证明

来源和适应症

本项研究®（sipuleucel-T）为无症状或轻微症状转移性去势抗性（激素难治）前列腺癌的治疗中自体细胞免疫疗法。

提供剂量和管理

仅用于自体使用。

仅供静脉使用。不要使用细胞过滤器。

请勿开始注入过期产品。

剂量和时间表

每剂Provenge均包含至少5000万个被PAP-GM-CSF激活的自体CD54 +细胞[参见说明（ 11 ） ]。

Provenge的推荐疗程为3个完整剂量，大约间隔2周。在对照临床试验中，输注之间的中位给药间隔为2周（范围为1至15周）。尚未确定最大加药间隔。

如果由于某种原因患者无法按计划输注Provenge，则如果要继续治疗，则患者将需要进行其他白细胞分离术。在开始治疗之前，应告知患者这种可能性。

服药前

为了将潜在的急性输液反应（例如发冷和/或发烧）降至最低，建议在服用Provenge之前约30分钟对患者进行对乙酰氨基酚和抗组胺药（例如苯海拉明）的口服药物治疗[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

处理传染病的预防措施

Provenge不会常规检测可传播的传染病。因此，患者白血球清除术材料和Provenge可能具有将传染病传播给使用该产品的医护人员的风险。在处理白细胞分离物或Provenge时采取通用的预防措施。 [请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ） 。]

存储

Provenge输液袋必须保留在隔热的聚氨酯容器中，直到给药之前。请勿从外纸板运输箱中取出隔热聚氨酯容器。 [请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ） 。]

输液前确认产品发布

在收到Dendreon的产品发布确认之前，请勿注入Provenge。 Dendreon会将包含患者标识符，有效期和时间以及处置状态（批准输注或拒绝）的细胞产品处置表发送到输液站点。 [请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ） 。]

准备输液

有关完整的处理说明，请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ） 。

确认患者身份

Provenge仅用于自体使用。根据隔热聚氨酯容器外部的标签，确认已收到正确的产品。在Provenge输液之前，将患者的身份与Cell Product Disposition Form和Provenge输液袋上的患者标识符匹配。

检查输液袋

从保温聚氨酯容器中取出输液袋，并检查输液袋是否有泄漏迹象。如果袋子泄漏，请勿进行管理。

袋子中的物品会有些混浊，奶油色到粉红色。轻轻混合并重新悬浮袋子中的内容物，检查是否有结块和凝块。小块的多孔物质应在轻柔的手动搅拌下分散。如果在处理过程中袋子泄漏或袋子中留有团块，请勿进行管理。

行政

输液必须在电池产品处置表和产品标签上指定的失效日期和时间之前开始。不要开始注入过期的Provenge 。

通过静脉输注在大约60分钟的时间内管理Provenge。不要使用细胞过滤器。 Provenge装在密封的，针对患者的输液袋中。袋子的全部体积都应该注入。

每次输注后至少观察患者30分钟。

输液反应的给药修改

在Provenge的研究中经常观察到急性输注反应，例如畏寒，疲劳，发烧，恶心和关节疼痛。为了减轻这种反应，在输注前的临床研究中进行了由对乙酰氨基酚和抗组胺药如苯海拉明组成的前药治疗。

如果发生急性输注反应，根据反应的严重程度，输注可能会中断或减慢。应根据需要进行适当的药物治疗。在对照的临床试验中，急性输注反应的症状用对乙酰氨基酚，静脉注射H1和/或H2阻滞剂以及低剂量静脉注射哌啶治疗。

如果必须中断Provenge的输注，如果将Provenge输液袋在室温下放置3小时以上，则不能重新开始输液。 [请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ）。 ]

剂型和优势

每剂Provenge均含有至少5000万个由PAP-GM-CSF激活的自体CD54 +细胞，并悬浮在250 mL乳酸林格氏注射液USP中，密封于患者专用的输液袋中。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

Provenge仅用于自体使用。

急性输注反应

急性输注反应（在输注1天之内报告）包括但不限于发烧，发冷，呼吸事件（呼吸困难，缺氧和支气管痉挛），恶心，呕吐，疲劳，高血压和心动过速。在对照临床试验中，Provenge组中71.2％的患者发生了急性输液反应。最常见的事件（≥20％）是发冷，发烧和疲劳。在报告急性输注反应的患者中，有95.1％的患者为轻度或中度事件。发烧和发冷通常在2天内得到解决（分别为71.9％和89.0％）。

