尚未确定局部钙调神经磷酸酶抑制剂的长期安全性,并且已报道了用局部钙调神经磷酸酶抑制剂(包括他克莫司软膏)治疗的患者发生恶性肿瘤(例如皮肤和淋巴瘤)的罕见病例。避免在任何年龄段连续长期使用,并应适用于特应性皮炎受累的有限区域。不适用于2岁以下的儿童。仅适用于2至15岁儿童使用他克莫司软膏的0.03%。
在美国
可用的剂型:
治疗类别:对牛皮癣
药理类别:钙调神经磷酸酶抑制剂
他克莫司局部用药在皮肤上用于治疗接受其他效果不佳的药物的中重度特应性皮炎。特应性皮炎是一种皮肤病,有瘙痒,发红和发炎,很像过敏反应。他克莫司有助于抑制这些症状,这些症状是人体免疫系统引起的反应。
这种药物只能在医生的处方下使用。
在决定使用药物时,必须权衡服用药物的风险和所能带来的好处。这是您和您的医生会做出的决定。对于这种药物,应考虑以下几点:
告诉您的医生您是否曾经对此药物或任何其他药物有任何异常或过敏反应。如果您还有其他类型的过敏症,例如食物,染料,防腐剂或动物,也请告知您的医疗保健专业人员。对于非处方产品,请仔细阅读标签或包装成分。
迄今进行的适当研究尚未证明儿童特异性问题会限制他克莫司局部用药在2岁及以上儿童中的有效性。但是,不建议2岁以下的儿童服用该药。
迄今为止进行的适当研究尚未显示出老年人特异性问题,这些问题会限制他克莫司局部使用在老年人中的有效性。
妇女没有足够的研究来确定在母乳喂养期间使用这种药物的婴儿风险。在母乳喂养期间服用这种药物之前,要权衡潜在收益与潜在风险。
尽管某些药物根本不能一起使用,但在其他情况下,即使可能发生相互作用,也可以同时使用两种不同的药物。在这些情况下,您的医生可能希望更改剂量,或者可能需要其他预防措施。当您服用这种药物时,您的医疗保健专业人员知道您是否在服用以下列出的任何药物,这一点尤其重要。以下交互是根据其潜在重要性而选择的,不一定是包罗万象的。
不建议将本药与以下任何药物一起使用。您的医生可能会决定不使用这种药物治疗您,或更改您服用的其他一些药物。
通常不建议将此药物与以下任何药物一起使用,但在某些情况下可能需要使用。如果两种药物一起开处方,您的医生可能会更改剂量或使用一种或两种药物的频率。
将此药物与以下任何药物合用可能会增加某些副作用的风险,但同时使用这两种药物可能是您的最佳治疗方法。如果两种药物一起开处方,您的医生可能会更改剂量或使用一种或两种药物的频率。
在进食食物或进食某些类型的食物时或前后,不应使用某些药物,因为可能会发生相互作用。在某些药物上使用烟酒也可能引起相互作用。以下交互是根据其潜在重要性而选择的,不一定是包罗万象的。
通常不建议同时使用以下任何一种药物,但在某些情况下可能不可避免。如果一起使用,您的医生可能会更改剂量或使用这种药物的频率,或者给您有关使用食物,酒精或烟草的特别说明。
其他医疗问题的存在可能会影响该药的使用。确保您告诉医生是否还有其他医疗问题,尤其是:
完全按照医生的指示使用该药。不要多使用它,不要更频繁地使用它,也不要比医生订购的时间更长。这样做可能会增加副作用的机会。
这种药物不应该是您用来治疗状况的第一种药物。仅在尝试了其他无效或引起不良副作用的药物后使用。
该药物可能会增加水痘,湿疹,疱疹,单纯疱疹病毒感染(皮肤水疱)或水痘带状疱疹病毒感染(带状疱疹)的风险。询问您的医生是否对此有疑问,并向医生报告这些疾病的任何体征或症状。
这种药不宜长时间连续使用。如果需要,可以在其间稍作休息而重复治疗。
该药应随附《用药指南》。请仔细阅读并遵循这些说明。询问您的医生是否有任何疑问。
该药仅在皮肤上使用。请勿将其吸入眼睛,鼻子或嘴中。请勿在有割伤或擦伤的皮肤区域使用。如果确实落在这些区域,请立即将其冲洗干净。
使用方法:
请勿在已治疗的皮肤区域使用化妆品或其他皮肤护理产品。
对于不同的患者,这种药物的剂量会有所不同。遵循医生的命令或标签上的指示。以下信息仅包括该药物的平均剂量。如果您的剂量不同,请不要改变剂量,除非您的医生指示您这样做。
您服用的药物量取决于药物的强度。同样,每天服用的剂量数量,两次给药之间允许的时间以及服用药物的时间长短取决于您正在使用药物的医疗问题。
放在儿童接触不到的地方。
不要保留过时的药物或不再需要的药物。
