奎尼丁延长释放片说明

奎尼丁是一种抗疟疾的裂殖剂，是具有Ia类活性的抗心律不齐药；它是奎宁的d-异构体，分子量为324.43。硫酸奎尼丁是奎尼丁的硫酸盐。它的化学名称是cinchonan-9-ol，6'-甲氧基-，（ 9S ）-，硫酸盐（2：1）（盐）二水合物。分子量为782.94，其中奎尼丁碱为82.9％。具有以下结构式：

（C 20 H 24 N 2 O 2 ） 2 •H 2 SO 4 •2H 2 O MW 782.94

每片硫酸奎尼丁缓释片含有300毫克硫酸奎尼丁（249毫克奎尼丁碱），以提供缓释制剂。非活性成分为：富马酸，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，聚葡萄糖，聚乙二醇，聚维酮，三醋精和二氧化钛。

这些片剂符合USP药物释放测试1 。

奎尼丁缓释片-临床药理学

药代动力学

来自硫酸奎尼丁的奎尼丁的绝对生物利用度约为70％，但患者之间差异很大（45-100％）。生物利用度不足是肝脏中首过代谢的结果。给药后约6小时出现血清峰值水平。尽管尚未研究食物对硫酸奎尼丁吸收的影响，但与这些食物一起食用时，从速释硫酸奎尼丁中获得的峰值血清奎尼丁水平会延迟近一个小时（总吸收量不变）。在健康的年轻成年人中，奎尼丁的分布量为2至3 L / kg，但对于充血性心力衰竭患者，奎尼丁的分布体积可降低至0.5 L / kg，而在患有充血性心力衰竭的患者中可增加至3至5 L / kg。肝硬化。在的2种浓度至5mg / L（6.5至16.2微摩尔/ L），奎尼丁的分数与血浆蛋白结合（主要是α1 -酸糖蛋白和白蛋白）是在成人和年长儿童患者80〜88％，但在孕妇，婴儿和新生儿中较低，可能低至50％至70％。因为α1酸性糖蛋白水平会因应激而增加，所以在急性心肌梗塞等情况下，总奎尼丁的血清水平可能会大大增加，即使未结合（活性）药物的血清含量可能保持正常。在慢性肾衰竭中蛋白质结合也增加，但是当给予肝素进行血液透析时，结合突然下降至正常水平或低于正常水平。

成人的奎尼丁清除率通常为3至5 mL / min / kg，但儿科患者的清除率可能快两倍或三倍。消除半衰期在成人中为6至8小时，在儿科患者中为3至4小时。奎尼丁清除率不受肝硬化的影响，因此在肝硬化中见到的分布体积增加导致消除半衰期成比例增加。

大部分奎尼丁通过细胞色素P 450 IIIA 4的作用肝脏清除;有几种不同的羟基化代谢产物，其中一些具有抗心律失常活性。

奎尼丁最重要的代谢物是3-羟基奎尼丁（3HQ），在接受常规剂量硫酸奎尼丁的患者中，其血清水平可以接近奎尼丁的水平。 3HQ的分布体积似乎比奎尼丁大，并且3HQ的消除半衰期约为12小时。

通过动物的抗心律失常作用，人类志愿者的QT c延长或各种体外技术来衡量，3HQ至少具有母体化合物抗心律失常活性的一半，因此它可能是奎尼丁作用的主要部分硫酸盐可长期使用。

当尿液的pH值小于7时，尿液中约20％的奎尼丁在尿液中未变，但当尿液碱性更高时，这一比例下降至5％。肾脏清除涉及肾小球滤过和活动性肾小管分泌，这由（pH依赖性）肾小管重吸收调节。在健康成年人中，肾净清除率约为1 mL / min / kg。

考虑肾功能时，奎尼丁清除率显然与患者年龄无关。

血清奎尼丁水平的测定方法是广泛可用的，但是现代测定法的结果可能与较早的医学文献中引用的结果不一致。包装说明书中引用的奎尼丁的血清水平是使用苯萃取或（优选）反相高压液相色谱法从特定测定中得出的那些。在匹配的样品中，较早的测定所得出的结果可能出乎意料地高出两倍或三倍。典型的“治疗”浓度范围是2至6 mg / L（6.2至18.5μmol/ L）。

行动机制

在患有疟疾的患者中，奎尼丁主要作为一种促红细胞内的裂殖剂，对子孢子或促红细胞前的寄生虫几乎没有影响。奎尼丁是配子，以间日疟原虫和三日疟原虫，而不是恶性疟原虫。

在心肌和浦肯野纤维中，奎尼丁抑制迅速向内的去极化钠电流，从而减慢0期去极化并降低动作电位的幅度，而不会影响静息电位。在普通的浦肯野光纤中，它减小了4相去极化的斜率，使阈值电压向上移向零。结果是相对于心房，心室和浦肯野组织中动作电位持续时间的增加，有效的不应期相对于心脏所有部位的传导减慢，并且自律性降低。奎尼丁还会提高心房和心室的纤颤阈值，并且也会提高心室去纤颤阈值。奎尼丁的作用在沃恩-威廉姆斯分类中属于Ia级。

