质子

Prosom说明

Prosom（雌三唑）是一种三唑并苯并二氮杂卓衍生物，是一种口服催眠药。 Estazolam以细的白色无味粉末形式存在，可溶于乙醇，几乎不溶于水。雌唑仑的化学名称为8-氯-6-苯基-4H-s-三唑并[4,3-α] [1,4]苯并二氮杂pine。经验公式为C 16 H 11 ClN 4 。结构式表示如下：

对Prosom药片进行评分，并包含1毫克或2毫克的estazolam。

非活性成分

胶体二氧化硅，乳糖，聚维酮，硬脂酸和羟乙酸淀粉钠。

此外，2毫克片剂还含有FD＆C Red No. 40。

Prosom-临床药理学

药代动力学

已经发现，Prosom片剂的吸收与口服雌唑仑的溶液相当。在健康受试者中接受的Prosom剂量是推荐剂量的三倍，在给药后两小时内（范围0.5至6.0小时）出现了estazolam血浆峰值浓度，并且与给药剂量成正比，表明在所测试的剂量范围内线性药代动力学。

血浆中雌三唑与浓度无关，与蛋白质结合率为93％。

Estazolam被广泛代谢。在长达18小时的人体血浆中，仅检测到两种代谢物（1-氧代-雌唑仑和4-羟基-雌唑仑）。

雌唑仑的药理活性主要来自母体药物。母体药物的消除是通过雌激素在肝脏中代谢为羟基化的代谢物和其他代谢物而实现的，这些代谢物在尿液中游离和结合后都被大量清除。在人类中，单次剂量的estazolam的70％以上是作为代谢产物从尿液中回收的。 2 mg剂量的estazolam中不到5％的尿液未发生排泄，只有4％的剂量出现在粪便中。尿的主要排泄产物是未确定的代谢产物，推测是4-羟基-雌唑仑的代谢产物，至少占给药剂量的27％。 4--雌二醇是血浆中的主要代谢产物，给药后8小时浓度接近其母体的12％。尿液中的4-羟基-雌唑仑和1-氧代雌唑仑分别占剂量的11.9％和4.4％。对人肝微粒体的体外研究表明，estazolam向主要循环代谢物4-羟基-estazolam的生物转化是由细胞色素P450 3A（CYP3A）介导的。尽管4-羟基雌二醇和较少的代谢物1-氧代雌唑具有一定的药理活性，但它们的低效价和低浓度排除了对Prosom催眠作用的任何重大贡献。

estazolam的平均消除半衰期的估计范围从10到24小时不等。放射性标记物质平衡研究表明，排泄的主要途径是通过肾脏。 5天后，所给予的放射性的87％从人尿中排泄。不到4％的剂量原样排泄。尿液中发现11种代谢物。四种代谢物分别为1-氧代雌唑仑，4'-羟基-雌唑仑，4-羟基-雌唑仑和二苯甲酮，分别为游离代谢物和葡糖醛酸。尿液中的主要代谢产物（占给药剂量的17％）尚未确定，但很可能是4-羟基-雌二醇的代谢产物。

在一项针对年龄较大的受试者（59至68岁）中使用不同剂量的小型研究（N = 8）中，发现雌三唑仑的峰值浓度与年轻受试者中观察到的峰值相似，平均消除半衰期为18.4小时（范围为13.5至34.6小时）。尚未研究肝或肾功能损害对estazolam药代动力学的影响。

儿科

尚未在儿科患者中研究雌三唑的药代动力学。

种族

尚未研究种族对estazolam药代动力学的影响。

性别

尚未研究性别对雌三唑药代动力学的影响。

吸烟

与不吸烟者相比，吸烟者对苯二氮卓类药物的清除速度加快，并且有证据表明，这与艾司唑仑有关。半衰期的这种减少可能是由于吸烟引起的酶诱导，这与具有类似肝清除特性的其他药物是一致的。在所有受试者中和所有剂量下，平均消除半衰期似乎均与剂量无关。

