奎尼丁片说明

奎尼丁是一种抗疟疾的裂殖剂，是一种具有1A类活性的抗心律不齐药；它是奎宁的d-异构体，分子量为324.43。硫酸奎尼丁是奎尼丁的硫酸盐。其化学名称为cinchonan -9-醇，6'-甲氧基- ，（9 S） - ，硫酸盐（2:1）二水合物;其结构式为：

其分子式为：C 40 H 48 N 4 O 4 •H 2 SO 4 •2H 2 O;分子量为782.96，其中奎尼丁碱为82.9％。

硫酸奎尼丁以细的针状白色晶体（经常团块状）或细的白色粉末形式出现。它无味，味苦，暴露在光线下变暗。微溶于水，溶于乙醇和氯仿，不溶于乙醚。

每片口服片剂含有200毫克硫酸奎尼丁（相当于166毫克奎尼丁碱），300毫克硫酸奎尼丁（相当于249毫克奎尼丁碱）。此外，每片含有以下非活性成分：糖果糖，玉米淀粉，微晶纤维素，预胶化淀粉和硬脂酸锌。

奎尼丁片-临床药理学

药代动力学与代谢

硫酸奎尼丁片中奎尼丁的绝对生物利用度约为70％，但患者之间差异很大（45％至100％）。生物利用度不足是肝脏中首过代谢的结果。给药后约2小时出现血清峰值水平。当与食物一起服用时，吸收速率有所减慢，但吸收程度没有改变。

在健康的年轻成年人中，奎尼丁的分布量为2至3 L / kg，但对于充血性心力衰竭患者，奎尼丁的分布体积可降低至0.5 L / kg，而在患有充血性心力衰竭的患者中可增加至3至5 L / kg。肝硬化。在的2种浓度至5mg / L（6.5至16.2微摩尔/ L），奎尼丁的与血浆蛋白结合的级分（主要是α1 -酸糖蛋白和白蛋白）是在成人和年龄较大的儿童为80〜88％，但它在孕妇中较低，在婴儿和新生儿中可能低至50％至70％。因为α1 -酸糖蛋白的水平是响应于应力增加，总奎尼丁的血清水平可以大大增加设置如急性心肌梗死，即使未结合的（活性）的药物的血清含量可以保持正常。在慢性肾衰竭中蛋白质结合也增加，但是当给予肝素进行血液透析时，结合突然下降至正常水平或低于正常水平。

成人的奎尼丁清除率通常为3至5 mL / min / kg，而儿童的清除速度可能是其两倍或三倍。消除半衰期在成人中为6至8小时，在儿童中为3至4小时。奎尼丁清除率不受肝硬化的影响，因此在肝硬化中见到的分布体积增加导致消除半衰期成比例增加。

大部分奎尼丁通过细胞色素P450 IIIA4的作用肝脏清除;有几种不同的羟基化代谢产物，其中一些具有抗心律失常活性。

奎尼丁最重要的代谢物是3-羟基奎尼丁（3HQ），在接受常规剂量硫酸奎尼丁的患者中，其血清水平可能超过奎尼丁。 3HQ的分布体积似乎比奎尼丁大，并且3HQ的消除半衰期约为12小时。

通过动物的抗心律失常作用，人类志愿者的QTc延长或各种体外技术来衡量，3HQ的抗心律失常活性至少是母体化合物的一半，因此它可能是硫酸奎尼丁作用的主要部分在长期使用。

当尿液的pH值小于7时，尿液中约20％的奎尼丁在尿液中未变，但当尿液碱性更高时，这一比例下降至5％。肾脏清除涉及肾小球滤过和活动性肾小管分泌，这由（pH依赖性）肾小管重吸收调节。在健康成年人中，肾净清除率约为1 mL / min / kg。考虑肾功能时，奎尼丁清除率显然与患者年龄无关。

血清奎尼丁水平的测定方法是广泛可用的，但是现代测定法的结果可能与较早的医学文献中引用的结果不一致。包装说明书中引用的奎尼丁的血清水平是使用苯萃取或（优选）反相高压液相色谱法从特定测定中得出的那些。在匹配的样品中，较早的测定所得出的结果可能出乎意料地高出两倍或三倍。典型的“治疗”浓度范围是2至6 mg / L（6.2至18.5μmol/ L）。

行动机制

在患有疟疾的患者中，奎尼丁主要作为一种促红细胞内的裂殖剂，对子孢子或促红细胞前的寄生虫几乎没有影响。奎尼丁对间日疟原虫和疟疾疟原虫具有杀虫作用，但对恶性疟原虫没有杀虫作用。

在心肌和浦肯野纤维中，奎尼丁抑制迅速向内的去极化钠电流，从而减慢0期去极化并降低动作电位的幅度，而不会影响静息电位。在普通的浦肯野光纤中，它减小了4相去极化的斜率，使阈值电压向上移向零。结果是相对于心房，心室和浦肯野组织中动作电位持续时间的增加，有效的不应期相对于心脏所有部位的传导减慢，并且自律性降低。奎尼丁还会提高心房和心室的纤颤阈值，并且也会提高心室去纤颤阈值。奎尼丁的作用在沃恩-威廉姆斯分类中属于1A级。