通过减慢传导并延长有效不应期，奎尼丁可以中断或预防折返性心律不齐和心律不齐，原因是自动化程度提高，包括房扑，房颤和阵发性室上性心动过速。

在患有病态窦房结综合征的患者中，奎尼丁可引起明显的窦房结凹陷和心动过缓。然而，在大多数患者中，奎尼丁的使用与鼻窦窦速度增加有关。

奎尼丁以剂量相关的方式延长QT间隔。这可能导致增加的心室自动性和多形性室性心动过速，包括尖端扭转型室速（请参阅警告）。

另外，奎尼丁具有抗胆碱能活性，其负性肌力活性，并且在外围充当α-肾上腺素能拮抗剂（即，作为血管扩张剂）。

临床效果

在总共808例患者的六项临床试验中（1970年至1984年发布），将奎尼丁（418例）与未经治疗（258例）或安慰剂（132例）进行比较，以维持从慢性心房颤动复律后的窦性心律。奎尼丁在保持窦性心律方面一直更有效，但是一项荟萃分析发现，暴露于奎尼丁的患者（2.9％）的死亡率显着高于未经活性药物治疗的患者（0.8％）的死亡率。用奎尼丁抑制心房纤颤具有理论上的患者益处（例如，提高运动耐受性；减少心脏复律的住院治疗；缺乏与心律失常相关的心pit，呼吸困难和胸痛；减少全身性栓塞和/或中风的发生率），但是这些益处从未在临床试验中得到证明。其中一些好处（例如，降低中风发生率）可以通过其他方式（抗凝）来实现。

通过减慢心房扑动/纤颤的速度，奎尼丁可以降低房室传导阻滞的程度，并导致房室结成功进行室上冲动的速率增加（有时是明显的），从而导致心室率的反常增加（请参阅警告）。

在对患有各种室性心律不齐（主要是频繁的室性早搏和非持续性室性心动过速）的患者进行的研究中，将奎尼丁（总N = 502）与氟卡尼（N = 141），美西律（N = 246），普罗帕酮（N = 53）和Tocainide（N = 67）。在每项研究中，奎尼丁组的死亡率在数值上均高于对照组。当将研究合并到荟萃分析中时，奎尼丁与统计学上显着的三倍相对死亡风险相关。

在治疗剂量下，奎尼丁对表面心电图的唯一稳定作用是QT间隔的增加。可以将这种延长作为安全性的指导进行监测，并且可以提供比血清药物水平更好的指导（请参阅警告）。

奎尼丁缓释片的适应症和用法

心房颤动/扑动的转换

对于有症状的房颤/颤动，其症状不能通过降低心室反应率的措施来适当控制，硫酸奎尼丁被认为是恢复正常窦性心律的一种手段。如果使用硫酸奎尼丁不能在合理的时间内恢复窦性心律（请参见用法和用量），则应停用硫酸奎尼丁。

减少房颤/扑动复发的频率

对于有症状性心房颤动/扑动高风险的某些患者，建议使用硫酸奎尼丁进行长期治疗。通常，以前发生过房颤/颤动的患者如此频繁且耐受性差，以至于医师和患者的判断都超过了使用硫酸奎尼丁进行预防性治疗的风险。应特别考虑增加的死亡风险。仅在发现其他措施（例如，使用其他药物控制心室率）不足后才应使用硫酸奎尼丁。

对于有频繁的房颤/颤动症状发作史的患者，治疗的目标应该是增加两次发作之间的平均时间。在大多数患者中，快速性心律失常将在治疗过程中复发，并且单次复发不应被解释为治疗失败。

室性心律失常的抑制

硫酸奎尼丁也可用于抑制复发性室性心律失常，例如持续性室性心动过速，这在医师看来是致命的。由于奎尼丁的促心律失常作用，通常不建议将奎尼丁用于严重程度较轻的室性心律失常，并且应避免对无症状室性早搏的患者进行治疗。在可能的情况下，治疗应以编程的电刺激和/或运动中的动态心电图监测结果为指导。

抗心律不齐药物（包括硫酸奎尼丁）尚未显示出可提高室性心律不齐患者的生存率。

禁忌症

已知对奎尼丁过敏的患者，或在先前使用奎尼丁或奎宁治疗期间已发展为血小板减少性紫癜的患者，禁忌使用奎尼丁。

在没有功能性人工起搏器的情况下，奎尼丁在任何心律依赖于结节性或心室起搏器的患者（包括完全房室传导阻滞的患者）中也是禁忌的。

与重症肌无力患者一样，奎尼丁也禁忌服用抗胆碱能药物。

警告事项

心律失常作用

像许多其他药物（包括所有其他Ia类抗心律不齐药物）一样，奎尼丁延长QT c间隔，这可能导致尖端扭转型室速，危及生命的心律失常（请参阅OVERDOSAGE ）。心动过缓，低血钾，低镁血症或奎尼丁的血清水平高会增加发生扭转风险的风险，但在没有任何这些风险因素的情况下可能会出现扭转风险。这种心律失常的最佳预测指标似乎是QT c间隔的长度，对于已存在长期QT综合征，有任何病因的扭转性尖锐病史或以前有过QT综合征的患者，应谨慎使用奎尼丁对奎尼丁（或其他延长心室复极化的药物）有反应，QT c间隔明显延长。从可获得的数据中无法估算出奎尼丁治疗水平的患者的躯干发生率。

已报告奎尼丁引起的其他室性心律失常包括频繁的心脏收缩前期，室性心动过速，室性扑动和室颤。

心房颤动/心律颤动心室率的反常增加

当对有房扑/房颤的患者服用奎尼丁时，（缓慢地）在心房率减慢的同时，心房心律的恢复也可能会先于心房节律减慢，从而导致心室搏动率增加。结果心室率可能很高（每分钟大于200次心跳）并且耐受性差。如果在开始奎尼丁治疗之前使用减少传导的药物（例如洋地黄，维拉帕米，地尔硫卓或β受体阻滞剂）实现了部分房室阻滞，则可以减少这种危险。

