普罗普灵

描述：

Proloprim（trimethoprim）是一种合成抗菌剂，可以片剂形式用于口服。每个计分的白色药片包含100毫克甲氧苄啶和非活性成分玉米淀粉，乳糖，硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。每种计分的黄色片剂均含有200 mg甲氧苄啶和非活性成分玉米淀粉，D＆C 10号黄色，硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。

甲氧苄啶为5-[（3,4,5，-三甲氧基苯基）甲基] -2,4-嘧啶二胺。它是一种白色至浅黄色，无味的苦味化合物，分子量为290.32，分子式为C 14 H 18 N 4 O 3 。结构式为：

临床药理学：

口服甲氧苄啶迅速吸收。它以未结合，蛋白质结合和代谢的形式存在于血液中。百分之十到二十的甲氧苄啶主要在肝脏中代谢；其余部分则不经尿液排泄。甲氧苄啶的主要代谢物是1和3氧化物以及3'-和4'-羟基衍生物。游离形式被认为是治疗活性形式。大约44％的甲氧苄啶与血浆蛋白结合。

口服单剂100 mg后1至4小时，平均血清峰值浓度约为1.0 mcg / mL。单次200 mg剂量将导致血清水平大约高一倍。甲氧苄啶的半衰期为8至10小时。但是，肾功能严重受损的患者表现出甲氧苄氨嘧啶的半衰期增加，这需要调整剂量方案或在此类患者中不使用该药物（参见剂量和用法）。在以200毫克（50毫克qid）的每日剂量给予甲氧苄啶的13周研究中，该药物的平均最低稳态浓度为1.1 mcg / mL。在长期给药的2到3天内达到稳态浓度，并在整个实验期间保持不变。

甲氧苄啶的排泄主要由肾脏通过肾小球滤过和肾小管分泌物进行。甲氧苄啶的尿液浓度明显高于血液中的浓度。口服100毫克后，甲氧苄啶的尿液浓度在0至4小时内为30至160 mcg / mL，在8至24小时内降至约18至91 mcg / mL。 200毫克的单次口服剂量将导致甲氧苄啶尿液的水平大约高一倍。口服后，甲氧苄啶在24小时内会排泄50％至60％，其中约80％是未代谢的甲氧苄啶。

由于正常的阴道和粪便菌群是引起尿路感染的大多数病原体的来源，因此考虑甲氧苄啶在这些部位的分布是重要的。阴道分泌物中甲氧苄啶的浓度始终高于同时在血清中发现的浓度，通常是同时获得的血清样品浓度的1.6倍。粪便中会排出足够的甲氧苄啶，以明显减少或消除粪便菌群中的甲氧苄啶敏感性生物。

甲氧苄氨嘧啶还可以通过胎盘屏障，并从人乳中排出。

微生物学：甲氧苄啶通过与所需的酶二氢叶酸还原酶结合并可逆地抑制其作用，阻止了由二氢叶酸生产四氢叶酸。细菌酶的这种结合比相应的哺乳动物酶更强。因此，甲氧苄啶选择性地干扰核酸和蛋白质的细菌生物合成。

体外系列稀释试验表明，除铜绿假单胞菌外，甲氧苄嘧啶的抗菌谱包括常见的尿路病原体。

占主导地位的非肠杆菌科粪便生物体，拟杆菌属。和乳杆菌属菌株，对推荐剂量的甲氧苄啶浓度不敏感。

如“适应症和用途”部分所述，甲氧苄啶在体外和临床感染中均对下列大多数微生物具有活性。

好氧革兰氏阳性微生物：

葡萄球菌种类（凝固酶阴性菌株，包括腐生链球菌）

好氧革兰氏阴性微生物：

肠杆菌种

大肠杆菌

肺炎克雷伯菌

奇异变形杆菌

药敏试验方法

稀释技术：

定量方法用于确定抗菌药物的最小抑菌浓度（MIC）。这些MIC提供了细菌对抗菌化合物的敏感性估计。 MIC应该使用标准化程序来确定。标准化程序基于稀释方法1 （肉汤或琼脂）或具有标准化接种物浓度和标准化浓度的甲氧苄啶粉末的等效方法。 MIC值应根据以下标准进行解释：