CYP3A催化estazolam代谢为主要的循环代谢物4-hydroxy-estazolam。虽然未在estazolam与CYP3A抑制剂/诱导剂之间进行体内药物相互作用研究，但预期有效CYP3A抑制剂的化合物（例如酮康唑，伊曲康唑，奈法唑酮，氟伏沙明和红霉素）会增加血浆estazolam浓度和CYP3A诱导剂（如卡马西平，苯妥英钠，利福平和巴比妥酸盐）有望降低艾司唑仑的浓度。

进行了多剂量研究，以评估7天后氟西汀20 mg BID对estazolam 2 mg QHS药代动力学的影响。在多剂量氟西汀治疗期间，雌唑仑（C max和AUC）的药代动力学不受影响，表明没有临床上显着的药代动力学相互作用。

体外人类肝脏微粒体研究的结果表明，在治疗浓度下，雌唑仑对主要的人类细胞色素P450酶活性（即CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A）没有明显的抑制作用。尚未确定雌三唑诱导人肝酶系统的能力。

药效学

服用苯二氮卓类药物期间催眠作用的类型和持续时间以及不良作用的情况可能受所施用药物的生物学半衰期以及形成的任何活性代谢产物的影响。如果半衰期较长，则药物或代谢物可能会在夜间给药期间积聚，并可能与清醒时认知和/或运动功能受损有关；与其他精神药物或酒精相互作用的可能性将会增加。相反，如果半衰期短，则在摄入下一剂药物之前将清除药物和代谢物，并且与镇静过度或中枢神经系统抑制有关的残留效应应最小或不存在。然而，在长时间的夜间使用中，可能会产生药效学上的耐受性或对苯二氮卓催眠药的某些作用的适应性。如果药物的消除半衰期短，则可能在每晚使用之间的间隔中的某个时刻发生药物或其活性代谢物的相对缺乏（即，与受体部位有关）。该事件序列可能解释了两个临床发现，据报道这是在夜间使用快速消除的苯二氮卓类催眠药数周后发生的，即，在选定的患者中，前半夜的清醒度增加，白天的焦虑感增加。

临床研究

支持疗效的对照试验

在三项为期7天的双盲，平行组试验中，在成人慢性失眠患者中比较了1 mg和/或2 mg的estazolam和/或2 mg与安慰剂的比较，在主观的睡眠诱导（潜伏期）和持续时间方面，estazolam 2 mg始终优于安慰剂。维持睡眠（持续时间，觉醒次数，深度和睡眠质量）；在所有维持睡眠的措施上，雌三唑1 mg类似地优于安慰剂，但是，在两项研究中只有一项显着改善了睡眠诱导。在一项类似设计的试验中，在患有慢性失眠的老年门诊患者中比较了0.5 mg estazolam和1 mg与安慰剂的比较，只有1 mg estazolam剂量在睡眠诱导（潜伏期）和仅一种睡眠维持量度（即持续时间）方面始终优于安慰剂。睡眠）。

在一项单夜，双盲，平行组试验中，在接受择期手术且需要睡眠药物治疗的患者中比较了estazolam 2 mg和安慰剂的情况，在主观上诱导和维持睡眠方面，estazolam优于安慰剂。

在一项为期12周的双盲平行组试验中，包括对成人慢性失眠患者使用estazolam 2 mg和安慰剂进行比较，在主观的睡眠诱导（潜伏期）和维持（持续时间，次数）方面，estazolam优于安慰剂。 （第2周的唤醒次数，睡眠期间的总唤醒时间），但仅在睡眠时间和睡眠期间的总唤醒时间方面，在12周内产生了持续的改善。在第12周停药后，在第一个停药周出现反弹性失眠，但在第二个停药周之前，除潜伏期外，所有参数的药物和安慰剂之间均无差异，直到延迟第四个停药周才恢复正常。

在一项睡眠实验室试验中对患有慢性失眠的成人门诊病人进行了评估，比较了四种剂量的艾司唑仑（0.25、0.50、1.0和2.0 mg）和安慰剂，以交叉设计方式各给药2晚。在大多数脑电图的诱导和维持睡眠的EEG措施中，较高的雌唑仑剂量优于安慰剂，尤其是在2 mg剂量下，但仅在主观睡眠措施中的睡眠持续时间内有效。