病态窦房结加重性心动过缓

在患有病态窦房结综合征的患者中，奎尼丁与明显的窦房结压抑和心动过缓有关。

药代动力学注意事项

肾或肝功能障碍会导致奎尼丁的消除速度减慢，而充血性心力衰竭则会导致奎尼丁的表观分布量减少。如果不适当减少剂量，这些条件中的任何一种都可能导致奎尼丁中毒。另外，与奎尼丁合用的药物的相互作用会改变奎尼丁的血清浓度和活性，如果奎尼丁的剂量未适当修改，则可能导致毒性或缺乏疗效。 （请参阅预防措施—药物与饮食的相互作用。）

迷走神经

由于奎尼丁对迷走神经刺激的心房和房室结反应不利，因此接受奎尼丁的患者终止阵发性室上性心动过速的物理或药理迷走神经动作可能无效。

预防措施

一般

适用于常规奎尼丁治疗的所有预防措施均适用于该产品。尽管很少见，但应考虑对奎尼丁过敏或类过敏反应，尤其是在治疗的最初几周。当使用大剂量奎尼丁或存在较高风险的患者时，应指示住院进行密切的临床观察，心电图监测和确定血清奎尼丁水平。

实验室测试

长期治疗期间应进行定期血细胞计数和肝肾功能检查；如果出现血液异常或肝或肾功能不全的证据，应停止使用该药物。

心脏传导阻滞

对于没有植入心脏起搏器且有完全房室传导阻滞的高风险的患者（例如，有洋地黄中毒，二级房室传导阻滞或严重的脑室内传导缺陷的患者），仅应谨慎使用奎尼丁。

药物与饮食的相互作用

碱化尿液的药物（碳酸酐酶抑制剂，碳酸氢钠，噻嗪利尿剂）可减少肾脏对奎尼丁的清除。

由于尚未充分了解的药代动力学机制，通过共同使用胺碘酮或西咪替丁可提高奎尼丁水平。通过硝苯地平的并用，奎尼丁水平极少发生，并且再次由于未知的机制而降低。

可以通过共同使用诱导细胞色素P 450 IIIA 4 （P450 3A4）产生的药物（苯巴比妥，苯妥英钠，利福平）来加速奎尼丁的肝清除。

也许是由于竞争P450 3A4代谢途径，当并用酮康唑时，奎尼丁水平升高。

普萘洛尔的共同给药通常不会影响奎尼丁的药代动力学，但在某些研究中，β受体阻滞剂似乎导致奎尼丁的峰值血清水平升高，奎尼丁的分布体积减少以及总奎尼丁清除率降低。尚未充分研究其他β受体阻滞剂并用对奎尼丁药代动力学的影响（如果有的话）。

地尔硫卓显着降低奎尼丁的清除率并增加t1 / 2，但奎尼丁不会改变地尔硫卓的动力学。

在维拉帕米合用期间，奎尼丁的肝清除率显着降低，血清水平和半衰期相应增加。

葡萄柚汁抑制P450 3A4介导的奎尼丁代谢为3-羟基奎尼丁。尽管这种相互作用的临床意义尚不清楚，但应避免使用葡萄柚汁。

奎尼丁吸收的速率和程度可能受饮食盐摄入量变化的影响；饮食盐摄入量的减少可能导致血浆奎尼丁浓度的增加。

奎尼丁减慢了地高辛的消除，同时降低了地高辛的表观分布量。结果，血清地高辛水平可能增加一倍。当奎尼丁和地高辛合用时，通常需要降低地高辛的剂量。奎尼丁合用时，血清洋地黄毒素的水平也会升高，尽管效果似乎较小。

通过一种未知的机制，奎尼丁增强了华法林的抗凝作用，可能需要降低抗凝剂的剂量。

细胞色素P 450 IID 6 （P450 2D6）是对许多药物代谢至关重要的酶，尤其是美西律，某些吩噻嗪和大多数多环抗抑郁药。在不到1％的东方人，大约2％的美国黑人和大约8％的美国白人中发现P450 2D6的体质缺乏。有时使用地溴异喹进行测试以区分P450 2D6缺陷型“不良代谢者”与多数表型“广泛代谢者”。

当将代谢依赖P450 2D6的药物给予不良代谢者时，所达到的血清水平要比相同剂量的大量代谢者所达到的血清水平更高，有时要高得多。为了获得相似的临床益处而无毒性，可能需要大大减少给予不良代谢者的剂量。在前药的作用实际上是由P450 2D6产生的代谢产物介导的情况下（例如，可待因和氢可酮，其镇痛和镇咳作用分别由吗啡和氢吗啡酮介导），可能无法达到预期的效果不良代谢者的临床益处。

奎尼丁不会被P450 2D6代谢，但是奎尼丁的治疗性血清水平会抑制P450 2D6的作用，从而将大量代谢物有效地转化为不良代谢物。每当处方奎尼丁和经P450 2D6代谢的药物时，都必须谨慎行事。

也许通过竞争肾脏清除途径，奎尼丁的共同给药会导致普鲁卡因胺的血清水平升高。当合用奎尼丁时，氟哌啶醇的血清水平增加。

大概是因为这两种药物都被P450 3A4代谢，奎尼丁的并用会导致硝苯地平的代谢变慢。与其他二氢吡啶钙通道阻滞剂的相互作用尚未见报道，但这些药物（包括非洛地平，尼卡地平和尼莫地平）均依赖于P450 3A4进行代谢，因此应预期与奎尼丁具有相似的相互作用。

奎尼丁的抗胆碱能，血管舒张和负性肌力作用可能与具有这些作用的其他药物相加，并与胆碱能，血管收缩和正性肌力作用的药物相反。例如，当奎尼丁和维拉帕米以单一疗法被共同耐受的剂量共同给药时，有时会报道可归因于外周性α-受体阻滞的低血压。