通过减慢传导并延长有效不应期，奎尼丁可以中断或预防折返性心律不齐和心律不齐，原因是自动化程度提高，包括房扑，房颤和阵发性室上性心动过速。在患有病态窦房结综合征的患者中，奎尼丁可引起明显的窦房结凹陷和心动过缓。然而，在大多数患者中，奎尼丁的使用与鼻窦窦速度增加有关。

奎尼丁以剂量相关的方式延长QT间隔。这可能导致增加的心室自动性和多形性室性心动过速，包括尖端扭转型室速（请参阅警告）。

另外，奎尼丁具有抗胆碱能活性，其负性肌力活性，并且在外围充当α-肾上腺素能拮抗剂（即，作为血管扩张剂）。

临床效果

房颤转换后维持窦性心律：

在总共808例患者的六项临床试验中（1970年至1984年发布），将奎尼丁（418例）与未经治疗（258例）或安慰剂（132例）进行比较，以维持从慢性心房颤动复律后的窦性心律。奎尼丁在保持窦性心律方面一直更有效，但是一项荟萃分析发现，暴露于奎尼丁的患者（2.9％）的死亡率显着高于未经活性药物治疗的患者（0.8％）的死亡率。用奎尼丁抑制心房纤颤具有理论上的患者益处（例如，提高运动耐受性；减少心脏复律的住院治疗；缺乏与心律失常相关的心pit，呼吸困难和胸痛；减少全身性栓塞和/或中风的发生率），但是这些益处从未如此在临床试验中得到证实。其中某些好处（例如，降低中风发生率）可以通过其他方式（抗凝）来实现。

通过减慢心房扑动/纤颤的速度，奎尼丁可以降低房室传导阻滞的程度，并导致房室结成功进行室上冲动的速率增加（有时是明显的），从而导致心室率的反常增加（请参阅警告）。

非危及生命的室性心律失常：

在对患有各种室性心律不齐（主要是频繁的室性早搏和非持续性室性心动过速）的患者的研究中，将奎尼丁（总N = 502）与氟卡尼特（N = 141），美西律（N = 246），普罗帕酮（N = 53）和托卡尼特（N = 67）。在每项研究中，奎尼丁组的死亡率在数值上均高于对照组。当这些研究被合并进行荟萃分析时，奎尼丁与统计学上显着的三倍相对死亡风险相关。

在治疗剂量下，奎尼丁对表面心电图的唯一稳定作用是QT间隔的增加。可以将这种延长作为安全性的指导进行监测，并且可以提供比血清药物水平更好的指导（请参阅警告）。

奎尼丁片的适应症和用法

心房颤动/扑动的转换

对于有症状的房颤/颤动，其症状不能通过降低心室反应率的措施来适当控制，硫酸奎尼丁被认为是恢复正常窦性心律的一种手段。如果使用硫酸奎尼丁不能在合理的时间内恢复窦性心律（请参见用法和用量），则应停用硫酸奎尼丁。

减少房颤/颤动复发的频率

对于有症状的心房颤动/扑动高风险的某些患者，建议使用硫酸奎尼丁进行长期治疗，一般来说，以前曾发生过心房颤动/扑动的患者频繁且耐受性差，以至于超过医生和医生的判断。对患者而言，使用硫酸奎尼丁进行预防性治疗的风险。应特别考虑增加的死亡风险。仅在发现其他措施（例如，使用其他药物控制心室率）不足后才应使用硫酸奎尼丁。

对于有频繁的房颤/颤动症状发作史的患者，治疗的目标应该是增加两次发作之间的平均时间。在大多数患者中，快速性心律失常将在治疗过程中复发，并且单次复发不应被解释为治疗失败。

室性心律失常的抑制

硫酸奎尼丁也可用于抑制复发性室性心律失常，例如持续性室性心动过速，这在医师看来是致命的。由于奎尼丁的促心律失常作用，通常不建议将奎尼丁用于严重程度较轻的室性心律失常，并且应避免对无症状室性早搏的患者进行治疗。在可能的情况下，治疗应以编程的电刺激和/或运动中的动态心电图监测结果为指导。