询问您的医疗保健专业人员您应该如何处置不使用的任何药物。
将药物在室温下存放在密闭容器中,远离热源,湿气和直射光。避免冻结。
在寒冷或炎热的天气中,请勿将药膏留在车内。确保管子密闭。
您的医生定期检查您或您孩子的病情非常重要。这是为了确保药物正常工作并检查不良影响。如果6周后病情没有改善或病情恶化,请致电医生。
这种药物可能会增加患皮肤癌或淋巴系统癌(淋巴瘤)的风险。如果对此有疑问,请咨询您的医生。
如果湿疹的迹象和症状(例如瘙痒,灼热,刺痛,皮疹和发红)消失了,或者在医生的指导下,请停止使用这种药物。
这种药物可能会增加您患皮肤肿瘤的风险,尤其是暴露在阳光下时。当您开始使用这种药物时:
如果您对阳光有严重反应,请咨询医生。
如果使用不正确,这种药可能会导致您病重。如果不小心吞下了这种药物,请立即致电医生或毒物控制中心。
请勿将这种药物用于未经医生检查的皮肤问题。
除非与您的医生讨论过,否则请勿服用其他药物。这包括处方药或非处方药(非处方药[OTC])以及草药或维生素补充剂。
除了所需的作用外,药物还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。
如果出现以下任何副作用,请立即与您的医生联系:
发病率未知
可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:
比较普遍;普遍上
不常见
未列出的其他副作用也可能在某些患者中发生。如果您发现任何其他影响,请咨询您的医疗保健专业人员。
打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
注意:本文档包含有关他克莫司局部用药的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Protopic品牌。
Protopic常见的副作用包括:皮肤和瘙痒灼热感。其他副作用包括:带状疱疹感染,水痘带状疱疹感染和膀胱小疱性皮炎。有关不良影响的完整列表,请参见下文。
适用于他克莫司外用药:外用药膏
局部用药(药膏)
尚未确定局部钙调神经磷酸酶抑制剂的长期安全性,并且已报道了用局部钙调神经磷酸酶抑制剂(包括他克莫司软膏)治疗的患者发生恶性肿瘤(例如皮肤和淋巴瘤)的罕见病例。避免在任何年龄段连续长期使用,并应适用于特应性皮炎受累的有限区域。不适用于2岁以下的儿童。仅显示0.03%他克莫司软膏可用于2至15岁的儿童。
他克莫司局部用药(Protopic中所含的活性成分)及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。
服用他克莫司局部用药时,如果出现以下任何副作用,请立即咨询医生:
发病率未知
他克莫司局部用药可能会出现一些副作用,通常不需要医疗。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:
比较普遍;普遍上
不常见
适用于他克莫司外用药:外用药膏
常见(1%至10%):淋巴结肿大,外周水肿,高血压
罕见(0.1%至1%):心动过速,晕厥,瓣膜性心脏病,血管舒张[参考]
非常常见(10%或更多):皮肤灼热(26%),瘙痒(22%),皮肤感染(12%)
常见(1%至10%):红斑,单纯疱疹,脓疱疹,毛囊炎,荨麻疹,斑丘疹,真菌性皮炎,痤疮,晒伤,皮肤病,囊性皮疹,皮肤刺痛,面部浮肿,皮肤干燥,皮肤良性肿瘤,水痘带状疱疹/疱疹带状疱疹,接触性皮炎,湿疹,蜂窝组织炎,卡波西氏水痘样喷发
罕见(0.1%至1%):皮肤念珠菌病,糠un病,白细胞,皮脂溢,皮肤癌,皮肤变色,皮肤肥大,皮肤溃疡,出汗,酒渣鼻[参考]
常见(1%至10%):尿路感染,痛经
罕见(0.1%至1%):乳腺良性,膀胱炎,阴道念珠菌病,阴道炎
未报告频率:意外怀孕[参考]
常见(1%至10%):腹泻,恶心,呕吐,腹痛,肠胃炎,消化不良,牙周脓肿,牙齿异常,脱发
罕见(0.1%至1%):结肠炎,便秘,抽筋,脱水,口干/鼻子,胃炎,胃肠道疾病,疝气,口腔溃疡,指甲疾病,光敏反应,直肠疾病,口腔炎,龋齿[参考]
罕见(0.1%至1%):甲状腺功能低下[参考]