为测试肠杆菌科和葡萄球菌属：

“易感”报告表明，如果血液中的抗菌化合物达到通常可达到的浓度，则病原体可能会被抑制。 “中级”报告表明结果应被认为是模棱两可的，并且，如果微生物不能完全替代其他具有临床可行性的药物，则应重复测试。该类别表示在生理上集中药物的身体部位或可以使用高剂量药物的情况下可能的临床适用性。此类别还提供了一个缓冲区，可防止较小的不受控制的技术因素导致解释上的重大差异。报告“抗性”表明，如果血液中的抗菌化合物达到通常可达到的浓度，则病原体不太可能被抑制；应该选择其他疗法。

标准化的药敏测试程序要求使用实验室控制微生物来控制实验室程序的技术方面。标准甲氧苄粉末应提供以下MIC值：

非常依赖于介质。

扩散技术：

需要测量区域直径的定量方法还提供了细菌对抗菌化合物敏感性的可重复估算。一种这样的标准化程序2需要使用标准化接种物浓度。该程序使用浸有5-mcg甲氧苄啶的纸质圆盘测试微生物对甲氧苄啶的敏感性。

实验室提供的有关使用5-mcg甲氧苄啶磁盘进行标准单磁盘磁化率测试的结果的报告应根据以下标准进行解释：

为测试肠杆菌科和葡萄球菌属：

对于使用稀释技术的结果，解释应如上所述。解释涉及在圆盘试验中获得的直径与甲氧苄啶的MIC的相关性。

与标准稀释技术一样，扩散方法需要使用实验室控制微生物，该微生物用于控制实验室程序的技术方面。对于扩散技术，在这些实验室测试质量控制菌株中，5-mcg甲氧苄啶片应提供以下区域直径：

b应检查Mueller-Hinton琼脂中的胸苷含量是否过多。为了确定Mueller-Hinton培养基中的胸苷和胸腺嘧啶含量是否足够低，可以用甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑盘测试粪肠球菌（ATCC 29212或ATCC 33186）。基本上没有细小菌落的抑制区≥20 mm，表明胸苷和胸腺嘧啶水平足够低。

适应症和用法：

用于治疗以下微生物易感菌株引起的简单尿路感染的初期发作：大肠杆菌，奇异变形杆菌，肺炎克雷伯菌，肠杆菌属和凝固酶阴性葡萄球菌，包括腐生葡萄球菌。

应进行培养和药敏试验，以确定细菌对甲氧苄氨嘧啶的敏感性。在获得这些测试结果之前，可以开始治疗。

禁忌症：

Proloprim是对甲氧苄啶高度敏感的个体和因叶酸缺乏而导致巨幼细胞性贫血的患者的禁忌症。

警告：

甲氧苄啶治疗的患者很少有严重的超敏反应报道。据报道，甲氧苄氨嘧啶很少干扰造血作用，尤其是在大剂量和/或长时间给药时。

出现喉咙痛，发烧，苍白或紫癜等临床体征可能是严重血液失调的早期迹象（请参见过量：慢性）。

如果在接受甲氧苄啶的患者中发现任何这些体征，应获得全血细胞计数，如果发现任何形成的血元素计数显着减少，则应停药。

预防措施：

一般：

叶酸缺乏症患者应谨慎使用甲氧苄啶。叶酸可以同时服用而不会干扰甲氧苄啶的抗菌作用。甲氧苄啶也应谨慎用于肾功能或肝功能受损的患者（参见临床药理学和用法用量）。

药物相互作用：

Proloprim可能会抑制苯妥英钠的肝代谢。以常用的临床剂量给予甲氧苄氨嘧啶可使苯妥英的半衰期延长51％，并使苯妥英的代谢清除率降低30％。当同时使用这些药物时，应警惕苯妥英钠可能过度作用。