在对照临床试验中，在Provenge组中有3.5％的患者报告了严重的（3级）急性输注反应。反应包括畏寒，发烧，疲劳，乏力，呼吸困难，缺氧，支气管痉挛，头晕，头痛，高血压，肌肉酸痛，恶心和呕吐。第二次输注后严重事件的发生率较高（2.1％vs.第一次输注后为0.8％），第三次输注后下降到1.3％。 Provenge组中的部分患者（1.2％）在输液后1天内住院治疗，以应对急性输液反应。 Provenge组的患者未报告4或5级急性输注反应。

密切监测患有心脏或肺部疾病的患者。如果发生急性输注反应，取决于反应的严重程度，输注速率可能会降低，或者输注停止。应根据需要进行适当的药物治疗。 [参见输液反应的管理修改（ 2.8 ）和供应/储存和处理方式（ 16 ）。 ]

处理传染病的预防措施

Provenge不会常规检测可传播的传染病。因此，患者白血球清除术材料和Provenge可能具有将传染病传播给使用该产品的医护人员的风险。因此，医护人员在处理白细胞分离术材料或Provenge时应采取普遍的预防措施。 [请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ）。 ]

伴随化学疗法或免疫抑制疗法

尚未研究与白细胞分离术或Provenge并用的化学疗法或免疫抑制剂（例如全身性皮质类固醇）的使用。 Provenge旨在刺激免疫系统，同时使用免疫抑制剂可能会改变Provenge的功效和/或安全性。因此，应仔细评估患者，以确定在用Provenge治疗之前减少或停用免疫抑制剂在医学上是否适当。

产品安全测试

根据几种测试的微生物和无菌结果，释放出Provenge进行输液：通过革兰氏染色，内毒素含量确定细菌污染，并通过2天温育确定无微生物生长的过程中无菌性。输液时尚无最终（7天孵育）无菌测试结果。如果在批准Provenge输液后无菌结果对微生物污染呈阳性，则Dendreon将通知治疗医师。 Dendreon将尝试鉴定微生物，对回收的微生物进行抗生素敏感性测试，并将结果告知治疗医生。 Dendreon可能会要求医生提供其他信息，以便确定污染源。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Provenge的安全性评估基于Provenge组中的601名前列腺癌患者，他们在四项随机对照临床试验中至少进行了1次白细胞分离术。对照是未激活的自体外周血单个核细胞。

Provenge组中几乎所有患者（98.3％）和对照组中有96.0％报告了不良事件。在Provenge组的患者中，最常见的不良事件是发冷，疲劳，发烧，背痛，恶心，关节痛和头痛，发生率≥15％。在Provenge组的67.4％的患者中，这些不良事件的严重程度为轻度或中度。在Provenge组中，有23.6％和4.0％的患者报告了严重（3级）和危及生命（4级）的不良事件，而在对照组中则为25.1％和3.3％。 Provenge组中有3.3％的患者报告了致命（5级）不良事件，而对照组中则有3.6％。 Provenge组中报告的最常见的（≥2％）3-5级不良事件是背痛和发冷。

在Provenge组中有24.0％的患者报告了严重不良事件，在对照组中有25.1％的患者报告了严重的不良事件。 Provenge组的严重不良事件包括急性输注反应[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]，脑血管事件以及嗜酸性粒细胞增多，横纹肌溶解，重症肌无力，肌炎和肿瘤发作的单例报告。

在研究1中，有1.5％的患者由于不良事件而停止提供该药物。一些需要中央静脉导管进行Provenge治疗的患者会出现感染，包括败血症。结果，这些患者中有一小部分停止治疗。建议监测中心静脉导管患者的感染后遗症。

每次Provenge剂量都需要在输液前3天进行标准的白细胞分离术。在对照临床试验中，≥5％的患者在白细胞分离术后≤1天报告了不良事件，包括柠檬酸盐毒性（14.2％），口腔感觉异常（12.6％），感觉异常（11.4％）和疲劳（8.3％）。

表1提供了Provenge男性前列腺癌随机对照试验组中≥5％的患者所报告的不良事件的频率和严重性。人群包括485例转移性去势抵抗性前列腺癌患者和116例非转移性雄激素依赖性前列腺癌患者，这些患者计划每2周接受3次Provenge输注。人口年龄为40至91岁（中位数为70岁），并且90.6％的患者为白种人。