Prosom的适应症和用法

Prosom（estazolam）用于失眠的短期治疗，其特征在于难以入睡，频繁的夜间觉醒和/或清晨觉醒。门诊研究和睡眠实验室研究均表明，在睡前服用Prosom可改善睡眠诱导和睡眠维持能力（请参阅临床药理学）。

由于失眠通常是暂时性和间歇性的，因此长期服用Prosom既无必要也不建议。由于失眠可能是其他几种疾病的症状，因此应考虑投诉可能与需要更具体治疗的疾病有关的可能性。

有证据支持Prosom能够在长达12周的时间间隔内提高睡眠时间和睡眠质量（请参阅《临床药理学》 ）。

禁忌症

在怀孕期间服用苯二氮卓类药物可能会造成胎儿伤害。多项研究表明，在怀孕的前三个月中，与使用地西epa和氯地西oxide有关的先天性畸形的风险增加。经胎盘分布已导致新生儿中枢神经系统抑制，并在妊娠的最后几周内摄入治疗剂量的苯二氮卓类催眠药后出现戒断现象。

孕妇忌用前列腺。如果患者在接受Prosom时可能怀孕，则应警告她对胎儿的潜在风险，并指示其在怀孕前停药。应考虑有生育能力的妇女在接受治疗时怀孕的可能性。

Estazolam与酮康唑和伊曲康唑一起禁用，因为这些药物会显着削弱由CYP3A介导的氧化代谢（请参阅“警告和注意事项-药物相互作用” ）。

警告事项

与其他苯二氮卓类药物一样，Prosom具有中枢神经系统抑制作用。因此，应警告患者不要在摄入药物后从事需要完全精神警觉的危险职业，例如操作机器或驾驶汽车，包括在摄入后一天可能发生的此类活动的潜在损害。假的还应提醒患者注意与酒精和其他中枢神经系统抑制药合用的可能。

与所有苯二氮卓类一样，健忘症，自相矛盾的反应（例如兴奋，激动等）和其他不良行为可能会不可预测地发生。

有报告称，苯二氮卓类药物迅速减少或突然停药后，与中枢神经系统抑制药停药有关的停药症状和体征（见药物滥用和依赖性）。

Estazolam与通过细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制代谢的药物的相互作用

CYP3A催化estazolam代谢成主要的循环代谢物4-hydroxy-estazolam和其他三唑并苯并二氮杂the的代谢。因此，在接受酮康唑和伊曲康唑的患者中应避免使用estazolam ，它们是CYP3A的强效抑制剂（参见禁忌症）。对于抑制CYP3A程度较小但仍很显着的药物，应谨慎使用estazolam并考虑适当减少剂量。以下是已知可通过抑制CYP3A来抑制其他相关苯并二氮杂s代谢的药物实例：奈法唑酮，氟伏沙明，西咪替丁，地尔硫卓，异烟肼和某些大环内酯类抗生素。

虽然尚未在estazolam与CYP3A的诱导剂之间进行体内药物相互作用的研究，但预期有效CYP3A诱导剂的化合物（例如卡马西平，苯妥英，利福平和巴比妥酸盐）会降低estazolam的浓度。

预防措施

一般

在某些易受伤害的患者（例如，对苯二氮卓类药物的治疗特别敏感的患者或那些对苯二氮卓类药物治疗敏感的患者）中，以推荐剂量反复使用几天后，由于苯并二氮杂and及其活性代谢产物的积累而引起的运动和/或认知功能受损代谢和消除它们的能力）（请参阅剂量和管理）。

应提醒老年人或虚弱的患者以及肾或肝功能受损的患者注意这些风险，并建议他们监测自己是否有过度镇静或病情恶化的迹象。

Prosom似乎会导致与剂量有关的呼吸抑制，对于正常呼吸功能的患者，以推荐的剂量服用通常与临床无关。但是，呼吸功能受损的患者可能有危险，应进行适当监测。作为一类，苯二氮卓类药物具有抑制呼吸驱动的能力。然而，目前尚无足够的数据来表征其在临床推荐剂量下抑制呼吸驱动的相对效力。

与其他苯二氮卓类药物一样，对出现抑郁症状或体征的患者应谨慎使用Prosom。此类患者可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。有意用药过量在这组患者中更为常见。因此，应在任何一次为患者开出最少可行量的药物。

