普里内霍尔

警告

嘌呤醇（巯基嘌呤）是一种有效的药物。除非已经充分确定了急性淋巴白血病的诊断，并且有责任心的医师具有普瑞尼醇的风险并且对评估化疗的反应有丰富的知识，否则不应使用该药物。

嘌呤醇描述

嘌呤醇（巯基嘌呤）是由Hitchings，Elion和Wellcome Research Laboratories的同事合成和开发的。

巯基嘌呤，化学上称为1,7-二氢-6 H-嘌呤-6-硫酮一水合物，是嘌呤碱基的腺嘌呤和次黄嘌呤的类似物。其结构式为：

嘌呤醇可以片剂形式口服给药。每个计分的片剂含有50毫克巯基嘌呤和非活性成分玉米和马铃薯淀粉，乳糖，硬脂酸镁和硬脂酸。

普瑞奈特-临床药理学

作用机理

巯基嘌呤（6-MP）与次黄嘌呤和鸟嘌呤竞争次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRTase）酶，并且自身转化为硫代肌苷酸（TIMP）。该细胞内核苷酸抑制了涉及肌苷酸（IMP）的几种反应，包括将IMP转化为黄原酸（XMP）和将IMP通过腺苷酸琥珀酸酯（SAMP）转化为腺苷酸（AMP）。另外，通过TIMP的甲基化形成6-甲基硫代亚氨基酸酯（MTIMP）。据报道，TIMP和MTIMP均可抑制谷氨酰胺5-磷酸核糖基焦磷酸酰胺转移酶，这是嘌呤核糖核苷酸合成从头途径独特的第一种酶。实验表明，放射性标记的巯基嘌呤可以脱氧硫鸟嘌呤的形式从DNA中回收。通过肌苷酸（IMP）脱氢酶和黄原酸酯（XMP）氨化酶的顺序作用，一些巯基嘌呤被转化为6-硫鸟嘌呤（6-TG）的核苷酸衍生物，从而将TIMP转化为硫鸟苷酸（TGMP）。

对巯基嘌呤有抗性的动物肿瘤通常已经失去了将巯基嘌呤转化为TIMP的能力。但是，很明显也可以通过其他方式获得对巯基嘌呤的抗药性，尤其是在人类白血病中。

巯基嘌呤及其代谢产物的任何一种或多种生化作用中的哪一种或多种直接或主要导致细胞死亡，这一点尚不清楚。

药代动力学

临床研究表明，口服巯基嘌呤在人体内的吸收是不完全和可变的，平均约为给药剂量的50％。影响吸收的因素未知。静脉内注射巯基嘌呤的研究制剂显示，儿科患者血浆半衰期为21分钟，成人为47分钟。分配量通常超过体内总水量。

在一名受试者口服35 S-6-巯基嘌呤后，最初的24小时内尿液（作为母体药物和代谢产物）的剂量总计为46％。巯基嘌呤进入脑脊液的微不足道。

在10至50 mcg / mL的浓度范围内，血浆蛋白结合平均为19％（该浓度仅通过以5至10 mg / kg的剂量静脉内注射巯基嘌呤达到）。

如果患者同时接受巯基嘌呤和别嘌呤醇，则需要减少巯基嘌呤的剂量（请参见注意事项和用法用量）。

巯基嘌呤代谢的变异性是该药物及其活性代谢物全身性暴露之间个体差异的主要原因之一。巯基嘌呤的活化是通过次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）和几种酶形成的6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）发生的。巯基嘌呤的细胞毒性部分归因于将6-TGN掺入DNA。巯基嘌呤通过两种主要途径失活。一种是硫醇甲基化，它被多态性酶硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）催化，形成无活性代谢产物甲基-6-MP。由于TPMT基因的遗传多态性，患者的TPMT活性变化很大。对于高加索人和非裔美国人，约0.3％（1：300）的患者具有TPMT基因的两个非功能性等位基因（纯合缺陷型），几乎没有酶活性。大约10％的患者具有一个TPMT非功能性等位基因（杂合子），导致TPMT活性较低或中等，而90％的患者具有两个功能性等位基因的TPMT活性正常。纯合缺陷型患者（两个非功能性等位基因），如果给予常规剂量的巯基嘌呤，会积聚过量的细胞浓度的活性硫鸟嘌呤核苷酸，从而使它们易于产生嘌呤醇毒性（请参阅“警告和注意事项” ）。具有较低或中等TPMT活性的杂合子患者比具有正常TPMT活性的人积聚更高浓度的活性硫鸟嘌呤核苷酸，并且更有可能遭受巯基嘌呤毒性（请参阅警告和注意事项）。 TPMT基因分型或表型（红细胞TPMT活性）可以识别纯合缺陷型或TPMT活性低或中等的患者（请参阅“警告，注意事项，实验室测试以及剂量和管理”部分）。