奎尼丁增强去极化（琥珀酰胆碱，十甲铵）和非去极化（d-微管尿素，泛库铵）神经肌肉阻滞剂的作用。这些现象还没有被很好地理解，但是在动物模型以及人类中都可以观察到。另外，在孕妇的血清中体外添加奎尼丁会降低假胆碱酯酶的活性，该酶对琥珀酰胆碱的代谢至关重要。

奎尼丁对地尔硫卓，氟卡尼特，甲苯妥英，美托洛尔，普罗帕酮，普萘洛尔，奎宁，噻吗洛尔或托卡尼特的药代动力学没有临床显着影响。

相反，奎尼丁的药代动力学不受咖啡因，环丙沙星，地高辛，非洛地平，奥美拉唑或奎宁的影响。奎尼丁的药代动力学也不受吸烟的影响。

给患者的信息

在处方硫酸奎尼丁缓释片预防房颤复发之前，医生应告知患者预期的风险和益处（参见临床药理学）。讨论应包括事实

•

治疗的目标将是减少房颤发作的频率（可能不减至零）；和

•

如果能够实现，则可以预期减少颤动发作的频率，从而带来对症治疗的益处；但

•

没有可用的数据表明降低的颤动发作频率将减少由于中风或死亡引起的不可逆损害的风险；实际上

•

现有的数据表明用硫酸奎尼丁治疗可能会增加患者的死亡风险。

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估奎尼丁致癌或致突变潜力的动物研究。同样，也没有关于奎尼丁损害生育力的动物数据。

怀孕

尚未使用奎尼丁进行动物生殖研究。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在明确需要时，才应将奎尼丁给予孕妇。

在一位母亲在整个怀孕期间都接受奎尼丁的新生儿中，奎尼丁的血清水平与母亲的水平相同，没有明显的不良反应。羊水中的奎尼丁水平比血清中的奎尼丁水平高约三倍。

人工与分娩

据说奎宁在人体中具有催产作用，但没有足够的数据说明奎尼丁对人工和分娩的影响（如果有）。

护理母亲

奎尼丁在人乳中的含量略低于母体血清中的含量；预计摄入这种牛奶的婴儿（直接按体重缩放）会产生比母亲低至少一个数量级的血清奎尼丁水平。另一方面，奎尼丁在婴儿中的药代动力学和药效学尚未得到充分研究，新生儿降低的奎尼丁蛋白结合可能会增加他们在低总血清水平下的毒性风险。对于继续哺乳的哺乳期妇女，应尽可能避免服用奎尼丁。

儿科用

在抗疟疾试验中，奎尼丁在小儿患者中与成人一样安全有效。尽管小儿人群与成年人之间存在已知的药代动力学差异（请参见《临床药理学》，《药代动力学》 ），但这些试验中的小儿患者接受的剂量与成人相同（以mg / kg为基础）。

在对照良好的临床试验中，尚未确定奎尼丁在小儿患者中使用抗心律失常药物的安全性和有效性。

老人用

奎尼丁的临床研究通常不足以确定老年患者（65岁或以上）与年轻患者之间是否存在显着的安全性或疗效差异。

奎尼丁清除率显然与年龄无关（请参阅《临床药理学》，《药代动力学》 ）。但是，肾或肝功能障碍会导致奎尼丁的消除速度减慢（请参阅“警告，药代动力学注意事项” ），并且由于这些情况在老年人中更为常见，因此应考虑适当减少这些患者的剂量。

不良反应

奎尼丁制剂已经使用了很多年，但是只有很少的数据可以用来估计各种不良反应的发生率。最常报告的不良反应一直是胃肠道疾病，包括腹泻，恶心，呕吐和烧心/食管炎。在一项对245名接受奎尼丁抑制成人室性收缩的成人门诊患者的研究中，报告的不良经历发生率如下表所示。最严重的奎尼丁相关不良反应已在上面的警告中描述。

对奎尼丁治疗水平的孤立反应可引起呕吐和腹泻，但它们也可能是辛琴症的首发症状，这种症状还包括耳鸣，可逆性高频听力丧失，耳聋，眩晕，视力模糊，复视，畏光。 ，头痛，精神错乱和and妄。辛可宁病通常是慢性奎尼丁毒性的征兆，但在单剂量的中等剂量后，它可能会出现在敏感的患者中。

据报道接受奎尼丁的患者有几例肝毒性病例，包括肉芽肿性肝炎。所有这些都在治疗的最初几周内出现，并且在撤出奎尼丁后大部分（不是全部）都已缓解。

与奎尼丁治疗有关的自身免疫和炎症综合症包括肺炎，发烧，荨麻疹，潮红，剥脱性皮疹，支气管痉挛，牛皮癣样皮疹，瘙痒和淋巴结肿大，溶血性贫血，血管炎，血小板减少性紫癜，葡萄膜炎，血管性水肿，阿格拉诺肌痛，血清骨骼肌酶水平升高以及类似系统性红斑狼疮的疾病。

有惊厥，忧虑和共济失调的报道，但尚不清楚这些并非仅仅是低血压和随之而来的脑灌注不足的结果。有很多晕厥的报道。

据报道，首次服用奎尼丁后会发生急性精神病反应，但这些反应似乎极为罕见。

偶尔报告的其他不良反应包括抑郁症，瞳孔散大，颜色感知障碍，夜盲症，盲sco，视神经炎，视野丧失，光敏性和色素沉着异常。

过量

已经很好地描述了奎尼丁的各种口服制剂的过量服用。据报道，婴儿摄入5克奎宁后会导致死亡，而据报道，青少年摄入8克奎尼丁后仍可以存活。

据报道，有一个16个月大的婴儿服用片剂，其中在胃中形成了结石或牛黄，导致奎尼丁的毒性水平不断下降。在平片上只能看到昏暗的肿块，但是胃抽吸物显示的奎尼丁水平是血浆中奎尼丁水平的约50倍。如果大量过量且血浆水平长期升高，则诊断/治疗性内窥镜检查可能是合适的。