抗心律不齐药物（包括硫酸奎尼丁）尚未显示出可提高室性心律不齐患者的生存率。

疟疾的治疗

硫酸奎尼丁还用于治疗威胁生命的恶性疟原虫疟疾。

禁忌症

已知对奎尼丁过敏的患者，或在先前使用奎尼丁或奎宁治疗期间已发展为血小板减少性紫癜的患者，禁忌使用奎尼丁。

在没有功能性人工起搏器的情况下，奎尼丁在任何心律依赖于结节性或心室起搏器的患者（包括完全房室传导阻滞的患者）中也是禁忌的。

与重症肌无力患者一样，奎尼丁也禁忌服用抗胆碱能药物。

警告事项

死亡

心律失常作用

像许多其他药物（包括所有其他IA类抗心律不齐药物）一样，奎尼丁延长QTC间隔，这可能导致扭转型尖峰，危及生命的室性心律失常（请参见OVERDOSAGE ）。心动过缓，低钾血症，低镁血症，低钙血症或奎尼丁的血清水平高会增加发生扭转风险的风险，但可能在没有任何这些风险因素的情况下出现。这种心律失常的最佳预测指标似乎是QT C间隔的长度，对于已存在长期QT综合征，有任何原因的扭转性尖锐病史或以前有过QT综合征的患者，应谨慎使用奎尼丁响应奎尼丁（或其它药物延长心室复极）与所述QT C之间的标记延长。从可获得的数据中无法估算出奎尼丁治疗水平的患者的躯干发生率。已报告奎尼丁引起的其他室性心律失常包括频繁的心脏收缩前期，室性心动过速，室性扑动和室颤。

心房扑动/纤颤的心室率反常增加

当对有房扑/房颤的患者服用奎尼丁时，（缓慢地）在心房率减慢的同时，心房心律的恢复也可能会先于心房节律减慢，从而导致心室搏动率增加。结果心室率可能很高（每分钟大于200次心跳）并且耐受性差。如果在开始奎尼丁治疗之前使用减少传导的药物（例如洋地黄，维拉帕米，地尔硫卓或β受体阻滞剂）实现了部分房室阻滞，则可以减少这种危险。

病态窦房结综合征加重性心动过缓

在患有病态窦房结综合征的患者中，奎尼丁与明显的窦房结压抑和心动过缓有关。

药代动力学注意事项

肾或肝功能障碍会导致奎尼丁的消除速度减慢，而充血性心力衰竭则会导致奎尼丁的表观分布量减少。如果不适当减少剂量，这些条件中的任何一种都可能导致奎尼丁中毒。另外，与奎尼丁合用的药物的相互作用会改变奎尼丁的血清浓度和活性，如果奎尼丁的剂量未适当修改，则可能导致毒性或缺乏疗效。 （请参阅预防措施/药物相互作用。 ）

迷走神经

由于奎尼丁对迷走神经刺激的心房和房室结反应不利，因此接受奎尼丁的患者终止阵发性室上性心动过速的物理或药理迷走神经动作可能无效。

预防措施

心脏传导阻滞

对于没有植入心脏起搏器且有完全房室传导阻滞的高风险的患者（例如，有洋地黄中毒，二级房室传导阻滞或严重的脑室内传导缺陷的患者），应谨慎使用奎尼丁。

药物相互作用

奎尼丁的药代动力学改变

碱化尿液的药物（碳酸酐酶抑制剂，碳酸氢钠，噻嗪类利尿剂）可减少肾脏对奎尼丁的清除。

由于尚未充分了解的药代动力学机制，通过共同使用胺碘酮或西咪替丁可提高奎尼丁水平。通过硝苯地平的共同给药，奎尼丁水平极少地（且再次通过未知机制）降低。

并用可诱导细胞色素P450 IIIA4产生的药物（苯巴比妥，苯妥英钠，利福平）可加速肝对奎尼丁的清除。

也许是由于竞争P450 IIIA4代谢途径，当联合应用他康康唑时，奎尼丁水平升高。

普萘洛尔的共同给药通常不会影响奎尼丁的药代动力学，但在某些研究中，β受体阻滞剂似乎导致奎尼丁的峰值血清水平升高，奎尼丁的分布体积减少以及总奎尼丁清除率降低。尚未充分研究其他β受体阻滞剂并用对奎尼丁药代动力学的影响（如果有的话）。

地尔硫卓显着降低奎尼丁的清除率并提高t 1/2 ，但奎尼丁不会改变地尔硫卓的动力学。在维拉帕米合用期间，奎尼丁的肝清除率显着降低，血清水平和半衰期相应增加。

其他药物的药代动力学改变

奎尼丁减慢了地高辛的消除，同时降低了地高辛的表观分布量。结果，血清地高辛水平可能增加一倍。当奎尼丁和地高辛合用时，通常需要降低地高辛的剂量。奎尼丁并用时，地高辛的血清水平也会升高，尽管效果似乎较小。

通过一种未知的机制，奎尼丁增强了华法林的抗凝作用，可能需要降低抗凝剂的剂量。细胞色素P450 IID6是对许多药物代谢至关重要的酶，特别是美西律，某些吩噻嗪和大多数多环抗抑郁药。少于1％的东方人，约2％的美国黑人和约8％的美国白人发现细胞色素P450IID6的体质缺乏。有时使用地溴异喹进行测试以区分P450 IID6缺乏的“不良代谢者”与多数表型“广泛代谢者”。

当将代谢依赖P450IID6的药物给予不良代谢者时，所达到的血清水平要比相同剂量给予大量代谢者所达到的血清水平更高，有时要高得多。为了获得相似的临床益处而无毒性，可能需要大大减少给予不良代谢者的剂量。在前药的作用实际上是由P450 IID6产生的代谢产物介导的情况下（例如，可待因和氢可酮，其镇痛和镇咳作用分别由吗啡和氢吗啡酮介导），可能无法达到预期的效果不良代谢者的临床益处。