另一个失活途径是氧化，其被黄嘌呤氧化酶（XO）催化并形成6-硫尿酸。黄嘌呤氧化酶被（紫嘌呤醇）抑制。别嘌呤醇与巯基嘌呤的并用可减少巯基嘌呤及其活性代谢产物的分解代谢，从而导致巯基嘌呤毒性。因此，如果患者同时服用巯基嘌呤和别嘌呤醇，则需要减少巯基嘌呤的剂量（请参见注意事项和用法用量）。

口服35 S-6-巯基嘌呤后，尿液中含有完整的巯基嘌呤，硫尿酸（由黄嘌呤氧化酶直接氧化形成，可能通过6-巯基-8-羟基嘌呤氧化），以及许多6-甲基化的硫嘌呤。

嘌呤醇的适应症和用法

普瑞奈特（巯基嘌呤）适用于急性淋巴性（淋巴细胞性，淋巴细胞性）白血病的联合治疗，用于维持治疗。对这种药物的反应取决于急性淋巴白血病的具体分类和患者（儿科或成人）的年龄。

嘌呤醇对预防或治疗中枢神经系统白血病无效。

嘌呤醇对急性骨髓性白血病，慢性淋巴性白血病，淋巴瘤（包括霍奇金斯病）或实体瘤无效。

禁忌症

普瑞奈特不宜用于已证明对该药有先天抗药性的患者。在动物和人类中，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤之间通常具有完全的交叉抗性。

嘌呤醇不宜用于对巯基嘌呤或制剂中任何成分过敏的患者。

警告事项

巯基嘌呤在动物和人类中具有致突变性，在动物中具有致癌性，并可能增加患者发生肿瘤的风险。巯基嘌呤治疗炎症性肠病的患者已有肝脾T细胞淋巴瘤病例报道。尚未确定巯基嘌呤在炎症性肠病患者中的安全性和有效性。

骨髓毒性

与剂量相关的最一致的毒性是骨髓抑制。这可以通过贫血，白细胞减少症，血小板减少症或这些的任何组合来体现。这些发现中的任何一个也可能反映出潜在疾病的进展。在许多由于嘌呤醇而使血液中形成的成分严重降低的患者中，骨髓在抽吸或活检时表现为发育不良，而在其他情况下，则可能表现为正常细胞。用叶酸拮抗剂和一些其他抗代谢物所特有的类红细胞元素向巨幼细胞系列的质变未见于该药物。巯基嘌呤诱导的粒细胞减少症和血小板减少症的结果是威胁生命的感染和出血。由于巯基嘌呤可能具有延迟作用，因此，如果不是由另一种药物或疾病引起的，则血液中任何形成的成分出现意想不到的异常大幅度下降的迹象，就必须暂时停用药物，这一点很重要。

对TPMT（硫嘌呤-S-甲基转移酶）基因的遗传缺陷纯合的个体对巯基嘌呤的骨髓抑制作用异常敏感，并且在治疗开始后易于发展为快速骨髓抑制。可以进行基因型和表型的实验室检查以确定TPMT的状态。对于纯合-TPMT缺乏症患者（两个非功能性等位基因），通常需要大幅度降低剂量，以免出现威胁生命的骨髓抑制。尽管具有中等TPMT活性的杂合患者可能具有更高的巯基嘌呤毒性，但这是可变的，并且大多数患者可以耐受正常剂量的嘌呤醇。如果患者有严重毒性特别是骨髓抑制的临床或实验室证据，则应考虑进行TPMT测试。对于因6-巯基嘌呤而表现出过度骨髓抑制的患者，可以根据治疗需要调整巯基嘌呤的剂量并施行其他骨髓抑制化学疗法的常规剂量（参见剂量和用法）。