急性奎尼丁过量的最重要的不良反应是室性心律不齐和低血压。药物过量的其他体征和症状可能包括呕吐，腹泻，耳鸣，高频听力下降，眩晕，视力模糊，复视，畏光，头痛，精神错乱和del妄。

心律失常

可以方便地测定和监测血清奎尼丁水平，但心电图QTc间隔可以更好地预测奎尼丁引起的心律失常。

血流动力学不稳定的多形性室性心动过速（包括尖端扭转型室速）的必要治疗是撤消奎尼丁治疗并立即进行电复律，或者如果有心脏起搏器就位或立即可用，则立即超速起搏。起搏或心脏复律后，必须以QTc间隔的长度为指导进行进一步治疗。

奎尼丁相关的室性快速性心律失常与正常的潜在QTc间隔尚未得到充分研究。由于理论上可能延长QT的作用，可能会增加奎尼丁的作用，因此（如果可能）应避免使用具有I类（二吡酰胺，普鲁卡因酰胺）或III类活性的其他抗心律不齐药物。类似地，尽管尚未报道过在啶过量中使用布雷替尼，但是可以合理地预期，布雷替尼的阻滞性质可能与奎尼丁的阻滞性质相加，从而导致问题性低血压。

如果心脏复律后QTc间隔延长，则心脏复律前多形性室性心律失常（定义上）为扭转性室性心动过速。在这种情况下，利多卡因和布雷替雷不太可能具有价值，其他I类抗心律失常药（二吡喃酰胺，普鲁卡因胺）可能会使情况恶化。应找出导致QTc延长的因素（尤其是低钾血症和低镁血症），并在可能的情况下积极纠正。预防反复发作的扭转可能需要持续超速起搏或谨慎使用异丙肾上腺素（30至150 ng / kg / min）。

低血压

并非由心律不齐引起的奎尼丁诱发的低血压很可能是奎尼丁相关的α阻滞和血管舒张的结果。 Simple repletion of central volume (Trendelenburg positioning, saline infusion) may be sufficient therapy; other interventions reported to have been beneficial in this setting are those that increase peripheral vascular resistance, including α-agonist catecholamines (norepinephrine, metaraminol) and the Military Anti-Shock Trousers.

治疗

Adequate studies of orally-administered activated charcoal in human overdoses of quinidine have not been reported, but there are animal data showing significant enhancement of systemic elimination following this intervention, and there is at least one human case report in which the elimination half-life of quinidine in the serum was apparently shortened by repeated gastric lavage. Activated charcoal should be avoided if an ileus is present; the conventional dose is 1 gram/kg, administered every 2 to 6 hours as a slurry with 8 mL/kg of tap water.

Although renal elimination of quinidine might theoretically be accelerated by maneuvers to acidify the urine, such maneuvers are potentially hazardous and of no demonstrated benefit.

Quinidine is not usefully removed from the circulation by dialysis. Following quinidine overdose, drugs that delay elimination of quinidine (cimetidine, carbonic-anhydrase inhibitors, thiazide diuretics) should be withdrawn unless absolutely required.

在管理药物过量时，请考虑患者中多种药物过量，药物与药物相互作用以及异常药物动力学的可能性。

Quinidine Extended Release Tablets Dosage and Administration

Conversion of Atrial Fibrillation/Flutter to Sinus Rhythm

Especially in patients with known structural heart disease or other risk factors for toxicity, initiation or dose-adjustment of treatment with quinidine sulfate should generally be performed in a setting where facilities and personnel for monitoring and resuscitation are continuously available. Patients with symptomatic atrial fibrillation/flutter should be treated with quinidine sulfate only after ventricular rate control (eg, with digitalis or β-blockers) has failed to provide satisfactory control of symptoms. Adequate trials have not identified an optimal regimen of quinidine sulfate for conversion of atrial fibrillation/flutter to sinus rhythm. Therapy with quinidine sulfate should begin with one tablet (300 mg; 249 mg of quinidine base) every 8 to 12 hours. If this regimen is well tolerated, if the serum quinidine level is still well within the laboratory's therapeutic range, and if this regimen has not resulted in conversion, then the dose may be cautiously raised. If, at any point during administration, the QRS complex widens to 130% of its pre-treatment duration; the QTc interval widens to 130% of its pre-treatment duration and is then longer than 500 ms; P waves disappear; or the patient develops significant tachycardia, symptomatic bradycardia, or hypotension, then quinidine sulfate is discontinued, and other means of conversion (eg, direct-current cardioversion) are considered.

Reduction of Frequency of Relapse into Atrial Fibrillation/Flutter

In a patient with a history of frequent symptomatic episodes of atrial fibrillation/flutter, the goal of therapy with quinidine sulfate should be an increase in the average time between episodes. In most patients, the tachyarrhythmia will recur during therapy with quinidine sulfate, and a single recurrence should not be interpreted as therapeutic failure.

Especially in patients with known structural heart disease or other risk factors for toxicity, initiation or dose-adjustment of treatment with quinidine sulfate should generally be performed in a setting where facilities and personnel for monitoring and resuscitation are continuously available. Monitoring should be continued for two or three days after initiation of the regimen on which the patient will be discharged.

Therapy with quinidine sulfate should begin with one tablet (300 mg; 249 mg of quinidine base) every eight to twelve hours. If this regimen is well tolerated, if the serum quinidine level is still well within the laboratory's therapeutic range, and if the average time between arrhythmic episodes has not been satisfactorily increased, then the dose may be cautiously raised. The total daily dosage should be reduced if the QRS complex widens to 130% of its pre-treatment duration; the QTc interval widens to 130% of its pre-treatment duration and is then longer than 500 ms; P waves disappear; or the patient develops significant tachycardia, symptomatic bradycardia, or hypotension.