罕见(0.1%至1%):贫血,瘀斑[参考]
罕见(0.1%至1%):胆红素血症[Ref]
非常常见(10%或更多):流感样疾病(28%)
常见(1%至10%):感染
罕见(0.1%至1%):脓肿,念珠菌病,脓疱性脓疱病,骨髓炎, [参考]
非常常见(10%或更多):过敏反应(11%) [参考]
罕见(0.1%至1%):应用部位水肿,应用部位灼热,应用部位发热,应用部位红斑,应用部位疼痛,应用部位刺激,应用部位感觉异常,应用部位皮疹[参考]
常见(1%到10%):酒不耐症
罕见(0.1%至1%):厌食症,关节炎,高胆固醇血症[参考]
常见(1%至10%):背痛,肌痛,关节痛
罕见(0.1%至1%):关节炎,关节炎,骨骼疾病,滑囊炎,胸痛,高渗,关节疾病,颈部疼痛,肌腱疾病[参考]
很常见(10%或更多):头痛(11%)
常见(1%至10%):感觉异常,感觉异常
罕见(0.1%至1%):头晕,偏头痛,口味变态[参考]
常见(1%至10%):结膜炎
罕见(0.1%至1%):视力异常,睑缘炎,结膜水肿,干眼,眼痛
未报告频率:眼疱疹感染[参考]
上市后报告:淋巴瘤,基底细胞癌,鳞状细胞癌,恶性黑色素瘤[参考]
常见(1%至10%):中耳炎,疼痛,乏力,囊肿,耳痛
罕见(0.1%至1%):不适,发冷,耳部疾病,浮肿,外耳道炎[参考]
常见(1%至10%):失眠,抑郁
罕见(0.1%至1%):焦虑,认为异常[参考]
常见(1%至10%):咳嗽,哮喘,咽炎,鼻炎,鼻窦炎,支气管炎,肺炎
罕见(0.1%至1%):呼吸困难,鼻epi,喉炎,肺部疾病[参考]
1.“产品信息。主题(他克莫司局部用)”伊利诺伊州迪尔菲尔德藤泽市。
2. Cerner Multum,Inc.“英国产品特性摘要”。 00
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
仅接收
处方信息
有关局部钙调神经磷酸酶抑制剂的长期安全性,请参见盒装警告
普特彼®(他克莫司)软膏含有他克莫司,一个大环内酯免疫链霉菌tsukubaensis产生的。它仅用于局部皮肤科。在化学上,他克莫司指定为[3 S- [3 R * [ E (1 S *,3 S *,4 S *)],4 S *,5 R *,8 S *,9 E ,12 R *, 14 R *,15 S *,16 R *,18 S *,19 S *,26a R *]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19, 24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3- [2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基] -14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1- c ] [1,4]氧杂氮杂环三胞苷-1,7,20,21(4H,23H)-四水合一水合物它具有以下结构式:
他克莫司的经验公式为C 44 H 69 NO 12 •H 2 O,公式重量为822.03。普特彼软膏®每克含有(重量/重量)任一0.03%在矿物油中的与外消旋清一色-α-α-生育酚,石蜡,碳酸丙烯酯,白凡士林与丁基羟基甲苯,和白蜡碱他克莫司的0.1%。
他克莫司在特应性皮炎中的作用机理尚不清楚。尽管已经观察到以下情况,但是这些观察结果在特应性皮炎中的临床意义尚不清楚。已经证明他克莫司通过首先结合细胞内蛋白FKBP-12来抑制T淋巴细胞活化。然后形成他克莫司-FKBP-12,钙,钙调蛋白和钙调神经磷酸酶的复合物,抑制了钙调神经磷酸酶的磷酸酶活性。已显示出这种作用可防止活化的T细胞(NF-AT)的核因子去磷酸化和移位,NF-AT是一种被认为可启动基因转录以形成淋巴因子(如白介素2,γ干扰素)的核组分。他克莫司还抑制编码IL-3,IL-4,IL-5,GM-CSF和TNF-α的基因的转录,所有这些基因均参与T细胞活化的早期阶段。另外,已显示他克莫司抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放预先形成的介质,并下调朗格汉斯细胞上FcεRI的表达。