给患者的信息

为确保安全有效地使用Prosom，应向患者提供以下信息和说明：

1. 告知医生您现在正在服用的任何酒精和药物，包括无需处方即可购买的药物。催眠药治疗期间不应使用酒精。
2. 如果您打算怀孕，怀孕或服药期间怀孕，请告知医生。
3. 如果您正在护理，则不应服用这种药物，因为该药物可能会从母乳中排出。
4. 在您服用完这种药物后，请不要驾驶汽车，操作具有潜在危险的机械或从事需要完全精神警觉的危险职业，直到您体验到这种药物对您的影响。
5. 由于苯并二氮杂may可能会产生心理和生理上的依赖性，因此在咨询医生之前，请勿增加剂量。另外，由于突然中断Prosom可能与暂时的睡眠障碍有关，因此，在突然中断每晚2 mg或更多的剂量之前，应咨询您的医生。

实验室测试

在其他情况下健康的患者通常不需要实验室检查。如果长时间使用Prosom治疗，建议定期进行血细胞计数，尿液分析和血液化学分析。

药物相互作用

如果Prosom与其他作用于中枢神经系统的药物同时使用，则应仔细考虑所有药物的药理作用。苯二氮卓类药物的作用可通过抗惊厥药，抗组胺药，酒精，巴比妥酸盐，单胺氧化酶抑制剂，麻醉药，吩噻嗪，精神药物或其他引起CNS抑郁的药物加强。与不吸烟者相比，吸烟者对苯二氮卓类的清除率增加；这在雌唑仑的研究中可见（参见临床药理学）。

虽然尚未在estazolam与CYP3A的诱导剂之间进行体内药物相互作用的研究，但预期有效CYP3A诱导剂的化合物（例如卡马西平，苯妥英，利福平和巴比妥酸盐）会降低estazolam的浓度。

CYP3A催化estazolam代谢为主要的循环代谢物4-hydroxy-estazolam和其他三唑并苯并二氮杂the的代谢。因此，接受酮康唑和伊曲康唑的患者应避免使用estazolam，它们是CYP3A的强效抑制剂（见禁忌症）。对于抑制CYP3A程度较小但仍很显着的药物，应谨慎使用estazolam并考虑适当减少剂量。以下是已知可通过抑制CYP3A来抑制其他相关苯并二氮杂s代谢的药物实例：奈法唑酮，氟伏沙明，西咪替丁，地尔硫卓，异烟肼和某些大环内酯类抗生素。

进行了多剂量研究，以评估7天后氟西汀20 mg BID对estazolam 2 mg QHS药代动力学的影响。在多剂量氟西汀治疗期间，雌唑仑（C max和AUC）的药代动力学不受影响，表明没有临床上显着的药代动力学相互作用。

在临床相关浓度下，体外研究表明，estazolam（0.6 µM）对主要细胞色素P450亚型CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A没有抑制作用。因此，基于这些体外数据，雌唑仑极不可能抑制被这些CYP同工型代谢的其他药物的生物转化。

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠和大鼠中分别以0.8、3和10 mg / kg /天的饮食剂量以及0.5、2和10 mg / kg /天的饮食剂量进行了两年的致癌性研究。两项研究均未观察到致瘤性的证据。鉴于中高剂量水平，雌性小鼠增生性肝结节的发生率增加。目前尚不知道此类结节在小鼠中的重要性。

体外和体内致突变性测试（包括Ames试验，枯草芽孢杆菌的DNA修复，小鼠和大鼠的体内细胞遗传学以及小鼠的显性致死性试验）均未显示出estazolam的诱变潜力。

雄性和雌性大鼠的生育能力不受通常建议的人类剂量的30倍剂量的影响。

怀孕

1. 致畸作用：怀孕类别X（请参阅禁忌症）。
2. 非致畸作用：服用苯二氮卓类药物的母亲所生的孩子在出生后可能有戒断症状的风险。据报道，在母亲怀孕期间接受苯二氮卓类药物治疗的婴儿中，新生儿轻度不适。