伴有别嘌呤醇治疗的患者的骨髓毒性可能更深（请参见预防措施，药物相互作用和用法用量）。与抑制TPMT的药物（如olsalazine，mesalazine或柳氮磺胺吡啶）合用会加剧此问题。

肝毒性

巯基嘌呤在动物和人类中均具有肝毒性。据报道，由于使用巯基嘌呤，有少量死亡可能归因于肝坏死。任何剂量的肝损伤都可能发生，但是当超过2.5 mg / kg / day的剂量时，肝损伤的发生频率似乎更高。巯基嘌呤肝毒性的组织学模式包括肝内胆汁淤积和实质细胞坏死，两者均可能占主导。尚不清楚有多少肝损害是由于药物的直接毒性引起的，有多少是由于超敏反应引起的。在某些患者中，撤消巯基嘌呤后黄疸已清除，并在重新引入巯基嘌呤后再次出现。

发表的报告引用了明显不同的肝毒性发生率。在一系列患有各种肿瘤疾病的患者中，口服巯基嘌呤的剂量范围为2.5 mg / kg至5.0 mg / kg，无肝毒性的证据。作者指出，尽管先前接受输血的6-MP患者确实偶尔发生血清肝炎，但尚无明确的肝损伤临床证据。在较小的成年和小儿白血病患者队列中，肝毒性发生率在0％至6％之间。在Einhorn和Davidsohn的一份单独报告中，黄疸的发生率更高（40％），尤其是当剂量超过2.5 mg / kg时。通常，临床上可检测到的黄疸会在治疗过程的早期（1-2个月）出现。然而，据报道黄疸早在开始使用巯基嘌呤治疗后的1周和8年后。在某些情况下，肝毒性与厌食，腹泻，黄疸和腹水有关。发生了肝性脑病。

监测血清转氨酶水平，碱性磷酸酶和胆红素水平可以早期发现肝毒性。建议在首次开始治疗时每周一次并在以后每月一次时监测这些肝功能检查。在接受巯基嘌呤与其他肝毒性药物或已知已有肝病的患者中，建议更频繁地进行肝功能检查。临床黄疸，肝肿大或食欲不振伴右软骨膜压痛的发作是保留巯基嘌呤的直接指征，直到可以确定确切的病因。同样，肝功能研究，中毒性肝炎或胆汁淤滞的任何恶化迹象均应促使该药停药并寻找肝毒性的病因。

巯基嘌呤与其他肝毒性药物的同时给药需要对肝功能进行特别仔细的临床和生化监测。但是，应谨慎地使用巯基嘌呤与其他未被认为具有肝毒性的药物联合治疗。据报道，巯基嘌呤与阿霉素的组合在接受缓解诱导治疗的白血病患者中有19名对先前的治疗产生抗药性，其中有19例具有肝毒性。

免疫抑制

巯基嘌呤接受者可能表现出细胞超敏性降低和同种异体移植排斥降低。这些患者对感染剂或疫苗的免疫诱导将不正常。免疫抑制的程度将取决于抗原剂量和与药物的时间关系。对于并发感染和随后发生肿瘤的风险，应仔细考虑这种免疫抑制作用。

怀孕

给孕妇服用巯基嘌呤会造成胎儿伤害。在怀孕的头三个月接受巯基嘌呤的妇女流产的发生率增加。尚不清楚孕早期妊娠后代的畸形风险。在妊娠初期三个月中接受巯基嘌呤治疗的28名妇女中，有3名母亲未分娩而死亡，1名母亲分娩了死胎，1名堕胎。没有肉眼可见异常的病例。由于这种经历不能排除胎儿受到伤害的可能性，因此，只有在获益明显证明可能对胎儿造成风险的情况下，才应在怀孕期间使用巯基嘌呤，并且应特别注意在怀孕的前三个月使用巯基嘌呤。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