吸收性
从88成人过敏性3项药代动力学研究的汇总结果皮炎患者表明,他克莫司普特®软膏局部应用后最低限度地吸收。峰的他克莫司血液浓度范围为不可检测到20ng / mL的单剂量或多剂量的0.03%和0.1%普特彼软膏®后,用具有峰值血药浓度小于2ng / mL的85%的患者(88分之75)。通常,随着治疗的继续,全身暴露会随着皮肤恢复正常而下降。在定期采血的临床研究中,他克莫司的血药浓度在成年患者中也有类似分布,其中90%(1253/1391)的患者血药浓度低于2 ng / mL。
从普特彼软膏®在特应性皮炎患者的他克莫司的绝对生物利用度为约0.5%。与来自普特彼软膏®的他克莫司的平均53%BSA处理,暴露(AUC)的成人为约30倍小于,与口服免疫剂量在肾和肝移植患者看到。
成年肾移植(n = 26)和肝移植(n = 17)患者口服(0.3 mg / kg / day)后他克莫司的平均峰值血药浓度分别为24.2±15.8 ng / mL和68.5±30.0 ng / mL 。可以观察到全身作用(例如免疫抑制)的最低他克莫司血药浓度是未知的。
他克莫司的全身水平也已在儿科患者中进行了测量(请参阅特殊人群:儿科)。
分配
他克莫司的血浆蛋白结合率约为99%,在5-50 ng / mL范围内与浓度无关。他克莫司主要结合白蛋白和α-1-酸糖蛋白,并与红细胞高度结合。他克莫司在全血和血浆之间的分布取决于几个因素,例如血细胞比容,血浆分离时的温度,药物浓度和血浆蛋白浓度。在一项美国研究中,全血浓度与血浆浓度之比平均为35(范围为12至67)。
没有基于血药浓度的证据,他克莫司在间歇性局部应用长达一年的时间后会全身累积。与其他局部钙调神经磷酸酶抑制剂一样,他克莫司是否分布在淋巴系统中尚不清楚。
代谢
他克莫司被混合功能氧化酶系统广泛代谢,主要是细胞色素P-450系统(CYP3A)。已经提出了导致8种可能的代谢物形成的代谢途径。脱甲基和羟基化被确定为体外生物转化的主要机制。与人肝微粒体温育时鉴定出的主要代谢物是13-去甲基他克莫司。在体外研究中,据报道一种31-脱甲基代谢产物具有与他克莫司相同的活性。
排泄
在健康志愿者,成人肾移植患者和成人肝移植患者中,静脉注射他克莫司后的平均清除率分别为0.040、0.083和0.053 L / hr / kg。在男性中,不到1%的剂量会原样排泄到尿中。
在对6名健康志愿者进行静脉注射放射性标记的他克莫司的质量平衡研究中,放射性标记的平均回收率为77.8±12.7%。粪便消除占92.4±1.0%,基于放射性的消除半衰期为48.1±15.9小时,而根据他克莫司浓度为43.5±11.6小时。放射性标记物的平均清除率为0.029±0.015 L / hr / kg,他克莫司的清除率为0.029±0.009 L / hr / kg。
口服给药后,放射性标记物的平均回收率为94.9±30.7%。排便占92.6±30.7%,排尿占2.3±1.1%,基于放射性的清除半衰期为31.9±10.5小时,而根据他克莫司浓度为48.4±12.3小时。放射性标记物的平均清除率为0.226±0.116 L / hr / kg,他克莫司的清除率为0.172±0.088 L / hr / kg。
儿科
在14小儿特应性的药代动力学研究皮炎患者,2-5岁之间,他克莫司的峰值血药浓度从不可检测范围至14.8毫微克/毫升单剂量或多剂量的0.03%普特彼软膏®后,用86%(12 / 14)在整个研究过程中血液峰值浓度低于2 ng / mL的患者。
在一个患者中观察到与在第1天82%BSA受累以下0.03%普特彼软膏®应用最高峰浓度。该受试者在第1天的峰值浓度为14.8 ng / mL,在第14天的峰值浓度为4.1 ng / mL。小儿肝移植患者(n = 9)口服他克莫司的平均血药浓度为48.4±27.9 ng / mL。
在与61类似的药代动力学研究招募特应性皮炎儿童患者(年龄6-12岁),他克莫司峰血浓度范围为不可检测到5.3毫微克/毫升单剂量或多剂量的0.1%普特彼软膏®后,用91%(52 / 57)在整个研究期间的峰值血药浓度低于2 ng / mL。一旦发现,随着治疗的继续,全身暴露通常会下降。