Suppression of Ventricular Arrhythmias

Dosing regimens for the use of quinidine sulfate in suppressing life-threatening ventricular arrhythmias have not been adequately studied. Described regimens have generally been similar to the regimen described just above for the prophylaxis of symptomatic atrial fibrillation/flutter. Where possible, therapy should be guided by the results of programmed electrical stimulation and/or Holter monitoring with exercise.

How is Quinidine Extended Release Tablets Supplied

Quinidine Sulfate Extended-release Tablets, USP are 300 mg, white film-coated, round, unscored tablets debossed “93” “175” on one side and plain on the other side.

The tablets are available in bottles of 100 and 250.

Store at controlled room temperature, between 20° and 25°C (68° and 77°F) (see USP).

Dispense in a tight, light-resistant container as defined in the USP, with a child-resistant closure (as required).

制造者：

TEVA药品美国

宾夕法尼亚州Sellersville，18960

Rev. C 6/2003

主要显示面板

Quinidine Sulfate ER Tabs 300 mg 100 Tablets Label Text

NDC 0093- 9175 -01

QUINIDINE SULFATE

Extended-release

USP平板电脑

300毫克

Each extended-release tablet contains:

Quinidine sulfate, USP 300 mg

仅Rx

100 TABLETS

梯娃

对于消费者

适用于奎尼丁：片剂，片剂缓释

需要立即就医的副作用

奎尼丁连同所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用奎尼丁时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 腹部疼痛和/或眼睛或皮肤发黄
• 视力模糊和/或复视，困惑，del妄，颜色感知障碍，头痛，噪音或耳鸣和/或视力不佳
• 头晕或头晕
• 晕倒
• 发热

罕见

• 胸痛，发烧，全身不适，关节痛，关节肿胀，肌肉痛和/或皮疹
• 流鼻血或牙龈出血
• 异常疲倦或虚弱和/或皮肤苍白

不需要立即就医的副作用

奎尼丁的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 食欲不振
• 肌肉无力
• 恶心或呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于奎尼丁：复方散剂，注射液，口服片剂，缓释口服片剂

一般

奎尼丁的副作用从模糊的神经系统和胃肠道不适到心肌毒性不等。最常报告的症状是腹泻，恶心和呕吐。当血浆奎尼丁浓度超过4 mg / L时，毒性风险更大。

剂量相关的克钦病可能是奎尼丁毒性的第一个迹象。 Cinchonism是指由任何金鸡纳生物碱（包括奎尼丁）引起的综合症。它通常是慢性毒性的迹象，但在敏感患者中单次中等剂量服用后可能会发生。 ^[参考]

辛钦氏症可根据症状分为轻度，中度或重度。轻度的金鸡病包括视力模糊，暂时性耳聋，厌食，恶心，虚弱，眩晕，耳鸣，腹泻和头痛的症状。轻度克钦病并不总是发生在高剂量时，也不排除进一步的奎尼丁治疗。中度克钦病包括呕吐，低血压，QRS持续时间增加25％至50％，以及罕见的室性早搏。严重的克钦病以心肌毒性为特征，例如恶性心律不齐，QRS持续时间大于50％，高度AV心脏阻滞或心脏骤停。 ^[参考]

心血管的

心血管副作用包括低血压，晕厥，QRS持续时间延长（500至600毫秒）和心肌毒性。约2％的患者发生了快速性心律失常。奎尼丁诱导的长QT综合征导致极少发生尖端扭转型室速。

心肌毒性可能表现为恶性心律不齐，QRS持续时间增加大于50％，高度AV心脏阻滞或心脏骤停。奎尼丁可能会显着降低中风量和心输出量。

考虑到心律失常抑制试验（CAST）数据，建议不要在心肌梗塞后常规使用。 ^[参考]

在慢性房颤患者中使用奎尼丁预防房颤是有争议的。一项比较奎尼丁与安慰剂的大型随机对照研究表明，治疗的患者疗效无差异，总死亡率无明显降低。奎尼丁治疗的患者的粗死亡率高于安慰剂治疗的患者。 ^[参考]

胃肠道

一名76岁的男子在奎尼丁治疗期间发生了进行性吞咽困难至固体。上镜检查显示近端狭窄，但未发现癌症或感染。怀疑奎尼丁丸食管炎，已停药。病变在一个月后消失，没有复发。 ^[参考]

胃肠道不良反应是最常见的不良反应。多达30％的患者发生厌食，恶心，呕吐和腹泻。奎尼丁丸食管炎已有报道。恶心，呕吐和腹泻可能是由于剂量相关的奎尼丁中毒而引起的辛克森病综合征的一部分。 ^[参考]

神经系统

神经系统的副作用包括头晕，头痛，震颤，神经紧张和协调困难。此类症状可能是辛琴症候群和奎尼丁中毒症状的一部分。奎尼丁的抗胆碱能活性可加剧重症肌无力。有惊厥的报道，但与奎尼丁的关联尚不清楚。 ^[参考]

肝的

一名85岁的房扑患者在开始奎尼丁治疗后10天内，肝活检出现嗜睡，呕吐和黄疸，伴有肝功能检查升高和明显的小叶胆汁淤积并伴有轻度胆管炎。每次超声检查均无胆道阻塞的证据。奎尼丁停药后肝炎的体征和症状消失。

一名58岁的阵发性房颤患者在开始奎尼丁治疗后的十天内出现发烧，嗜睡，恶心和腹痛，伴有肝功能检查升高，并且没有病毒学病因学血清学证据。没有进行肝活检。奎尼丁停药后三天内，肝炎的体征和症状开始缓解。

