子宫内膜增生的发生率结果。孕酮胶囊加结合雌激素治疗组与仅结合雌激素治疗组的比较显示增生率显着降低（6％）在整个36个月的治疗期间，孕酮胶囊加结合雌激素治疗组的药物联合用药（相对于单独使用64％的雌激素）。

图1显示了经过36个月的治疗后子宫内膜增生的诊断时间。该图以图形方式说明，与结合雌激素加孕激素胶囊组相比，结合雌激素组的增生患者比例（64％）显着增加（6％）。

图1.接受长达36个月治疗的女性的增生时间

如表4所示，在治疗的36个月中因增生引起的停药率。对于任何程度的增生，接受共轭雌激素加孕酮胶囊的患者的停药率与仅安慰剂组相似。仅接受结合雌激素的患者的比率较高。因增生而永久终止治疗的妇女在人口统计学上与总体研究人群相似。

在一项单中心，随机，双盲临床研究中，包括绝经前女性继发闭经至少90天，服用10天的孕酮胶囊疗法导致80％的女性在最后一次服药后7天内出现戒断出血服用300 mg /天的孕酮胶囊（n = 20），相比之下，安慰剂组中有10％的妇女出现戒断出血（n = 21）。

在一项多中心，平行组，开放标签，上市后剂量研究中，包括绝经前女性继发性闭经至少90天，在两个28天的治疗周期内服用10天的孕酮胶囊，每天300 mg（n = 107） ）或每天400毫克（n = 99），分别导致73.8％和76.8％的女性经历戒断出血。

在一项多中心，随机，双盲临床研究中，对雌激素引发的绝经后妇女的分泌转化率进行了评估。口服黄体酮胶囊（400毫克/天，连续10天）（n = 22）使45％的女性子宫内膜完全分泌变化，而安慰剂组为0％（n = 23）。

在绝经前患有继发性闭经的妇女中进行至少90天的第二项多中心，平行组，开放标签的上市后剂量研究也评估了分泌转化的速度。所有受试者在三个连续的28天治疗周期中每天接受口服结合的雌激素和孕酮胶囊，在每个治疗周期的10天中每天300 mg（n = 107）或每天400 mg（n = 99）。完全的分泌转化率分别为21.5％和28.3％。

妇女健康倡议（WHI）在两个子研究中招募了大约27,000名绝经后绝经后健康的妇女，以评估单独口服口服结合雌激素（CE）[0.625 mg]或与醋酸甲羟孕酮（MPA）[2.5 mg]联合使用的风险和益处。安慰剂可预防某些慢性疾病。主要终点是冠心病的发生率[（CHD）定义为非致命性心肌梗塞（MI），无症状MI和CHD死亡]，浸润性乳腺癌为主要不良后果。 “全球指数”包括最早发生的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞（PE），子宫内膜癌（仅在CE加MPA研究中），大肠癌，髋部骨折或其他原因致死。这些研究没有评估单独使用CE或CE加MPA对绝经症状的影响。

WHI雌激素加孕激素亚研究

WHI雌激素加孕激素亚组研究已提前停止。根据预先定义的停止规则，在平均随访5.6年后，罹患乳腺癌和心血管事件的风险增加，超出了“全球指数”所包含的特定益处。 “全球指数”中发生事件的绝对绝对风险是每10,000妇女年19。

对于WHI“全球指数”中包含的那些在5.6年的随访后达到统计学显着性的结果，接受CE + MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是另外7例CHD事件，8例中风PE增加10个，浸润性乳腺癌增加8个，每10,000妇女年减少的绝对风险是结直肠癌减少6个，髋部骨折减少5个。

表5列出了包括16,608名妇女（平均年龄63岁，年龄在50至79岁；白人占83.9％，黑人占6.8％，西班牙裔占5.4％，其他占3.9％）的雌激素和孕激素亚类研究的结果。这些结果集中反映了经过平均5.6年的随访后得出的裁决数据。

相对于更年期开始，开始雌激素加孕激素治疗的时机可能会影响总体风险收益状况。按年龄分层的WHI雌激素和孕激素亚组研究显示，在50至59岁的女性中，降低总体死亡率的风险无显着趋势[危险比（HR）0.69（95％CI，0.44-1.07）]。