奎尼丁不被细胞色素P450 IID6代谢，但是奎尼丁的治疗性血清水平抑制了细胞色素P450 IID6的作用，有效地将大量代谢物转化为不良代谢物。每当处方奎尼丁和被细胞色素P450 IID6代谢的药物时，都必须谨慎行事。

也许通过竞争肾脏清除途径，奎尼丁的共同给药会导致普鲁卡因胺的血清水平升高。

当合用奎尼丁时，氟哌啶醇的血清水平增加。

大概是因为两种药物都被细胞色素P450 IID6代谢，奎尼丁的共同给药会引起硝苯地平代谢的缓慢变慢。与其他二氢吡啶钙通道阻滞剂的相互作用尚未见报道，但这些药物（包括非洛地平，尼卡地平和尼莫地平）均依赖于P450 IIIA4进行代谢，因此应预期与奎尼丁具有相似的相互作用。

其他药物的药效改变

奎尼丁的促胆碱能，血管舒张和负性肌力作用可能与具有这些作用的其他药物相加，并与胆碱能，血管收缩和正性肌力作用的药物相反。例如，当奎尼丁和维拉帕米以单一疗法被共同耐受的剂量共同给药时，有时会报道可归因于外周性α-受体阻滞的低血压。

奎尼丁增强去极化（琥珀酰胆碱，十甲铵）和非去极化（ d-微管尿素，泛库溴铵）神经肌肉阻滞剂的作用。这些现象还没有被很好地理解，但是在动物模型以及人类中都可以观察到。另外，在孕妇的血清中体外添加奎尼丁会降低假胆碱酯酶的活性，该酶对琥珀酰胆碱的代谢至关重要。

奎尼丁与其他药物的非相互作用

奎尼丁对地尔硫卓，氟卡尼特，甲苯妥英，美托洛尔，普罗帕酮，普萘洛尔，奎宁，噻吗洛尔或托卡尼特的药代动力学没有临床显着影响。

相反，奎尼丁的药代动力学不受咖啡因，环丙沙星，地高辛，地尔硫卓，非洛地平，奥美拉唑或奎宁的影响。奎尼丁的药代动力学也不受吸烟的影响。

给患者的信息

在处方硫酸奎尼丁预防心房纤颤复发之前，医生应告知患者预期的风险和益处（参见临床药理学）。讨论应包括以下事实：

•治疗的目标将是减少房颤发作的频率（可能不会降至零）；和

•如果能够实现，则可以预期减少颤动发作的频率，从而带来症状的益处；但

•没有可用的数据表明减少的颤动发作频率将减少中风或死亡引起的不可逆伤害的风险；实际上

•现有数据表明使用硫酸奎尼丁治疗可能会增加患者的死亡风险。

致癌，诱变，生育能力受损

尚未进行评估奎尼丁致癌或致突变潜力的动物研究。同样，也没有关于奎尼丁损害生育力的动物数据。

怀孕

怀孕C类：

尚未使用奎尼丁进行动物生殖研究。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在明确需要时，才应将奎尼丁给予孕妇。

奎尼丁对人胎盘的转运尚未得到系统的研究。在一位母亲在整个怀孕期间都接受奎尼丁的新生儿中，奎尼丁的血清水平与母亲的水平相同，没有明显的不良反应。羊水中的奎尼丁水平比血清中的奎尼丁水平高约三倍。在另一种情况下，脐带血中奎尼丁和3-羟基奎尼丁的水平约为同期母体水平的30％。

人工与分娩

据说奎宁在人体中具有催产作用，但没有足够的数据说明奎尼丁对人工和分娩的影响（如果有）。

护理母亲

奎尼丁在人乳中的含量略低于母体血清中的含量；预计摄入这种牛奶的婴儿（直接按体重缩放）会产生比母亲低至少一个数量级的血清奎尼丁水平。另一方面，奎尼丁在婴儿中的药代动力学和药效学尚未得到充分研究，新生儿降低的奎尼丁蛋白结合可能会增加他们在低总血清水平下的毒性风险。对于继续哺乳的哺乳期妇女，应尽可能避免服用奎尼丁。

老人用

奎尼丁在老年患者中的安全性和有效性尚未得到系统的研究。

儿科用

在抗疟疾试验中，奎尼丁在小儿患者中与成人一样安全有效。尽管已知儿童和成人之间存在药代动力学差异（请参见《临床药理学》，《代谢动力学》 ），但这些试验中的儿童仍接受与成人相同的剂量（以mg / kg为基础）。

尚未确定小儿患者使用抗心律失常药物的安全性和有效性。

不良反应

奎尼丁制剂已经使用了很多年，但是只有很少的数据可以用来估计各种不良反应的发生率。最常报告的不良反应一直是胃肠道疾病，包括腹泻，恶心，呕吐和烧心/食管炎。在一项对245名接受奎尼丁抑制成人室性收缩的成人门诊患者的研究中，报告的不良经历发生率如下表所示。最严重的奎尼丁相关不良反应已在上文警告中描述。