奎尼丁引起罕见的可逆性肉芽肿性肝炎，表现为发烧，荨麻疹，肝功能检查升高和轻度血小板减少。在一项对15名有奎尼丁相关肝炎病史的患者的长期研究中，未观察到持续的肝功能异常。 ^[参考]

据信与奎尼丁有关的肝毒性主要是由于对奎尼丁过敏。过敏性肝炎大约在2％的患者中发生，通常在治疗的前两周内。黄疸很少发生。在大多数情况下，停药后4至8周内即可完成解决方案。并非所有案件都已解决。肉芽肿性肝炎已有报道。 ^[参考]

眼科

眼部副作用包括瞳孔散大，颜色感知变化，夜盲症，盲sco，视神经炎和视野丧失。视力模糊，复视和畏光可能是剂量相关的金鸡病综合症的一部分。据报道，奎尼丁角膜病是一种极为罕见的眼部副作用。 ^[参考]

一名66岁的冠心病患者在服用奎尼丁，美托洛尔，速尿，异山梨醇和地高辛时出现畏光和视力模糊。裂隙灯检查发现角膜上皮内有浅层颗粒沉积物。上皮表面光滑，染色时不含荧光素。停用奎尼丁后两个月内角膜沉积消失。 ^[参考]

血液学

血液学异常包括白细胞减少症，血小板减少症和罕见的白细胞增多症。 ^[参考]

已经报道了需要奎尼丁存在的，具有抗白细胞和血小板活性的IgG抗体的情况。在某些情况下，会导致明显的感染或出血。

一名60岁的男子在开始奎尼丁和地高辛进行房颤开始的三天内就出现了不适，无力，发冷和口腔溃疡。实验室检查发现白细胞计数极低，而骨髓穿刺检查则显示出低细胞髓系。在停用奎尼丁和继续使用地高辛后三天内，中性粒细胞计数恢复到基线。作者在医学文献中发现了另外八例此类病例。 ^[参考]

过敏症

过敏性肝炎大约在2％的患者中发生，通常在治疗的前两周内。过敏反应包括葡萄膜炎，变应性血管炎，淋巴结病，溶血性贫血，血小板减少症，粒细胞缺乏症，支气管痉挛，肺炎和光敏性皮炎牛皮癣，血管性水肿，干燥综合征，关节痛，肌痛和骨骼肌酶水平升高。 ^[参考]

一名52岁的男子在使用奎尼丁和地高辛治疗期间出现不适，广泛的斑丘疹，明显的紫癜，精神状态变化，严峻，恶心和盗汗。实验室检查结果包括蛋白尿，肝功能检查升高，嗜酸性粒细胞增多，抗核抗体滴度升高以及符合变应性肉芽肿性血管炎的肾脏活检结果。奎尼丁停药后该综合征加重，但经类固醇治疗逐渐缓解。由于对地高辛的过敏反应很少，因此作者认为奎尼丁是必需的。未进行再挑战。

一名有心房颤动病史的54岁男性接受地高辛和硫酸奎尼丁治疗后，出现发烧和不适，并伴有X线胸片上的结节性浸润。尽管口服头孢菌素治疗他的病情恶化。诊断评估排除了心力衰竭；典型和非典型感染的检测结果均为阴性。肺功能测试显示有轻度限制。停用奎尼丁后两天，肺炎的体征和症状消失。支气管肺泡灌洗和经支气管活检显示出与变应性肺炎一致的变化。用奎尼丁再次攻击会导致过敏性肺炎的复发体征和症状。 ^[参考]

皮肤科

一名57岁的人，室性早极化过早，背部和胸部出现丘疹样皮疹。终止治疗后四周内解决方案完成。该患者没有其他口服药物。

一名83岁的男子在皮肤，口腔粘膜和指甲床上出现了蓝灰色的变色，在奎尼丁停药后四个月内消失。其他药物仍在继续。

一名具有寻常性牛皮癣恢复期历史的64岁男性在开始奎尼丁治疗后72小时内经历了牛皮癣的恶化。牛皮癣对积极的PUVA治疗无效，仅在奎尼丁停药后才可治愈。 ^[参考]

皮肤副作用包括光敏性皮疹，牛皮癣，色素沉着异常和光化性皮炎。奎尼丁已被确定为易感患者扁平苔藓的可能原因。 ^[参考]

免疫学的

包括系统性红斑狼疮在内的免疫学副作用很少与奎尼丁治疗相关。罕见的奎尼丁诱发的多关节病病例，没有发展出抗核抗体。 ^[参考]

据报道，约有30例奎尼丁引起的系统性红斑狼疮。大多数患者为白种人和老年人，无性别差异。最常见的主诉是多关节痛（87％）。 ^[参考]

肾的

肾脏副作用仅限于奎尼丁诱发的肾病综合征的罕见报道。 ^[参考]

一名64岁妇女在开始使用地高辛和奎尼丁后三个月内出现水肿，蛋白尿（每24小时3克），高胆固醇血症，补体水平升高和抗核抗体滴度升高。奎尼丁停药后7天内，肾病综合征的症状消失，但地高辛持续存在。用奎尼丁再挑战会导致疲劳，肌痛，关节痛，厌食和虚弱。作者认为该病例代表奎尼丁引起的肾病综合征或奎尼丁引起的红斑狼疮样疾病并发肾脏疾病。