药物和实验室测试的相互作用：

当细菌二氢叶酸还原酶用作结合蛋白时，甲氧苄啶可能会干扰通过竞争结合蛋白技术（CBPA）确定的血清甲氨蝶呤测定。但是，如果通过放射免疫测定（RIA）测量了甲氨蝶呤，则不会发生干扰。

甲氧苄啶的存在也可能会干扰Jaffé苦味酸的碱性苦味酸酯反应测定，导致正常值范围内高估约10％。

致癌，诱变，生育力受损：

甲氧苄啶尚未在动物中进行长期研究以评估其致癌性。

在Ames分析中证明甲氧苄啶是非致突变性的。在两个实验室进行的研究中，在浓度约为人血浆水平500倍的中国仓鼠卵巢细胞中未检测到染色体损伤。在这些相同细胞中，当浓度约为人类血浆水平的1000倍时，在其中一个实验室中就引起了低水平的染色体损伤。在甲氧苄啶浓度高达人稳态血浆水平的20倍的情况下，在培养的人白细胞中未观察到染色体异常。在接受每天320 mg甲氧苄氨嘧啶与每日1600 mg磺胺甲基异恶唑合用的人类受试者的外周淋巴细胞中，在长达112周的时间内未检测到染色体效应。

在口服甲氧苄啶的大鼠中，雄性最高剂量为70 mg / kg /天，雌性最高剂量为14 mg / kg /天，未观察到对生育力或一般生殖性能的不利影响。

怀孕：

怀孕类别C。甲氧苄啶在大鼠中的剂量是人类剂量的40倍，已被证明具有致畸性。在一些兔子研究中，胎儿​​流失（死亡，再吸收和畸形的概念）的总体增加与人类治疗剂量的六倍有关。

虽然尚无关于孕妇使用甲氧苄氨嘧啶的大型，对照良好的研究，但一项回顾性研究Brumfitt和Pursell 4报道了186例妊娠的结果，在此期间母亲接受安慰剂或甲氧苄氨嘧啶与磺胺甲恶唑的组合。先天性异常的发生率在接受安慰剂的患者中为4.5％（66个中的3个），在接受甲氧苄啶和磺胺甲恶唑的患者中为3.3％（120个中的4个）。在母亲的头三个月中接受药物治疗的10名儿童中没有异常。在另一项调查中，Brumfitt和Pursell也未发现35名儿童的先天性异常，其母亲在怀孕时或之后不久接受了甲氧苄啶和磺胺甲恶唑。

由于甲氧苄氨嘧啶可能会干扰叶酸的代谢，因此只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在孕期使用普罗普灵。

从妊娠的后三分之一开始，以70 mg / kg /天的剂量向大鼠口服甲氧苄啶，并持续进行分娩和哺乳，对妊娠或幼仔的生长和生存没有有害影响。

哺乳母亲：

甲氧苄啶在人乳中排泄。由于甲氧苄氨嘧啶可能会干扰叶酸的代谢，因此在对哺乳期妇女服用普洛泼灵时应格外小心。

儿科用途：

尚未确定2个月以下小儿患者的安全性和有效性。尚未在12岁以下的小儿患者中确定甲氧苄啶为单一药物的有效性。

老年用途：

Proloprim（trimethoprim）片剂的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报道的临床经验4,5尚未发现老年患者和年轻患者的反应差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

老年患者接受甲氧苄氨磺胺乙氧恶唑高钾血症的病例报道已经发表。 [6]甲氧苄啶已被肾脏充分排泄，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，通过计算肌酐清除率监测钾浓度和监测肾功能可能有用。