WHI的辅助研究雌激素加孕激素妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）纳入了4,532名年龄在65岁以上的绝经后女性，其中47％为65至69岁； 35％为70至74岁年龄；年龄在75岁以上的人占18％），以评估每日服用CE（0.625毫克）加MPA（2.5毫克）与安慰剂相比对可能的痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访4年后，CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21-3.48）。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的绝对风险为每10,000妇女年22的绝对风险为45。在这项研究中定义的可能的痴呆症包括阿尔茨海默氏病（AD），血管性痴呆（VaD）和混合型（具有AD和VaD的特征）。在治疗组和安慰剂组中，最可能的痴呆分类是AD。由于辅助研究是针对65至79岁的女性进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性。 （请参阅“警告” ，“可能的痴呆症和预防措施，老人使用” 。）

黄体酮胶囊的适应症和用法

孕激素胶囊可用于预防非子宫切除术的绝经后妇女中的子宫内膜增生，这些妇女正在接受结合的雌激素片剂。它们也被指出可用于继发性闭经。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均不应使用黄体酮胶囊：

1. 孕激素胶囊不应用于已知对其成分过敏的患者。孕酮胶囊含有花生油，对花生过敏的患者切勿使用。
2. 未经诊断的生殖器异常出血。
3. 已知，怀疑或有乳腺癌史。
4. 活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病史。
5. 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或这些病史。
6. 已知肝功能障碍或疾病。
7. 已知或怀疑怀孕。

警告事项

请参阅盒装警告。

1.心血管疾病

据报道，雌激素加孕激素治疗可使肺栓塞，深静脉血栓形成（DVT），中风和心肌梗塞的风险增加。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用孕激素治疗的雌激素。

动脉血管疾病（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞（例如，个人史或静脉血栓栓塞[VTE]的家族史，肥胖症和系统性红斑狼疮）的危险因素）应适当管理。

一种。中风

在妇女健康倡议（WHI）雌激素加孕激素亚研究中，与同年龄段的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性中风发生率的统计显着增加接受安慰剂的人群（每10,000名妇女年中有33人对比25人）。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 （请参阅临床研究。）如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

b。冠状动脉心脏疾病

在WHI雌激素加孕激素亚研究中，每日接受CE的女性中报告的冠心病（CHD）事件（定义为非致命性心肌梗死[MI]，无声MI或CHD死亡）的发生风险在统计学上无显着增加毫克）加上MPA（2.5毫克），与接受安慰剂的妇女相比（每10,000妇女年41例，而34例）。在第1年中证明了相对风险的增加，而在第2至5年中报告了相对风险的降低的趋势（请参阅临床研究）。

在患有心脏病的绝经后妇女中（n = 2,763，平均年龄66.7岁），在心血管疾病的二级预防对照临床试验（心脏和雌激素/孕激素替代研究[HERS]）中，每日服用CE（0.625 mg）加MPA（2.5毫克）无心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213名（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

C。静脉血栓栓塞

在WHI雌激素加孕激素亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每日接受CE（0.625 mg）+ MPA（2.5 mg）的女性的VTE（DVT和肺栓塞[PE]）的统计学显着性高2倍。每10,000个女性年中35个对比17个）和体育教育。 DVT（每10,000妇女年26与13的风险）和PE（每10,000妇女年18与8的风险）的统计学上显着增加。在第一年观察到VTE风险增加，并且持续存在。 （请参阅临床研究。）如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行，应在手术前至少4至6周停用具有孕激素的雌激素，这种类型的手术与血栓栓塞的风险增加有关，或者在长期固定期间。

2.恶性肿瘤

一种。乳腺癌

提供有关雌激素和孕激素使用者中乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的妇女健康计划（WHI）研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚类研究显示，每天服用CE加MPA的女性患乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素治疗。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24（95％nCI 1.01-1.54），绝对风险为41，而每10,000妇女年中有33例。

在报告过使用激素疗法的妇女中，与安慰剂相比，雌激素加孕激素的相对危险性是浸润性乳腺癌的相对危险度是1.86，绝对危险度是46，相比每10,000妇女年25例。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂组，绝对风险为40例，每10,000妇女年中有36例发生雌激素加孕激素。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。两组之间其他预后因素如组织学亚型，等级和激素受体状态无差异。 （请参阅临床研究。）

与WHI临床试验一致，观察性研究还报告了使用几年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单独使用雌激素相比，使用雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。但是，这些研究通常没有发现在不同雌激素与孕激素的组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，使用雌激素和孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

b。子宫内膜癌

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的人中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的人的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到1年的时间内，与使用雌激素相关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且这种风险已显示在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。

对所有使用雌激素加孕激素疗法的妇女进行临床监测很重要。在所有未确诊的持续性或复发性生殖器异常出血病例中，应采取适当的诊断措施，包括在指示时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。绝经后妇女在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

C。卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％nCI 0.77-3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。在一些流行病学研究中，仅使用雌激素产品，尤其是使用5年或更长时间，与卵巢癌风险增加有关。但是，在所有流行病学研究中，与风险增加相关的暴露持续时间并不一致，有些报告没有关联。