人工与分娩

Prosom在人工或分娩方面没有确定的用途。

护理母亲

尚未进行人体研究；然而，在哺乳期大鼠中的研究表明，乳中分泌了雌三唑和/或其代谢产物。不建议在哺乳期的母亲中使用Prosom。

儿科用

尚未确定18岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

参与Prosom上市前临床试验的个体中约18％为60岁以上。总体而言，不良事件的发生率与年轻个体中观察到的没有实质性差异。向年老或虚弱的老年患者开具苯二氮卓类药物时应格外小心（请参阅剂量和用法）。

不良反应

经常观察

在使用安慰剂治疗的患者中，与使用Prosom相关的最常见的不良事件是嗜睡，运动功能减退，头晕和协调异常，在安慰剂治疗的患者中没有以相同的发生率出现。

与停止治疗有关

在美国上市前临床试验中，接受Prosom治疗的1277名患者中，约有3％因不良临床事件而中止治疗。通常与停药有关的唯一事件是失眠，占总数的1.3％。

对照临床试验中的发病率

下表列出了在7夜安慰剂对照试验中接受Prosom的失眠患者中发生的不良事件，其发生率为1％或更高。研究人员报告的事件被分类为标准词典（COSTART）术语，以建立事件发生频率。对于这些事件在基线发生的事件，未报告所报告的事件频率。这些频率是从六项研究的数据汇总中获得的：Prosom，N = 685；安慰剂，N = 433。处方者应意识到，这些数字不能用来预测在常规医疗实践中副作用的发生率，在常规医疗实践中患者特征和其他因素与这六项临床试验中普遍存在的副作用不同。同样，由于每组药物试验都是在不同的条件下进行的，因此所引用的频率不能与从其他涉及相关药物产品和用途的临床研究人员获得的数据进行比较。但是，所引用的数字为医师提供了估计药物和非药物因素对所研究人群中副作用发生率的相对贡献的基础。

其他不良事件

在雅培（Abbott）进行的临床试验中，其中有一些不受安慰剂控制，Prosom已用于大约1300名患者。临床研究人员使用他们自己选择的术语记录了与此暴露相关的不良事件。为了提供发生不良事件的个体比例的有意义的估计，必须将相似类型的不良事件分组为较少数量的标准化事件类别。在下面的列表中，已使用标准的COSTART词典术语对报告的不良事件进行分类。因此，显示的频率代表在接受Prosom的过程中至少有一次经历过上述类型事件的1277名暴露于Prosom的个体中的比例。除上表中已列出的事件，那些COSTART术语过于笼统而无法提供信息以及那些因毒品引起的事件之外，所有报告的事件均包括在内。事件被进一步分类为人体系统类别，并使用以下定义按频率递减的顺序列举：频繁发生的不良事件是指至少1/100位患者一次或多次发生的不良事件；不良事件很少发生在1/100至1/1000患者中；罕见事件是少于1/1000例患者中发生的事件。需要强调的是，尽管所报告的事件确实在用Prosom治疗期间发生，但不一定是由它引起的。

不常

过敏反应，发冷，发烧，颈部疼痛，上肢疼痛

罕见

水肿，下巴疼痛，乳房肿胀。

不常

潮红，心慌

罕见

心律不齐，晕厥。

频繁的

便秘，口干

不常

食欲下降，肠胃胀气，胃炎，食欲增加，呕吐

罕见

小肠结肠炎，黑斑病，口腔溃疡。

罕见

甲状腺结节。

罕见

白细胞减少症，紫癜，淋巴结肿大。

不常

口渴

罕见

SGOT增加，体重增加，体重减轻。

不常

关节炎，肌肉痉挛，肌痛

罕见

关节痛。

频繁的

焦虑

不常

躁动，健忘症，冷漠，情绪不稳，欣快感，敌意，感觉异常，癫痫发作，睡眠障碍，木僵，抽搐

罕见

共济失调，周围感觉异常，性欲减退，反射减弱，幻觉，神经炎，眼球震颤，震颤。

在Prosom治疗或戒断期间，已观察到患者的EEG模式有微小变化，通常是低电压快速活动，并且尚无临床意义。

不常

哮喘，咳嗽，呼吸困难，鼻炎，鼻窦炎

罕见

鼻st，换气过度，喉炎。

不常

皮疹，出汗，荨麻疹

罕见

痤疮，皮肤干燥。

不常

视力异常，耳痛，眼睛刺激，眼痛，眼睛肿胀，反常味，畏光，耳鸣

罕见

听力下降，复视，盲。

不常

尿频，月经来潮，尿he，尿急，白带/发痒

罕见

血尿，夜尿，尿少，阴茎分泌物，尿失禁。

非美国市场上使用estazolam的售后经验的自愿报告包括罕见的光敏性，Stevens-Johnson综合征和粒细胞缺乏症。由于这些自发报告的性质不受控制，因此尚未确定与estazolam治疗的因果关系。