在定期采血的临床研究中,他克莫司的血药浓度也有相似的分布,其中98%(509/522)的儿科患者血药浓度低于2 ng / mL。
肾功能不全
尚未评估肾功能不全对他克莫司局部给药药代动力学的影响。肾功能不全患者静脉注射他克莫司的平均清除率与正常志愿者相似。根据该信息,预计不需要调整剂量。
肝功能不全
尚未评估肝功能不全对他克莫司局部给药药代动力学的影响,但预计不需要调整剂量。
三,随机,双盲,车辆控制,多中心Ⅲ期临床研究,以评价克莫司®药膏治疗的患者的中度至重度过敏性皮炎。一项(儿科)研究包括351位2-15岁的患者,另外两项(成人)研究包括632位15-79岁的患者。 55%(55%)的患者为女性,27%为黑人。在基线时,58%的患者患有严重疾病,受影响的平均体表面积(BSA)为46%。超过80%的患者患有异位性皮炎,影响面部和/或颈部区域。在这些研究中,患者施加任普特彼软膏®0.03%,普特彼软膏®0.1%,或车辆软膏每天两次至10% -至多12周来BSA的100%。
在儿科研究中,患者显著高于(P <0.001)的百分比来实现在普特彼®软膏0.03%治疗组中根据医师的全球临床反应(预先定义的主要疗效终点)的评价至少90%的改善比较到车辆治疗组,但有充分证据表明普特彼软膏®0.1%提供比普特彼软膏®0.03%以上的功效。
在成年研究中,患者显著增加(P <0.001)比例达到基础上,医师整体在普特彼®软膏0.03%和普特彼®软膏0.1%,治疗组的临床反应的评估至少90%的改善相比,车辆治疗组。有证据表明,克莫司软膏®0.1%,可提供比克莫司软膏®0.03%的功效。在基线克莫司软膏®0.1%和0.03%之间疗效的差异是在成年患者尤为明显与严重的疾病,具有广泛的参与BSA和黑大人大人。下面按年龄组显示每个治疗组的缓解率。由于两个成人研究的设计相同,因此将这些研究的结果汇总在此表中。
医师对临床反应的整体评估 (改善百分比) | 儿科研究(2-15 岁) | 成人研究 | |||
车辆 软膏 N = 116 | 克莫司软膏® 0.03% N = 117 | 车辆软膏 N = 212 | 克莫司软膏® 0.03% N = 211 | 克莫司软膏® 0.1% N = 209 | |
100% | 4(3%) | 14(12%) | 2(1%) | 21(10%) | 20(10%) |
≥90% | 8(7%) | 42(36%) | 14(7%) | 58(28%) | 77(37%) |
≥75% | 18(16%) | 65(56%) | 30(14%) | 97(46%) | 117(56%) |
≥50% | 31(27%) | 85(73%) | 42(20%) | 130(62%) | 152(73%) |
在成年患者≥90%的改善的百分比的统计学显著差异1周为那些与普特彼软膏®0.1%处理的实现,以及通过3周为那些与普特彼软膏®0.03%处理。儿童患者的百分比≥90%的改善有统计显著差异,2周,那些克莫司软膏®0.03%的处理来实现的。
在谁曾在治疗结束时实现≥90%的改善的成年患者,经过那些普特彼®软膏治疗的35%0.03%和那些与普特彼®软膏0.1%处理的,从提高该状态回归在2周的41%的治疗结束。在谁已经达到≥90%的改善,这些结束治疗后2周克莫司软膏®处理从改善这种状态倒退0.03%的54%的儿童患者。由于患者在治疗结束后的随访时间均未超过2周,因此尚不清楚在停止治疗后超过2周的时间内又有多少患者退缩。
以百分比体表面积的次级功效终点,观察到在成人和儿科患者普特彼®软膏0.03%治疗组中都普特彼®软膏治疗组,一个显著更大的改善与载体相比(P <0.001)参与其中,患者瘙痒,红斑,浮肿,剥落,渗出,结垢和苔藓化的评估。以下两幅图描述了治疗后成人和小儿患者受影响的体表面积百分比改善的时间过程。
图1-成人患者随时间推移的身体表面积
图2-小儿患者随时间推移的身体表面积
以下两幅图描述了治疗后成人和小儿红斑改善的时程。
图3-成人患者随时间推移的平均红斑
图4-小儿患者随时间推移的平均红斑