不良反应：

甲氧苄啶最常遇到的不良反应是皮疹和瘙痒。

皮肤科

皮疹，瘙痒和光毒性皮肤爆发。在推荐剂量为100 mg bid或200 mg qd的剂量方案下，每次10天，皮疹的发生率为2.9％至6.7％。在使用高剂量Proloprim的临床研究中，发现皮疹的发生率升高。这些皮疹为斑丘疹，麻疹状，瘙痒性，一般轻度至中度，开始治疗后7至14天出现。

过敏症：

关于剥脱性皮炎，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解（莱尔综合症）和过敏反应的报道很少。

胃肠道：

上腹不适，恶心，呕吐和舌炎。已经注意到血清转氨酶和胆红素升高，但是这一发现的意义尚不清楚。胆汁淤积性黄疸的报道很少。

血液学：

血小板减少症，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，巨幼细胞性贫血和高铁血红蛋白血症。

新陈代谢：

高钾血症，低钠血症。

神经病学：

无菌性脑膜炎的报道很少。

杂：

发烧，并增加BUN和血清肌酐水平。

过量：

急性：

摄入1克或以上的药物可能会出现甲氨苄啶过量的急性症状，包括恶心，呕吐，头晕，头痛，精神抑郁，精神错乱和骨髓抑制（请参阅“慢性”小节）。

治疗包括洗胃和一般支持措施。尿液酸化会增加甲氧苄啶对肾脏的清除作用。腹膜透析无效，血液透析在消除药物方面仅中等有效。

慢性：

高剂量和/或长时间使用甲氧苄啶可能导致骨髓抑制，表现为血小板减少症，白细胞减少症和/或巨幼细胞性贫血。如果出现骨髓抑制的迹象，应停用甲氧苄啶，并给患者服用亚叶酸。一些研究人员建议每天使用5至15毫克亚叶酸。

剂量和给药：

成人通常的口服剂量是每12小时100毫克Proloprim或每24小时200毫克Proloprim，每次持续10天。不建议在肌酐清除率低于15 mL / min的患者中使用甲氧苄啶。对于肌酐清除率为15至30 mL / min的患者，剂量应为每12小时50 mg。

供应方式：

100毫克片剂（白色，划痕，圆形），其中包含100毫克甲氧苄啶– 100瓶（NDC 61570-057-01）。在平板电脑上印有“ Proloprim 09A”。在15°至25°C（59°至77°F）的干燥环境中存放。

200毫克片剂（黄色，刻痕，圆形），包含200毫克甲氧苄氨啶– 100瓶（NDC 61570-058-01）。在平板电脑“ Proloprim 200”上留下印记。请在15°至25°C（59°至77°F）的干燥环境中存放并避光。

仅接收。

参考文献：

1. 全国临床实验室标准委员会。细菌生长的稀释抗菌药敏试验方法。第三版。批准标准。 NCCLS文件M7-A4，第，第17号，第2期。NCCLS，宾夕法尼亚州韦恩，1997年1月。

2. 全国临床实验室标准委员会。抗菌药敏试验性能标准。第六版。批准的标准NCCLS文件M2-A6，第1997年1月，第17号，NCCLS，宾夕法尼亚州韦恩。

3. Brumfitt W，Pursell R.甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑在女性细菌尿症的治疗中。感染杂志1973； 128（增刊）：S657-S663。

4. Lacey RW，Simpson MHC，Fawcett C等。单剂量甲氧苄啶与五天疗程治疗老年人泌尿道感染的比较。年龄和年龄10：179-185，1981年。

5. Ewer TC，Bailey RR，Gilchrist NL等。诺氟沙星与甲氧苄啶治疗老年尿路感染患者的对比研究。 NZ Med J 101：537–539，1988年。

6. 马里内拉（MA）甲氧苄啶引起的高钾血症：已报告病例的分析。老年医学45：209–212，1999。

截止2003年2月的信息处方。

发行人：Monarch Pharmaceuticals，Inc.布里斯托尔，田纳西州37620

制造商：DSM Pharmaceuticals，Inc.格林维尔，NC 27834