呕吐和腹泻可以作为对奎尼丁治疗水平的孤立反应而发生，但它们也可能是辛琴症的第一个症状，这种症状还可能包括耳鸣，可逆性高频听力丧失，耳聋，眩晕，视力模糊，复视，畏光。 ，头痛，精神错乱和del妄。

辛可宁病通常是慢性奎尼丁毒性的征兆，但在单剂量的中等剂量后，它可能会出现在敏感的患者中。

据报道接受奎尼丁的患者有几例肝毒性病例，包括肉芽肿性肝炎。所有这些都在治疗的最初几周内出现，并且在撤出奎尼丁后大部分（不是全部）都已缓解。

与奎尼丁治疗有关的自身免疫和炎症综合症包括发烧，荨麻疹，潮红，剥脱性皮疹，支气管痉挛，牛皮癣，瘙痒和淋巴结病，溶血性贫血，血管炎，肺炎，血小板减少性紫癜，葡萄膜炎，血管性水肿，粒细胞缺乏症肌痛，血清骨骼肌酶水平升高以及类似系统性红斑狼疮的疾病。

有惊厥，忧虑和共济失调的报道，但尚不清楚这些并非仅仅是低血压和随之而来的脑灌注不足的结果。有很多晕厥的报道。据报道，首次服用奎尼丁后会发生急性精神病反应，但这些反应似乎极为罕见。

偶尔报告的其他不良反应包括抑郁症，瞳孔散大，颜色感知障碍，夜盲症，盲sco，视神经炎，视野丧失，光敏性和色素沉着异常。

过量

已经很好地描述了奎尼丁的各种口服制剂的过量服用。据报道，婴儿摄入5克奎宁后会导致死亡，而据报道，青少年摄入8克奎尼丁后仍可以存活。

急性奎尼丁过量的最重要的不良反应是室性心律不齐和低血压。药物过量的其他体征和症状可能包括呕吐，腹泻，耳鸣，高频听力下降，眩晕，视力模糊，复视，畏光，头痛，精神错乱和del妄。

心律失常

血清奎尼丁水平可以方便地测定并监视，但心电图QT C之间是奎尼丁诱发室性心律失常的一个更好的预测。

血流动力学不稳定的多形性室性心动过速（包括尖端扭转型室速）的必要治疗是撤消奎尼丁治疗并立即进行电复律，或者如果有心脏起搏器就位或立即可用，则立即超速起搏。起搏或复律后，还必须管理由QT C之间的长度被引导。

奎尼丁相关的室性快速性心律失常与正常的潜在QT C间隔尚未得到充分研究。由于理论上可能延长QT的作用，可能会增加奎尼丁的作用，因此（如果可能）应避免使用具有I类（二吡酰胺，普鲁卡因酰胺）或III类活性的其他抗心律不齐药物。

同样，尽管尚未报道过在啶过量中使用布雷替雷，但可以合理地预期，的α阻滞性质可能会与奎尼丁相加，从而导致问题性低血压。

如果心脏复律后QT C间隔延长，则心脏复律前多发性心律失常（根据定义）。在这种情况下，利多卡因和布雷替雷不太可能具有价值，其他I类抗心律失常药（二吡喃酰胺，普鲁卡因胺）可能会使情况恶化。有助于QT延长Ç（尤其是低血钾，低镁血症，低钙血症和）的因素应寻求出和（如果可能）积极地纠正。

预防反复发作的扭转可能需要持续超速起搏或谨慎使用异丙肾上腺素（30至150 ng / kg / min）。

低血压

并非由心律不齐引起的奎尼丁诱发的低血压很可能是奎尼丁相关的α阻滞和血管舒张的结果。只需简单地补充特伦德伦伯卧位的中央容积，注入生理盐水就可以了；据报道在这种情况下有益的其他干预措施包括增加外周血管阻力的那些干预措施，包括α-激动剂儿茶酚胺（去甲肾上腺素，间氨基酚）和军用抗冲击裤。

治疗

要获取有关药物过量治疗的最新信息，一个好的资源就是您经过认证的区域毒物控制中心。经认证的毒物控制中心的电话号码在《内科医师参考手册》（PDR）中列出。在管理药物过量时，请考虑患者中多种药物过量，药物与药物相互作用以及异常药物动力学的可能性。

加速清除

尚未对人过量服用奎尼丁的口服活性炭进行充分的研究，但是有动物数据显示，这种干预后全身性消除作用显着增强，并且至少有一个人类病例报告中，消除了半衰期。反复洗胃明显缩短了血清中的奎尼丁。