药物滥用和依赖性

受控物质

Prosom片剂是附表IV中的受控物质。

滥用和依赖

在苯二氮卓类药物突然停药后，出现了与镇静剂/催眠药和酒精有关的戒断症状。症状范围从轻度的烦躁不安和失眠到主要的综合症，可能包括腹部和肌肉抽筋，呕吐，出汗，震颤和抽搐。

尽管停药剂量高于治疗剂量后通常会出现戒断症状，​​但一定比例的患者长期以治疗剂量长期服用苯并二氮杂physical可能会物理上依赖它们。但是，可用数据无法提供依赖发生率或依赖与剂量和治疗持续时间之间关系的可靠估计。有证据表明逐渐减少剂量将减弱或消除某些戒断现象。在大多数情况下，退缩现象是相对轻微和短暂的。然而，据报有威胁生命的事件（例如癫痫发作，del妄等）。

对于长时间服用苯二氮卓类药物的患者，逐渐戒断是首选的治疗方法。有癫痫病史的患者，无论是否伴有抗癫痫药治疗，都不应突然退出苯二氮卓类药物。

有接受或滥用药物或酒精的病史的人在接受苯二氮卓类药物时应接受仔细监视，因为这有使他们习惯和依赖的危险。

过量

与其他苯二氮卓类药物一样，Prosom的经验表明，药物过量的表现包括嗜睡，呼吸抑制，精神错乱，协调能力受损，言语含糊，最终是昏迷。患者已经从过量使用中恢复至40 mg。与任何药物的故意过量治疗一样，应考虑可能已服用多种药物。

应当通过呕吐，灌洗或两者同时进行胃排空。维持足够的通风至关重要。需要进行一般支持治疗，包括经常监测生命体征和密切观察患者。应该静脉内输液以维持血压并促进利尿。透析在治疗苯二氮卓过量中的价值尚未确定。医师可能希望考虑与毒物控制中心联系，以获取有关催眠药物产品过量管理的最新信息。

氟马西尼是一种特殊的苯并二氮杂receptor受体拮抗剂，适用于完全或部分逆转苯并二氮杂the的镇静作用，可用于已知或怀疑过量服用苯并二氮杂situations的情况。在给予氟马西尼之前，应采取必要措施以确保气道，通气和静脉通路。氟马西尼旨在作为苯二氮卓过量的适当管理方法的辅助而不是替代。在治疗后的适当时期内，应监测接受氟马西尼治疗的患者的镇静，呼吸抑制和其他残留的苯二氮卓类药物残留。处方者应意识到与氟马西尼治疗有关的癫痫发作风险，尤其是长期使用苯二氮卓类药物的人和服用过量抗抑郁药的人。使用前应咨询氟马西尼的完整包装说明书，包括禁忌症，警告和注意事项。

Prosom剂量和管理

成人的建议初始剂量为睡前1毫克；但是，有些患者可能需要2 mg的剂量。在健康的老年患者中，1 mg也是合适的起始剂量，但应特别注意开始增加剂量。对于年龄较小或虚弱的老年患者，应考虑起始剂量为0.5 mg，而仅在总的老年人群中有效。

如何提供Prosom

Prosom平板电脑是按以下方式评分的平板电脑：

Prosom药片1毫克带有Abbott徽标和UC（Abbo-Code）的白色药片。 100瓶（ NDC 0074-3735-13）

Prosom Tablets 2 mg粉红色片剂，带有Abbott徽标和UD（Abbo代码）。 100瓶（ NDC 0074-3736-13）。

推荐储存

存放在30°C（86°F）以下。

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对于

美国伊利诺伊州北芝加哥，雅培实验室，60064，美国