其余继发功效变量改善的时间过程与红斑相似,而苔藓化的改善速度稍慢。
普特彼®软膏,既0.03%和0.1%的成人,只有0.03%为2岁至15岁的儿童,被指示作为二线治疗的温和的短期和非连续长期治疗严重的过敏性皮炎的对异位性皮炎的其他局部处方治疗没有充分反应的非免疫妥协的成人和儿童,或在不建议使用这些治疗的情况下。
克莫司软膏®未对不满2岁以下的表示(见黑框警告,警告和注意事项:儿童使用)。
克莫司软膏®是禁忌的患者有过敏史或他克莫司软膏的任何其他部件。
警告
局部钙调神经磷酸酶抑制剂的长期安全性尚未建立
虽然因果关系尚未建立,恶性的罕见情况下(例如,皮肤和淋巴瘤)已报告外用钙调磷酸酶抑制剂,包括克莫司软膏®治疗的患者。
因此:
在动物研究和移植患者中,全身给药后长期长期使用钙调神经磷酸酶抑制剂持续免疫抑制,与感染,淋巴瘤和皮肤恶性肿瘤的风险增加有关。这些风险与免疫抑制的强度和持续时间有关。
基于上述信息,并采取行动的机制,有一个关于与使用外用钙调磷酸酶抑制剂,包括克莫司软膏®的潜在风险的关注。虽然因果关系尚未建立,皮肤的恶性肿瘤和淋巴瘤的罕见病例报告与外用钙调磷酸酶抑制剂,包括克莫司软膏®治疗的患者。因此:
(请参阅《临床药理学》 ,带框的警告,适应症和用法以及剂量和用法)。
使用克莫司软膏®应避免在恶化前和恶性皮肤状况。一些恶性皮肤病,例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL),可能会模仿特应性皮炎。
不推荐使用他克莫司软膏用于有皮肤屏障缺陷的皮肤病患者,其中他克莫司的全身吸收潜力可能增加,包括但不限于Netherton综合征,板状鱼鳞病,全身性红皮病或皮肤移植物抗宿主病。不建议口服。在这些情况下,他克莫司血药浓度升高的上市后病例已有报道。
使用克莫司软膏®可能会导致局部症状,如皮肤烧灼(烧灼感,刺痛,疼痛)或瘙痒。局部症状是在普特彼软膏®应用的最初几天最常见,最典型的改善特应性皮炎的决心的病变。普特彼与®软膏0.1%,90%的皮肤灼热事件的过2分钟至3小时(中值15分钟)之间的持续时间。 90%的瘙痒事件持续时间在3分钟到10小时之间(中位数为20分钟)(请参阅不良反应)。
开始与克莫司软膏®治疗前在治疗部位皮肤的细菌或病毒感染应该可以解决。研究还没有进行评估克莫司软膏®的安全性和有效性临床感染特应性皮炎的治疗。
虽然异位性皮炎患者易患浅表皮肤感染,包括疱疹性湿疹(卡波西水痘样疹),与克莫司®软膏治疗可能与水痘-带状疱疹病毒感染的风险(水痘或带状疱疹)增加独立相关,单纯疱疹病毒感染,或湿疹疱疹。
在临床研究中,据报道有112/13494(0.8%)淋巴结病病例,通常与感染(尤其是皮肤感染)有关,经适当的抗生素治疗后可治愈。在这112例病例中,多数病因明确或已知可以解决。接受免疫抑制方案(例如系统性他克莫司)的移植患者发生淋巴瘤的风险增加;因此,谁获得克莫司软膏®,谁开发的患者淋巴结肿大应该有自己的淋巴结肿大的病因调查。在不存在用于淋巴结病明确的病因的,或在急性传染性单核细胞的存在下,普特彼软膏®应停止。应监测发生淋巴结肿大的患者,以确保淋巴结肿大得以解决。
在治疗过程中,患者应尽量减少或避免自然或人工日光下曝晒,即使克莫司软膏®是不是在皮肤上。目前还不知道普特彼软膏®是否与皮肤响应于紫外线损伤干涉。
克莫司软膏®的免疫功能低下患者的安全性和有效性尚未进行研究。
急性肾功能衰竭的少见的上市后病例的报道与克莫司软膏®治疗的患者。全身吸收更可能尤其是当普特彼软膏®被施加到大的身体表面区域在患者表皮屏障缺陷发生。易患肾脏损害的患者也应谨慎行事。
(请参阅用药指南)
使用克莫司软膏®患者应接受和理解的用药指南的信息。请参考《用药指南》为患者提供指导和信息。
什么是最重要的信息病人应了解克莫司软膏®?
使用克莫司®药膏的很长一段时间的安全性尚不清楚。谁使用克莫司软膏®的人只有极少数有癌症(例如,皮肤或淋巴瘤)。然而,普特彼软膏®纽带并没有被证明。因此,请指导患者:
克莫司软膏®有两个优势:
建议患者与他们的开药者联系以获取更多信息。
应该如何克莫司软膏®使用?
建议患者:
要应用克莫司软膏®:
建议患者:
同时采用克莫司软膏®应该怎样避免患者?