如果存在肠梗阻，应避免使用活性炭。常规剂量为1克/千克，每2至6小时以浆液形式与8毫升/千克自来水一起给药。

尽管从理论上说，通过酸化尿液可以加速肾脏对奎尼丁的消除，但是这种操作具有潜在的危险性，并且没有任何益处。

通常不通过透析从循环中除去奎尼丁。

奎尼丁过量后，除非绝对需要，否则应撤消延迟消除奎尼丁的药物（西咪替丁，碳酸酐酶抑制剂，噻嗪利尿剂）。

奎尼丁片剂量和给药

恶性疟原虫疟疾的治疗

硫酸奎尼丁片用于批准的一种方案，可治疗威胁生命的恶性疟原虫疟疾。该方案的主要成分是葡萄糖酸奎尼丁注射液，该方案在葡萄糖酸奎尼丁注射液的包装说明书中有描述。

心房颤动/扑动转变为窦性心律

尤其是在患有已知结构性心脏病或其他毒性危险因素的患者中，通常应在连续可用的设施和人员进行监测和复苏的环境中，进行硫酸奎尼丁治疗的开始或剂量调整。有症状的心房颤动/扑动的患者仅在心室率控制（例如洋地黄或β受体阻滞剂）未能提供令人满意的症状控制后才应使用硫酸奎尼丁治疗。

充分的试验还没有确定将硫酸奎尼丁用于房颤/扑动为窦律的最佳方案。在一个已报道的方案中，患者首先每六小时服用两片硫酸奎尼丁片（400 mg； 332 mg奎尼丁碱）。如果该方案在4或5剂剂量后未导致转化，则应谨慎增加剂量。如果在给药过程中的任何时候QRS复合物扩宽至治疗前持续时间的130％； QT C间隔扩大到其预处理持续时间的130％，然后超过500毫秒； P波消失；或患者出现明显的心动过速，症状性心动过缓或低血压，然后停用硫酸奎尼丁，并考虑其他转换方式（例如，直流电复律）。

减少心房颤动/颤动的频率释放

对于有心房颤动/颤动症状发作频繁史的患者，硫酸奎尼丁的治疗目标应是增加发作之间的平均时间。在大多数患者中，硫酸奎尼丁治疗期间会出现快速性心律失常，并且单次复发不应被解释为治疗失败。

尤其是在患有已知结构性心脏病或其他毒性危险因素的患者中，通常应在连续可用的设施和人员进行监测和复苏的环境中，进行硫酸奎尼丁治疗的开始或剂量调整。开始出院的治疗方案后，应继续进行监测两三天。

每六小时应以200毫克（相当于166毫克奎尼丁碱）开始用硫酸奎尼丁进行治疗。如果该方案耐受性好，如果血清奎尼丁水平仍在实验室的治疗范围内，并且如果心律失常发作之间的平均时间未令人满意地增加，则可谨慎提高剂量。如果QRS复合物扩大至其治疗前持续时间的130％，则应减少每日总剂量； QTC间隔扩大到其预处理持续时间的130％，然后超过500毫秒； P波消失；或患者出现明显的心动过速，症状性心动过缓或低血压。

室性心律失常的抑制

尚未充分研究使用硫酸奎尼丁抑制危及生命的室性心律失常的给药方案。对于预防有症状的心房颤动/颤动，所描述的方案通常与上述方案相似。在可能的情况下，治疗应以编程的电刺激和/或运动中的动态心电图监测结果为指导。

奎尼丁片如何提供

硫酸奎尼丁片的供应如下：

200毫克-白色药片刻有印记E 511

300毫克-白色药片刻有烙印E 512

两者均以100和1000瓶装提供

存放在20°-25°C（68°-77°F）[请参阅USP控制的室温]。分配在密闭，耐光的容器中。

要报告可疑的不良反应，请致电1-800-525-8747与Sandoz Inc.或致电1-800-FDA-108 8与FDA联系，或访问www.fda.gov/medwatch

制造用于

山德士公司

新泽西州普林斯顿08540

由制造

Epic Pharma，LLC

纽约州Laurelton 11413

11/08版

MF1047REV11 / 08

OS7281

MG＃16904

包装/标签显示面板

NDC 0185-4346-01

硫酸奎尼丁片

200毫克

仅Rx

100片

山多士

包装/标签显示面板

NDC 0185-1047-01

硫酸奎尼丁片

300毫克

仅Rx

100片

山多士

对于消费者

适用于奎尼丁：片剂，片剂缓释

需要立即就医的副作用

奎尼丁连同所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用奎尼丁时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 腹部疼痛和/或眼睛或皮肤发黄
• 视力模糊和/或复视，困惑，del妄，颜色感知障碍，头痛，噪音或耳鸣和/或视力不佳
• 头晕或头晕
• 晕倒
• 发热

罕见

• 胸痛，发烧，全身不适，关节痛，关节肿胀，肌肉痛和/或皮疹
• 流鼻血或牙龈出血
• 异常疲倦或虚弱和/或皮肤苍白

不需要立即就医的副作用

奎尼丁的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 食欲不振
• 肌肉无力
• 恶心或呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于奎尼丁：复方散剂，注射液，口服片剂，缓释口服片剂