脑血管事件

在对照临床试验中，在Provenge组中观察到3.5％的患者发生脑血管事件，包括出血性和缺血性中风，而在对照组中则观察到2.6％。

药物相互作用

Provenge尚未进行药物相互作用的研究。

在特定人群中的使用

老年医学

在对照临床试验中，Provenge组中72.9％的患者（≥438名）年龄≥65岁。 ≥65岁的患者与年轻患者之间，Provenge的安全性无明显差异。

在Provenge在抗转移性去势抵抗性前列腺癌的对照临床试验中进行的生存分析中，随机分组患者的78.3％（488名患者中的382名）年龄≥65岁。 Provenge组≥65岁患者的中位生存期为23.4个月（95％置信区间22.0、27.1），而对照组为17.3个月（95％置信区间：13.5、21.5）。

种族

在对照临床试验中，90.6％的患者为白种人，5.8％为非裔美国人，3.7％为“其他”患者。由于试验中的非高加索患者人数较少，因此无法就种族出身的Provenge的安全性或有效性做出任何结论。

过量

每种Provenge输液均包含可通过一次白细胞分离术程序制造的最大细胞数。 Provenge中的细胞数不超过从白细胞分离术收集的细胞数。没有已知的用Provenge进行单次输注或整个疗程过量服用的实例。

来源说明

Provenge由自体外周血单个核细胞组成，包括抗原呈递细胞（APC），这些细胞已在规定的培养期内被重组人蛋白PAP-GM-CSF激活，该蛋白由前列腺酸磷酸酶（PAP）组成，表达的抗原在前列腺癌组织中，与免疫细胞激活剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）相关。在输注日期之前约三天，通过标准的白细胞分离术获得患者的外周血单核细胞。由于Provenge的自体性质，重要的是患者和医师必须遵守个性化的白血球清除术和输注时间表。

Provenge的活性成分是自体APC和PAP-GM-CSF。在培养过程中，重组抗原可以与APC结合并被加工成较小的蛋白质片段。重组抗原旨在靶向APC，并可能有助于指导针对PAP的免疫反应。在Provenge最终产品中，可以检测到完整PAP-GM-CSF的最低残留量。

Provenge的细胞组成取决于从患者白细胞分离术获得的细胞组成。除APC外，最终产品还包含T细胞，B细胞，自然杀伤（NK）细胞和其他细胞。存在的细胞数量和每种Provenge剂量的细胞组成将有所不同。每剂Provenge均含有至少5000万个被PAP-GM-CSF激活的自体CD54 +细胞，并悬浮于250 mL乳酸林格氏注射液USP中。

Provenge的效力部分是通过在用PAP-GM-CSF培养后测量CD54分子（也称为ICAM-1）在APC表面上表达的增加来确定的。 CD54是一种细胞表面分子，在APC和T细胞之间的免疫相互作用中起作用，被认为是免疫细胞激活的标志。

来源-临床药理学

作用机理

Provenge被分类为自体细胞免疫疗法。虽然确切的作用机理尚不清楚，但Provenge旨在诱导针对PAP的免疫反应，PAP是大多数前列腺癌中表达的抗原。在用PAP-GM-CSF进行离体培养期间，APC吸收重组靶抗原并将其加工成小肽，然后将小肽展示在APC表面。

在研究1中，对随机分配的512例患者中的237例在基线以及第6、14和26周时针对靶抗原的体液和T细胞免疫反应（增殖和γ-干扰素（γIFN）ELISPOT）的发展进行了评估在Provenge组的随访期内，观察到了仅针对PAP-GM-CSF和PAP抗原的抗体（IgM和IgG）反应。中和抗体对GM-CSF的反应是短暂的。在Provenge治疗组中，在随访期间从患者外周血收集的细胞中观察到了对PAP-GM-CSF融合蛋白的T细胞增殖和γIFNELISPOT反应，但在对照组中未观察到。在某些患者中，观察到仅对PAP抗原有反应。关于观察到的免疫反应的临床意义尚无结论。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

没有对动物进行Provenge的致癌性或致突变性研究。尚未进行Provenge对生育力影响的研究。

临床研究

在三项类似的随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验中研究了Provenge对转移性去势抵抗性（激素难治性）前列腺癌患者的影响。随机分组后，两个治疗组的患者均进行了3次白细胞分离术（大约在第0、2和4周）。约3天后，每次输注白血球后注入Provenge或对照。对照是尚未激活的自体外周血单个核细胞[参见描述（ 11 ）]。疾病进展后，根据医生的判断，采用其他抗癌干预措施对患者进行治疗。