建议患者:
与克莫司软膏®正式外用药物相互作用研究还没有进行。基于其吸收程度,与全身给药克莫司软膏®相互作用不太可能发生,但不能排除(见临床药理学)。在患有广泛和/或红皮病的患者中同时给予已知的CYP3A4抑制剂应谨慎行事。这种药物的一些例子是红霉素,伊曲康唑,酮康唑,氟康唑,钙通道阻滞剂和西咪替丁。
在致突变性的体外测定,致突变性的体外CHO / HGPRT测定或在小鼠体内进行的致死性测定中,在细菌(沙门氏菌和大肠杆菌)或哺乳动物(中国仓鼠肺源性细胞)中没有发现遗传毒性的证据。他克莫司不会在啮齿动物肝细胞中引起计划外的DNA合成。
已经在雄性和雌性大鼠和小鼠中使用他克莫司全身性地进行了口服(饲料)致癌性研究。在80周的小鼠研究和104周的大鼠研究中,在每日剂量最高3 mg / kg时,未发现他克莫司剂量与肿瘤发生率相关[根据AUC比较,最大推荐人剂量(MRHD)为9倍]和分别为5 mg / kg(基于AUC比较的MRHD的3倍)。
在他克莫司软膏(0.03%-3%)的小鼠中进行了104周的皮肤致癌性研究,相当于他克莫司剂量为1.1-118 mg / kg / day或3.3-354 mg / m 2 / day。在这项研究中,皮肤肿瘤的发生率极低,他克莫司的局部应用与在环境室内照明下皮肤肿瘤的形成无关。但是,在高剂量雄性动物(25/50)和雌性动物(27/50)中多形性淋巴瘤的发生率和高剂量雌性动物(13/50)中未分化淋巴瘤的发生率在统计学上显着升高。小鼠皮肤致癌性研究。在小鼠皮肤致癌性研究中发现,每天剂量为3.5 mg / kg(0.1%他克莫司软膏)的淋巴瘤(26 MRHD,基于AUC比较)。在小鼠皮肤致癌性研究中,每日剂量为1.1 mg / kg(他克莫司软膏为0.03%)(根据AUC比较得出的10X MRHD)未发现与药物相关的肿瘤。
在一项为期52周的光致癌性研究中,在长期局部用药并同时暴露于UV辐射(治疗40周,随后观察12周)后,他克莫司软膏≥0.1的无毛小鼠中,皮肤肿瘤形成的中位时间减少了。他克莫司%。
没有使用他克莫司局部进行毒理学研究。在口服他克莫司的研究中,在雄性和雌性大鼠中均未观察到生育能力受损。他克莫司在交配前和交配时以1.0 mg / kg(基于体表面积[BSA]为基础的MRA为0.12X MRHD)口服,在妊娠和哺乳期以及在母鼠中口服给予他克莫司,与胚胎致死率和对女性生殖的不利影响。对女性生殖功能(分娩)和胚胎致死作用的影响表现为较高的植入前损失率和未分娩和不存活幼崽的数量增加。他克莫司以3.2 mg / kg(基于BSA的0.43X MRHD)给药时,与母体和父亲的毒性以及生殖毒性有关,包括对发情周期,分娩,幼仔活力和幼仔畸形的显着不利影响。
没有针对孕妇局部使用他克莫司的充分且对照良好的研究。与克莫司软膏®孕妇使用时的体验怀孕期间过于限制其使用的安全许可评估。
用他克莫司全身性给药在大鼠和兔子中进行了生殖研究。主要在对大坝有毒的口服剂量下观察到对胎儿的不利影响。在器官形成过程中,他克莫司口服剂量为0.32和1.0 mg / kg(基于BSA的0.04X-0.12X MRHD)与母体毒性以及流产发生率增加相关。仅在较高剂量下,也观察到畸形和发育变异的发生率增加。他克莫司在大鼠器官发生过程中的口服剂量为3.2 mg / kg,与母体毒性相关,并导致后期吸收增加,活产数量减少,幼犬体重和生存力降低。他克莫司在器官发生后和哺乳期间以1.0和3.2 mg / kg(基于BSA的0.04X-0.12X MRHD)口服给予怀孕的大鼠,与减少的幼犬体重有关。
男性或女性的生育力没有降低。
没有针对孕妇全身性使用他克莫司的充分且对照良好的研究。他克莫司通过胎盘转移。怀孕期间全身使用他克莫司与新生儿高钾血症和肾功能不全有关。克莫司软膏®在怀孕期间应只有当母亲的潜在利益的潜在风险对胎儿使用。
护理母亲虽然以下普特彼软膏®的局部应用的他克莫司系统吸收相对于全身给药最小的,已知的是,他克莫司被排泄在人乳。由于他克莫司对哺乳期婴儿可能产生严重的不良反应,因此应考虑该药物对母亲的重要性,决定是否停止护理或停用该药物。
克莫司软膏®没有为孩子超过2岁所列的那样。
只有克莫司®软膏的浓度较低,为0.03%,建议作为二线治疗中度短期和非持续长期治疗严重的过敏性非免疫功能低下儿童皮炎2至15岁的谁对异位性皮炎的其他局部处方治疗或当不建议使用这些治疗时,未能充分反应。
长期安全性和发育中的免疫系统克莫司软膏®的影响是未知的(见黑框警告,警告和适应症和用法)。
进行了四项研究,涉及总共约4,400名2-15岁的患者:一项为期12周的随机媒介对照研究和三项为期1至3年的开放标签安全性研究。这些患者中约有2500岁为2至6岁。
从克莫司软膏®应用在儿童患者相关的这些研究中最常见的不良反应是皮肤灼热和瘙痒(见不良反应)。除了皮肤灼热和瘙痒,水痘带状疱疹(主要是水痘),和水疱皮疹不常见的事件(<5%)相比,车辆与克莫司软膏®0.03%治疗的患者更频繁。在开放式安全性研究中,不良事件(包括感染)的发生率并未随着研究药物暴露时间或使用药膏量的增加而增加。在约4400名与普特彼软膏®,24(0.5%)处理的儿科患者报告,其中疱疹性湿疹。由于克莫司软膏®的安全性和有效性尚未确定在儿童患者2岁以下的年龄,不建议在这一年龄组的使用。