一般

奎尼丁的副作用从模糊的神经系统和胃肠道不适到心肌毒性不等。最常报告的症状是腹泻，恶心和呕吐。当血浆奎尼丁浓度超过4 mg / L时，毒性风险更大。

剂量相关的克钦病可能是奎尼丁毒性的第一个迹象。 Cinchonism是指由任何金鸡纳生物碱（包括奎尼丁）引起的综合症。它通常是慢性毒性的迹象，但在敏感患者中单次中等剂量服用后可能会发生。 ^[参考]

辛钦氏症可根据症状分为轻度，中度或重度。轻度的金鸡病包括视力模糊，暂时性耳聋，厌食，恶心，虚弱，眩晕，耳鸣，腹泻和头痛的症状。轻度克钦病并不总是发生在高剂量时，也不排除进一步的奎尼丁治疗。中度克钦病包括呕吐，低血压，QRS持续时间增加25％至50％，以及罕见的室性早搏。严重的克钦病以心肌毒性为特征，例如恶性心律不齐，QRS持续时间大于50％，高度AV心脏阻滞或心脏骤停。 ^[参考]

心血管的

心血管副作用包括低血压，晕厥，QRS持续时间延长（500至600毫秒）和心肌毒性。约2％的患者发生了快速性心律失常。奎尼丁诱导的长QT综合征导致极少发生尖端扭转型室速。

心肌毒性可能表现为恶性心律不齐，QRS持续时间增加大于50％，高度AV心脏阻滞或心脏骤停。奎尼丁可能会显着降低中风量和心输出量。

考虑到心律失常抑制试验（CAST）数据，建议不要在心肌梗塞后常规使用。 ^[参考]

在慢性房颤患者中使用奎尼丁预防房颤是有争议的。一项比较奎尼丁与安慰剂的大型随机对照研究表明，治疗的患者疗效无差异，总死亡率无明显降低。奎尼丁治疗的患者的粗死亡率高于安慰剂治疗的患者。 ^[参考]

胃肠道

一名76岁的男子在奎尼丁治疗期间发生了进行性吞咽困难至固体。上镜检查显示近端狭窄，但未发现癌症或感染。怀疑奎尼丁丸食管炎，已停药。病变在一个月后消失，没有复发。 ^[参考]

胃肠道不良反应是最常见的不良反应。多达30％的患者发生厌食，恶心，呕吐和腹泻。奎尼丁丸食管炎已有报道。恶心，呕吐和腹泻可能是由于剂量相关的奎尼丁中毒而引起的辛克森病综合征的一部分。 ^[参考]

神经系统

神经系统的副作用包括头晕，头痛，震颤，神经紧张和协调困难。此类症状可能是辛琴症候群和奎尼丁中毒症状的一部分。奎尼丁的抗胆碱能活性可加剧重症肌无力。有惊厥的报道，但与奎尼丁的关联尚不清楚。 ^[参考]

肝的

一名85岁的房扑患者在开始奎尼丁治疗后10天内，肝活检出现嗜睡，呕吐和黄疸，伴有肝功能检查升高和明显的小叶胆汁淤积并伴有轻度胆管炎。每次超声检查均无胆道阻塞的证据。奎尼丁停药后肝炎的体征和症状消失。

一名58岁的阵发性房颤患者在开始奎尼丁治疗后的十天内出现发烧，嗜睡，恶心和腹痛，伴有肝功能检查升高，并且没有病毒学病因学血清学证据。没有进行肝活检。奎尼丁停药后三天内，肝炎的体征和症状开始缓解。

奎尼丁引起罕见的可逆性肉芽肿性肝炎，表现为发烧，荨麻疹，肝功能检查升高和轻度血小板减少。在一项对15名有奎尼丁相关肝炎病史的患者的长期研究中，未观察到持续的肝功能异常。 ^[参考]

据信与奎尼丁有关的肝毒性主要是由于对奎尼丁过敏。过敏性肝炎大约在2％的患者中发生，通常在治疗的前两周内。黄疸很少发生。在大多数情况下，停药后4至8周内即可完成解决方案。并非所有案件都已解决。肉芽肿性肝炎已有报道。 ^[参考]

眼科

眼部副作用包括瞳孔散大，颜色感知变化，夜盲症，盲sco，视神经炎和视野丧失。视力模糊，复视和畏光可能是剂量相关的金鸡病综合症的一部分。据报道，奎尼丁角膜病是一种极为罕见的眼部副作用。 ^[参考]

一名66岁的冠心病患者在服用奎尼丁，美托洛尔，速尿，异山梨醇和地高辛时出现畏光和视力模糊。裂隙灯检查发现角膜上皮内有浅层颗粒沉积物。上皮表面光滑，染色时不含荧光素。停用奎尼丁后两个月内角膜沉积消失。 ^[参考]

血液学

血液学异常包括白细胞减少症，血小板减少症和罕见的白细胞增多症。 ^[参考]