研究1

研究1是一项针对无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性（激素难治性）前列腺癌患者的随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验。符合条件的患者在软组织和/或骨骼中有转移性疾病，并且在这些部位或通过一系列前列腺特异性抗原（PSA）测量有进展的迹象。排除标准包括内脏（肝，肺或脑）转移，中度至重度前列腺癌相关疼痛以及使用麻醉药治疗癌症相关疼痛。

共有512例患者以2：1的比例随机接受Provenge（n = 341）或对照组（n = 171）。中位年龄为71岁，其中90％为白种人。 35％的患者接受了前列腺癌根治术，54％的患者接受了局部放疗，82％的患者接受了联合雄激素阻断。所有患者的基线睾丸激素水平<50 ng / mL。 48％的患者正在接受双膦酸盐治疗，18％的患者曾接受过化疗，包括多西他赛。 82％的患者的ECOG表现状态为0； 58％的主要格里森分数为4或更高； 44％患有骨和软组织疾病； 48％患有仅骨骼疾病； 7％为仅软组织疾病；并且43％的患者有超过十处的骨转移。

支持性研究

研究2是一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌且无癌症相关疼痛的患者的随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验。主要终点是疾病进展的时间。主要终点的分析未达到统计学意义。所有患者均应随访以求生存。但是，未预先指定生存分析。第三项研究的设计与研究2类似，在计划的应计项目完成之前终止。

研究结果摘要

图1和表2显示了在Provenge的两项随机，3期随机研究中对转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者的总体生存结果。多个亚组的生存结果一致。在Provenge的任何3期研究中，疾病进展时间的分析均未达到统计学意义。

图1研究1的Kaplan-Meier总生存曲线

供应/存储和处理方式

Provenge仅用于自动徽标。 Provenge是250 mL混悬液，其中至少有5000万个由PAP-GM-CSF激活的USP乳酸林格氏注射液激活的自体CD54 +细胞，并包装在标有特定受体的输液袋中。在输液之前，患者的身份必须与输液袋上的患者标识符和“细胞产品处置表”相匹配。 Provenge不会常规检测可传播的传染病。因此，患者白血球清除术材料和Provenge可能具有将传染病传播给使用该产品的医疗保健专业人员的风险。因此，医护人员在处理白细胞分离术材料或Provenge时应采取普遍的预防措施。

处理说明：

1. Provenge直接运送到输液供应商。
2. Provenge将到达一个装有特殊绝缘聚氨酯容器的纸板运输箱。隔热容器和容器内的凝胶包装可在输液之前维持Provenge的适当运输和储存温度。
3. 收到后，应打开外部纸板箱，以验证产品和患者专用标签位于隔热容器的顶部。不要从装运箱中取出该绝热容器中，或打开绝热容器的盖子，直到患者准备输液。
4. 在收到Dendreon的产品发布确认之前，请勿注入Provenge。 Dendreon会将包含患者标识符，有效期和时间以及处置状态（批准输注或拒绝）的细胞产品处置表发送到输液站点。
5. 输液必须在电池产品处置表和产品标签上指定的失效日期和时间之前开始。不要开始注入过期的Provenge 。从保温容器中取出Provenge输液袋后，应在室温下放置不超过3个小时。本项研究不应退还货物的包装。
6. 一旦为患者准备好输液并且已收到细胞产品处置表，请从隔热容器中取出Provenge输液袋并检查该袋是否有渗漏迹象。袋子中的物品会有些混浊，奶油色到粉红色。轻轻混合并重新悬浮袋子中的内容物，检查是否有结块和凝块。小块的多孔物质应在轻柔的手动搅拌下分散。如果团块留在袋子不要，如果袋泄漏管理或。
7. 在进行Provenge输液之前，将患者的身份与Cell Product Disposition Form和Provenge输液袋上的患者标识符匹配。