一般

安全有效地使用普瑞耐醇需要密切监测CBC和患者的临床状况。在选择初始剂量方案后，常常需要根据患者的反应和毒性表现来修改治疗方法。肾功能受损的患者应从低剂量开始，因为药物和代谢物的消除速度较慢，累积作用更大。

给患者的信息

应告知患者，嘌呤醇的主要毒性与骨髓抑制，肝毒性和胃肠道毒性有关。如果没有发烧，喉咙痛，黄疸，恶心，呕吐，局部感染的迹象，任何部位的出血或贫血症状，均应禁止患者在未经医疗监督的情况下服用该药物，并建议他们咨询医生。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

实验室测试（另请参见警告，骨髓毒性）

建议在患者使用普瑞奈特治疗期间，每周评估血红蛋白或血细胞比容，总白细胞计数和差异计数以及定量血小板计数。骨髓检查也可能对评估骨髓状况有用。增加，减少，继续或中断给定剂量的嘌呤醇的决定必须基于发生变化的严重程度和快速性。在许多情况下，尤其是在急性白血病的诱导期，全血细胞计数需要比每周一次更频繁地进行，以评估治疗效果。如果患者有严重骨髓毒性（特别是骨髓抑制）的临床或实验室证据，则应考虑TPMT测试。

可以进行TPMT状态的基因型和表型测试。基因型测试可以确定患者的等位基因模式。目前，TPMT * 2，TPMT * 3A和TPMT * 3C等位基因3个占TPMT活性水平降低的个体的约95％。这些等位基因纯合的个体是TPMT缺陷的，而这些等位基因的那些杂合的个体具有可变的TPMT（低或中等）活性。表型测试确定了红细胞中硫嘌呤核苷酸或TPMT活性的水平，也可能是有益的。必须谨慎对待表型，因为某些并用药物会影响血液中TPMT活性的测量，而最近的输血会歪曲患者的实际TPMT活性。

药物相互作用

当同时施用别嘌醇和巯基嘌呤时，必须将巯嘌呤的剂量减少至常规剂量的三分之一至四分之一，以避免严重的毒性。

巯基嘌呤和硫鸟嘌呤之间通常具有完全的交叉耐药性。

当该药物与其他药物（其主要或次要毒性为骨髓抑制）联合使用时，可能需要减少巯基嘌呤的剂量。在一些也接受甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑的患者中，已经注意到增强的骨髓抑制作用。

当与巯基嘌呤合用时，华法林的抗凝作用受到抑制。

由于有体外证据表明氨基水杨酸酯衍生物（例如olsalazine，mesalazine或sulfasalazine）会抑制TPMT酶，因此应谨慎对待同时接受巯基嘌呤治疗的患者（请参阅警告）。

致癌，诱变，生育力受损

巯基嘌呤在动物和人类中引起染色体畸变，并在雄性小鼠中引起显性致死突变。在小鼠中，发现存活的母亲的雌性后代在怀孕期间长期接受低剂量的巯基嘌呤是不育的，或者如果它们怀孕了，与对照动物相比，其产仔数和死亡胎儿数也更多。致癌物质存在于人类中，但危险程度尚不清楚。

不论是男性还是女性，巯基嘌呤对人类生育力的影响都是未知的。

怀孕

怀孕类别D

请参阅警告部分。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，并且由于巯基嘌呤在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物的使用。 。

儿科用

请参阅“剂量和管理”部分。

老人用

普瑞奈醇的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

嘌呤醇的主要和潜在的严重毒性作用是骨髓毒性和肝毒性（请参阅“警告和注意事项” ）。

血液学

对嘌呤醇最常见的不良反应是骨髓抑制。诱导急性淋巴白血病完全缓解常常与骨髓发育不全有关。没有TPMT酶活性（纯合缺陷）的患者特别容易受到血液学毒性的影响，并且一些TPMT酶活性低或中等的患者比具有正常TPMT活性的患者更易受到血液学毒性的影响（请参阅警告，骨髓毒性），尽管后者也可能遭受严重的毒性。维持缓解通常涉及多种药物疗法，其成分会引起骨髓抑制。经常观察到贫血，白细胞减少症和血小板减少症。调整剂量和时间表以预防危及生命的血细胞减少症。