3.可能的痴呆

在雌激素加孕激素妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）中，作为WHI的辅助研究，将4532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。

在WHIMS雌激素加孕激素辅助研究中，平均随访4年后，CE加MPA组的40名女性和安慰剂组的21名女性被诊断为可能的痴呆。与安慰剂相比，雌激素和孕激素可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI 1.21-3.48）。 CE + MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的绝对风险为45，而每10,000妇女年中有22例。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅临床研究和预防措施，老年用药。）

4.视力异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然或部分丧失视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，应停止雌激素加孕激素治疗，待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素加孕激素治疗。

预防措施

A.一般

1.妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括可能增加的乳腺癌风险。

2.液体滞留

孕酮可能导致一定程度的体液retention留。患有可能受此因素影响的妇女，例如心脏或肾脏功能障碍，需要仔细观察。

3.头晕和嗜睡

黄体酮胶囊可能会引起短暂的头晕和嗜睡，在驾驶汽车或操作机械时应谨慎使用。孕酮胶囊应在睡前服用。

B.患者信息

常规：该产品包含花生油，如果您对花生过敏，则不应使用。

建议医师与开黄体酮胶囊的患者讨论患者信息单张的内容。

C.药物实验室测试的相互作用

通过使用雌激素加孕激素疗法可能会改变以下实验室结果：

• 增加了磺溴溴酞的保留和其他肝功能检查。
• 凝血试验：凝血酶原因子VII，VIII，IX和X升高。
• 孕二醇的测定。
• 甲状腺功能：PBI增加，而丁醇可提取蛋白结合碘，T 3摄取值降低。

D.致癌，诱变，生育力受损

尚未通过口服途径对动物体内的孕酮进行过致癌性测试。当将黄体酮植入雌性小鼠体内时，它们会产生乳腺癌，卵巢颗粒细胞瘤和子宫内膜间质肉瘤。在犬中，长期肌内注射会产生结节性增生以及良性和恶性乳腺肿瘤。皮下注射或肌注黄体酮减少了以前用化学致癌物治疗的大鼠的潜伏期并增加了乳腺肿瘤的发生率。

在体外研究中，孕酮未显示出针对点突变或染色体损伤的遗传毒性证据。染色体损伤的体内研究在口服剂量为1000 mg / kg和2000 mg / kg的小鼠中产生了积极的结果。已经显示，外用孕激素在许多物种中均能抑制排卵，并且预期长期服用高剂量会损害生育能力，直到停止治疗为止。

E.怀孕

孕期不宜使用黄体酮胶囊。 （请参阅禁忌症。）

怀孕类别B：已在小鼠中以人体口服剂量的9倍进行了生殖研究，在大鼠以人体口服剂量的44倍进行了生殖研究，在兔中以子宫内局部递送的10 mcg /天的剂量进行了生殖研究。植入装置在豚鼠中的剂量约为人类口服剂量的一半，在恒河猴中的剂量约为人类口服剂量，均基于体表面积，并且几乎没有或没有证据表明生育能力受损或对胎儿由于孕酮。

F.护理妇女

在接受孕激素的哺乳妇女的牛奶中已鉴定出可检测量的孕激素。给哺乳期妇女服用黄体酮胶囊时应谨慎。

G.儿科用途

黄体酮胶囊未在儿童中使用。尚未在儿科人群中进行临床研究。

H.老人使用

尚无足够的老年妇女参与利用孕酮胶囊的临床研究，以确定年龄在65岁以上的妇女对孕酮胶囊的反应是否与年轻受试者不同。

妇女健康倡议研究

在妇女健康倡议（WHI）中，雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高。 （请参阅警告，心血管疾病和恶性肿瘤。）

妇女健康倡议记忆研究

在65岁至79岁绝经后妇女的妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）中，与安慰剂相比，雌激素和孕激素辅助研究中发生痴呆症的风险增加。 （请参阅临床研究和警告，可能的痴呆症。）

不良反应

请参阅盒装警告，警告和注意事项。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。在一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验中，共对875名绝经后妇女研究了孕酮胶囊对子宫内膜的作用。表6列出了接受周期性孕酮胶囊，每天200 mg（每个日历月周期12天）和0.625 mg结合雌激素或安慰剂的妇女中大于或等于2％的不良反应。

对继发性闭经的影响

在一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验中，研究了49名雌激素致绝经后妇女中孕酮对继发性闭经的影响。表7列出了接受孕激素或安慰剂的妇女中大于或等于5％的不良经历。