一名63岁的男子因痛风而接受别嘌呤醇治疗，在开始奎尼丁治疗后出现进行性尿毒症，蛋白尿，水肿和紫癜。该患者需要经活检证实的快速进行性肾小球肾炎继发血液透析。奎尼丁和别嘌呤醇均存在时，巨噬细胞迁移抑制试验呈阴性。在尿毒症的存在下，这种检查可能是假阴性的。作者认为，奎尼丁是根据时间顺序和慢性治疗后缺乏与别嘌呤醇相关的问题而引起的该患者的过敏性紫癜。 ^[参考]

精神科

抑郁症的精神病副作用与奎尼丁有关。据报道，在老年患者中，亚治疗性奎尼丁水平很少见急性精神病和精神运动性躁动。 ^[参考]

一名73岁的室上性心动过速患者在服用奎尼丁的90分钟内出现了幻觉，妄想和精神运动性躁动。当时的血清奎尼丁水平为0.8 mg / L（治疗3至6 mg / L）。停用奎尼丁后，患者的精神状态恢复到基线。

一名67岁的男子患有室上性心律失常和高血压，在服用奎尼丁后两个小时内出现了精神病和精神运动亢进。当时的血清奎尼丁水平为1 mg / L（治疗3至6 mg / L）。停用奎尼丁后，患者的精神状态恢复到基线。 ^[参考]

肌肉骨骼

据报道，包括一例严重的骨骼肌肉无力在内的骨骼肌肉作用。 ^[参考]

一名68岁阵发性房颤的妇女在开始使用奎尼丁后两周内发展为进行性近端肢体肌无力。停止治疗后症状消失。再挑战与反复无力和弥漫性瘙痒性皮疹有关。诊断评估未能揭示重症肌无力的证据。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人心律失常的常用剂量

片剂（硫酸盐）：每4至6小时口服100至600 mg /剂；以200毫克/剂量开始，并滴定至所需效果（最大每日剂量：3至4克）。
延长释放：每8至12小时口服324至648 mg（葡萄糖酸）或每8至12小时口服300至600 mg（硫酸盐）。
IV：将800 mg葡萄糖酸奎尼丁稀释至50 mL，并以不超过1 mL / min的速率给予。

成年人疟疾的常用剂量

测试剂量：200毫克硫酸奎尼丁片或葡萄糖酸奎尼丁IM注射以确定特异反应的可能性。

剂量方案1 ：
上样剂量：24 mg / kg葡萄糖酸奎尼丁在250 mL稀释液中注入4小时。
维持剂量：从24小时开始，每8小时在4个小时内将250 mg的奎尼丁葡萄糖酸12 mg / kg稀释，持续8天，持续7天或直到口服治疗。

剂量方案2 ：
上样剂量：10 mg / kg葡萄糖酸奎尼丁在250毫升中稀释1至2个小时。
维持剂量：0.02 mg / kg / min的葡萄糖酸奎尼丁长达72小时。

如果患者在前48小时内接受超过40 mg / kg的奎宁或在前12小时内接受甲氟喹，则省略奎尼丁负荷量。

一旦寄生虫密度小于1％，就可以改用口服奎宁，并且患者可以接受口服药物来完成治疗过程。总治疗时间（奎尼丁/奎宁）：在非洲或南美为3天；东南亚7天；与强力霉素，四环素或克林霉素联用。

疟疾的常规儿科剂量

测试剂量：200毫克硫酸奎尼丁片或葡萄糖酸奎尼丁IM注射以确定特异反应的可能性。

剂量方案1 ：
上样剂量：24 mg / kg葡萄糖酸奎尼丁在250 mL稀释液中注入4小时。
维持剂量：从24小时开始，每8小时在4个小时内将250 mg的奎尼丁葡萄糖酸12 mg / kg稀释，持续8天，持续7天或直到口服治疗。

剂量方案2 ：
上样剂量：10 mg / kg葡萄糖酸奎尼丁在250毫升中稀释1至2个小时。
维持剂量：0.02 mg / kg / min的葡萄糖酸奎尼丁长达72小时。

如果患者在前48小时内接受超过40 mg / kg的奎宁或在前12小时内接受甲氟喹，则省略奎尼丁负荷量。

一旦寄生虫密度小于1％，就可以改用口服奎宁，并且患者可以接受口服药物来完成治疗过程。总治疗时间（奎尼丁/奎宁）：在非洲或南美为3天；东南亚7天；与强力霉素，四环素或克林霉素联用。

肾脏剂量调整

如果肌酐清除率低于10 mL / min，请给予正常剂量的75％。

肝剂量调整

将维持剂量减少50％，并密切监测血清水平。

预防措施

美国盒装警告：
-死亡率：积极的抗心律不齐治疗导致死亡率增加。结构性心脏病患者积极治疗的风险可能最大。在使用该药物预防或推迟房扑/原纤维复发的试验的荟萃分析中，与该药物相关的死亡率比与安慰剂相关的死亡率高3倍以上。在另一项涉及患有各种不危及生命的室性心律失常患者的试验的荟萃分析中，与该药物相关的死亡率始终高于与任何其他抗心律失常药物相关的死亡率。

首次使用奎尼丁开始治疗的患者，应在稳定状态后48小时进行遥测监测。应定期检查QTc间隔，并增加剂量。在患有房扑/房颤的患者中使用奎尼丁时，可能（很少）先使心房率减慢，从而使心室搏动的频率增加，然后才希望药理学恢复为窦性心律。如果在使用奎尼丁，维拉帕米，地尔硫卓或β受体阻滞剂等减少传导的药物开始奎尼丁治疗之前实现部分AV阻滞，则可以减少这种危险。

透析

奎尼丁可轻微血液透析（5％-20％）。建议在血液透析后服用200 mg补充剂量。腹膜透析不能去除奎尼丁。

其他的建议

除实际体重较大的患者外，不建议每8小时服用超过648毫克（葡萄糖酸）或每6小时服用600毫克（硫酸盐）的剂量。