病人咨询信息

通知患者或护理人员以下内容：

• Provenge的推荐疗程为3个完整剂量。每次输注Provenge之前约3天进行白细胞分离术。保持所有预定的约会并按时到达每个约会很重要，因为白细胞分离术和输液必须适当地隔开，并且Provenge的有效期不得超过。
• 如果患者无法接受普罗旺斯的输注，则如果要继续治疗，则将需要进行其他白细胞分离术。
• 向患者建议必须遵守白细胞穿刺术的准备说明，白细胞穿刺术可能产生的副作用以及术后护理的重要性。
• 如果患者没有足够的外周静脉通路来容纳白细胞穿刺术和Provenge输液，请告知患者需要中央静脉导管。向患者建议导管护理的重要性。指导患者告诉他们的医生，如果他们在导管部位周围发烧，肿胀或发红，因为这些症状可能是导管被感染的迹象。
• 报告急性输液反应的体征和症状，例如发烧，发冷，疲劳，呼吸困难，头晕，高血压，恶心，呕吐，头痛或肌肉酸痛。
• 报告任何提示心律不齐的症状。
• 如果他们正在服用免疫抑制剂，请告知医生。

Dendreon免费电话：1-877-336-3736

登登公司
第一大街3005号
华盛顿西雅图
98121

TRN-80010.01
LBS-76022.01

患者标签

有关Provenge的患者信息®（sipuleucel-T）

本传单旨在帮助您了解Provenge（发音为PROH-venj）的治疗方法。您对治疗的了解越多，您就越能够参与到您的护理中。本传单不能代替您的医生或医疗保健专业人员谈论您的病情或治疗方法。如有任何疑问，请咨询您的医生。

什么是Provenge？

Provenge是一种处方药，用于治疗某些晚期前列腺癌患者。 Provenge由您自己的免疫细胞制成。

在获得Provenge之前我应该​​告诉我的医生什么？

告诉您的医生您所有的医疗问题，包括：

• 心脏问题
• 肺部问题
• 中风病史

告诉您的医生您所服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和膳食补充剂。

我将如何获得Provenge？

由于Provenge是由您自己的免疫细胞制成的，因此在每次计划的Provenge输液之前约3天，您的细胞将被收集。您将需要去一个细胞收集中心进行收集。该集合称为“ leukapheresis”（发音为loo-kuh-fuh-REE-sis）。您收集的细胞将被送至专门的制造中心，在这里将它们与蛋白质混合在一起，以备您输注使用。

您将获得3次静脉输注（进入您的静脉）的Provenge，相隔约2周。每次输液大约需要60分钟。每次输注后，将至少监测您30分钟。

您的医生将为您提供细胞收集和输液预约的时间表。请务必准时到达约会地点，这一点非常重要。如果您错过约会且无法输注，您的Provenge剂量将无法使用。您的医生将与您一起在细胞收集中心安排新的约会。您可能还会得到一个新的输液预约。

Provenge有哪些可能或合理的副作用？

Provenge最常见的副作用包括：

大量输注会引起严重的反应。如果您有呼吸困难，胸痛，心脏跳动或心律不齐，头晕，恶心或呕吐，请立即告诉医生，因为其中任何一种都可能是心脏或肺部疾病的迹象。

如果发烧超过100ºF，或输液或收集部位发红或疼痛，请立即告诉医生，因为这些都可能是感染的迹象。

告诉您的医生任何与您有关或不会消失的副作用。

这些并非Provenge治疗的所有可能副作用。有关更多信息，请咨询您的医生。

Provenge中有哪些成分？

Provenge的活性成分是您自己的免疫细胞，与其他活性成分混合在一起，后者是一种旨在对前列腺癌产生免疫反应的蛋白质。该产品悬浮在输液中，称为活性林格氏林格注射液（USP）。

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LBS-76022.01
发行日期（年/月）

包装标签1

NDC 30237-8900-6

西普赛尔

Provenge®

RXonly仅用于自动徽标

没有美国效力标准

内容：至少有5000万个用PAP-GM-CSF激活并悬浮在乳酸林格氏注射液USP中的自体CD54 +细胞。

由制造：

Dendreon Corporation Seattle，WA 98121

电话：877-256-4545

美国Lic。 ＃1749

无防腐剂。轻轻混合并重新悬浮袋子中的内容物。 ＃76082.01

一剂自体输液。有关完整的处方信息和管理说明，请参阅包装插页。

包装标签2

sipuleucel-T 250 mL批次XXXXXX-X

储存于2-8°C冷藏，请勿冻结

到期日期：DD-MMM-YYYY

到期时间：XX：XX时区：

名MI：

姓：

出生日期：DD-MMM-YYYY

未评估为感染性物质