肾的

由于伴有抗肿瘤作用的快速细胞溶解，接受普瑞奈特的患者可能会发生高尿酸血症和/或高尿酸尿症。通过增加水合作用，尿液碱化和预防性施用黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇），可以最大程度地降低肾脏不良反应。如果同时使用别嘌醇，那么嘌呤醇的剂量应减少至通常剂量的三分之一至四分之一。

胃肠道

肠道溃疡已有报道。恶心，呕吐和厌食症在初次给药期间并不常见，但随着持续给药可能会增加。偶尔会出现轻度腹泻和浇口状症状，但目前很难将其归因于药物。口腔损伤很少见，发生时类似于鹅口疮而不是叶酸性溃疡。

杂

嘌呤醇的施用与皮疹和色素沉着有关。据报道脱发。

普瑞尼醇很少报道药物热。在将发热归因于普瑞奈特之前，应尽一切努力排除急性白血病患者发热的更常见原因，例如败血症。

少精症已有报道。

过量

过量的体征和症状可能是立即的（厌食，恶心，呕吐和腹泻）；或延迟（骨髓抑制，肝功能不全和胃肠炎）。透析不能清除巯基嘌呤。由于巯基嘌呤在细胞内迅速掺入活性代谢物中并具有长期持续性，因此血液透析被认为是次要的用途。经测定，巯基嘌呤的口服LD 50在小鼠中为480 mg / kg，在大鼠中为425 mg / kg。

没有已知的巯基嘌呤药理拮抗剂。如果在治疗期间发生意外毒性，应立即停药。如果意外服用过量药物后立即看到患者，可能会引起呕吐。

嘌呤醇剂量和给药

维持疗法

一旦获得完全的血液学缓解，就认为维持治疗至关重要。维持剂量将因患者而异。普瑞奈特的日常每日维持剂量为单剂量1.5至2.5毫克/千克/天。要强调的是，在急性淋巴细胞性白血病缓解的儿科患者中，普瑞尼醇与其他药物（最常与甲氨蝶呤合用）联合用于维持缓解，已获得了优异的结果。维持急性白血病引起的缓解很少应将普瑞奈特作为单一药物。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-8没有普遍同意指南中建议的所有步骤都是必要或适当的。

并用别嘌醇剂量

当同时施用别嘌醇和巯基嘌呤时，必须将巯嘌呤的剂量减少至常规剂量的三分之一至四分之一，以避免严重的毒性。

TPMT缺乏症患者的剂量

具有传统硫胺嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）活性很少或没有遗传的患者，由于常规剂量的巯基嘌呤而导致严重的嘌呤醇毒性的风险增加，并且通常需要大幅降低剂量。尚未确定纯合缺陷型患者的最佳起始剂量。 （请参阅“临床药理学，警告和注意事项”部分。）

多数患有杂合子TPMT缺乏症的患者推荐普瑞奈醇剂量服用，但有些患者需要降低剂量。可以进行TPMT状态的基因型和表型测试。 （请参阅“临床药理学，警告和注意事项”部分。）

肾和肝功能不全的剂量

肾功能受损的患者应从低剂量开始，因为药物和代谢物的消除速度较慢，累积作用更大。应考虑减少肝功能受损患者的剂量。

普瑞奈特如何提供

浅黄色至浅黄色，刻痕片，含50 mg巯基嘌呤，刻有“ Purinethol”和“ 04A”；一瓶60（NDC 57844-522-06）。

在15°至25°C（59°至77°F）的干燥环境中存放。

参考资料

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8. 控制职业接触危险药物。 （OSHA工作实践准则。） Am J Health-Syst Pharm 。 1996； 53：1669-1685。

制造用于：

Teva生物制品和特殊产品

美国梯瓦制药公司

宾夕法尼亚州霍舍姆19044

由制造：

DSM Pharmaceuticals，Inc.

格林维尔（NC）27834

G 6/2011版

主要显示面板

嘌呤醇片50 mg 60s标签文字

NDC 57844- 522 -06

普瑞耐®
（巯基嘌呤）
每个计分板包含：
50毫克

仅Rx

60片

梯娃