在一个开放性研究,到23价肺炎球菌多糖疫苗的免疫应答的23个孩子2岁至12岁的中重度过敏性皮炎与克莫司软膏®0.03%的处理进行了评估。所有患者均出现保护性抗体滴度。同样的,在7个月,双盲试验中,接种反应脑膜炎球菌C群等同于儿童2至11岁的中重度过敏性皮炎与克莫司®软膏0.03%(N = 121),氢化可的松治疗软膏方案(n = 111)或正常儿童(n = 44)。
四零四(404)的患者≥65岁的在3期研究中获得克莫司软膏®。这些患者的不良事件特征与其他成年患者一致。
在分别对12名和216名正常志愿者进行的临床研究中,未发现光毒性和光致变应原性。 198名正常志愿者中有1名在接触性致敏研究中显示出致敏的证据。
在3个为期12周的随机车辆控制的分别655本9163例患者的研究和四个安全性研究,用克莫司软膏®治疗。下面列出了安全性研究中成人和儿童患者的随访时间。
学习时间 | 成人 | 儿科 | 总 |
<1年 | 4682 | 4481 | 9163 |
≥1年 | 1185 | 1349 | 2534 |
≥2年 | 200 | 275 | 475 |
≥3年 | 118 | 182 | 300 |
下表描述了在3个相同设计的为期12周的对照研究汇集了病人的车辆,克莫司软膏®0.03%,和普特彼软膏®0.1%的治疗组的不良事件的发生率调整。 The table also depicts the unadjusted incidence of adverse events in four safety studies, regardless of relationship to study drug.
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12-Week, Randomized, Double-Blind, Phase 3 Studies 12-Week Adjusted Incidence Rate (%) | 开放标签研究 (up to 3 years) 0.1% and 0.03% Tacrolimus Ointment Incidence Rate (%) | |||||||
成人 | Pediatric | 成人 | Pediatric | Total | ||||
车辆 (n=212) % | 0.03% Tacrolimus Ointment (n=210) % | 0.1% Tacrolimus Ointment (n=209) % | 车辆 (n=116) % | 0.03% Tacrolimus Ointment (n=118) % | (n=4682) % | (n=4481) % | (n=9163) % | |
Skin Burning * | 26 | 46 | 58 | 29 | 43 | 28 | 20 | 24 |
Pruritus * | 37 | 46 | 46 | 27 | 41 | 25 | 19 | 22 |
Flu-like symptoms * | 19 | 23 | 31 | 25 | 28 | 22 | 34 | 28 |
Allergic Reaction | 8 | 12 | 6 | 8 | 4 | 9 | 13 | 11 |
Skin Erythema | 20 | 25 | 28 | 13 | 12 | 12 | 7 | 9 |
Headache * | 11 | 20 | 19 | 8 | 5 | 13 | 9 | 11 |
皮肤感染 | 11 | 12 | 5 | 14 | 10 | 9 | 16 | 12 |
发热 | 4 | 4 | 1个 | 13 | 21 | 2 | 14 | 8 |
Infection | 1个 | 1个 | 2 | 9 | 7 | 6 | 10 | 8 |
Cough Increased | 2 | 1个 | 1个 | 14 | 18岁 | 3 | 10 | 6 |
Asthma | 4 | 6 | 4 | 6 | 6 | 4 | 13 | 8 |
单纯疱疹 | 4 | 4 | 4 | 2 | 0 | 4 | 3 | 3 |
Eczema Herpeticum | 0 | 1个 | 1个 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 |
咽炎 | 3 | 3 | 4 | 11 | 6 | 4 | 12 | 8 |
误伤 | 4 | 3 | 6 | 3 | 6 | 6 | 8 | 7 |
Pustular Rash | 2 | 3 | 4 | 3 | 2 药物状态
美国日本医生Heather Benjamin MD经验:11-20年 Heather Benjamin MD经验:11-20年 Suzanne Reitz MD经验:11-20年 Heather Miske DO经验:11-20年 Heather Miske DO经验:11-20年 渡邊剛经验:21年以上 村上和成 教授经验:21年以上 中山秀章 教授经验:21年以上 村田朗经验:21年以上 溝上裕士 医院教授经验:21年以上 临床试验
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