已经报道了需要奎尼丁存在的，具有抗白细胞和血小板活性的IgG抗体的情况。在某些情况下，会导致明显的感染或出血。

一名60岁的男子在开始奎尼丁和地高辛进行房颤开始的三天内就出现了不适，无力，发冷和口腔溃疡。实验室检查发现白细胞计数极低，而骨髓穿刺检查则显示出低细胞髓系。在停用奎尼丁和继续使用地高辛后三天内，中性粒细胞计数恢复到基线。作者在医学文献中发现了另外八例此类病例。 ^[参考]

过敏症

过敏性肝炎大约在2％的患者中发生，通常在治疗的前两周内。过敏反应包括葡萄膜炎，变应性血管炎，淋巴结病，溶血性贫血，血小板减少症，粒细胞缺乏症，支气管痉挛，肺炎和光敏性皮炎牛皮癣，血管性水肿，干燥综合征，关节痛，肌痛和骨骼肌酶水平升高。 ^[参考]

一名52岁的男子在使用奎尼丁和地高辛治疗期间出现不适，广泛的斑丘疹，明显的紫癜，精神状态变化，严峻，恶心和盗汗。实验室检查结果包括蛋白尿，肝功能检查升高，嗜酸性粒细胞增多，抗核抗体滴度升高以及符合变应性肉芽肿性血管炎的肾脏活检结果。奎尼丁停药后该综合征加重，但经类固醇治疗逐渐缓解。由于对地高辛的过敏反应很少，因此作者认为奎尼丁是必需的。未进行再挑战。

一名有心房颤动病史的54岁男性接受地高辛和硫酸奎尼丁治疗后，出现发烧和不适，并伴有X线胸片上的结节性浸润。尽管口服头孢菌素治疗他的病情恶化。诊断评估排除了心力衰竭；典型和非典型感染的检测结果均为阴性。肺功能测试显示有轻度限制。停用奎尼丁后两天，肺炎的体征和症状消失。支气管肺泡灌洗和经支气管活检显示出与变应性肺炎一致的变化。用奎尼丁再次攻击会导致过敏性肺炎的复发体征和症状。 ^[参考]

皮肤科

一名57岁的人，室性早极化过早，背部和胸部出现丘疹样皮疹。终止治疗后四周内解决方案完成。该患者没有其他口服药物。

一名83岁的男子在皮肤，口腔粘膜和指甲床上出现了蓝灰色的变色，在奎尼丁停药后四个月内消失。其他药物仍在继续。

一名具有寻常性牛皮癣恢复期历史的64岁男性在开始奎尼丁治疗后72小时内经历了牛皮癣的恶化。牛皮癣对积极的PUVA治疗无效，仅在奎尼丁停药后才可治愈。 ^[参考]

皮肤副作用包括光敏性皮疹，牛皮癣，色素沉着异常和光化性皮炎。奎尼丁已被确定为易感患者扁平苔藓的可能原因。 ^[参考]

免疫学的

包括系统性红斑狼疮在内的免疫学副作用很少与奎尼丁治疗相关。罕见的奎尼丁诱发的多关节病病例，没有发展出抗核抗体。 ^[参考]

据报道，约有30例奎尼丁引起的系统性红斑狼疮。大多数患者为白种人和老年人，无性别差异。最常见的主诉是多关节痛（87％）。 ^[参考]

肾的

肾脏副作用仅限于奎尼丁诱发的肾病综合征的罕见报道。 ^[参考]

一名64岁妇女在开始使用地高辛和奎尼丁后三个月内出现水肿，蛋白尿（每24小时3克），高胆固醇血症，补体水平升高和抗核抗体滴度升高。奎尼丁停药后7天内，肾病综合征的症状消失，但地高辛持续存在。用奎尼丁再挑战会导致疲劳，肌痛，关节痛，厌食和虚弱。作者认为该病例代表奎尼丁引起的肾病综合征或奎尼丁引起的红斑狼疮样疾病并发肾脏疾病。

一名63岁的男子因痛风而接受别嘌呤醇治疗，在开始奎尼丁治疗后出现进行性尿毒症，蛋白尿，水肿和紫癜。该患者需要经活检证实的快速进行性肾小球肾炎继发血液透析。奎尼丁和别嘌呤醇均存在时，巨噬细胞迁移抑制试验呈阴性。在尿毒症的存在下，这种检查可能是假阴性的。作者认为，奎尼丁是根据时间顺序和慢性治疗后缺乏与别嘌呤醇相关的问题而引起的该患者的过敏性紫癜。 ^[参考]

精神科

抑郁症的精神病副作用与奎尼丁有关。据报道，在老年患者中，亚治疗性奎尼丁水平很少见急性精神病和精神运动性躁动。 ^[参考]

一名73岁的室上性心动过速患者在服用奎尼丁的90分钟内出现了幻觉，妄想和精神运动性躁动。当时的血清奎尼丁水平为0.8 mg / L（治疗3至6 mg / L）。停用奎尼丁后，患者的精神状态恢复到基线。

一名67岁的男子患有室上性心律失常和高血压，在服用奎尼丁后两个小时内出现了精神病和精神运动亢进。当时的血清奎尼丁水平为1 mg / L（治疗3至6 mg / L）。停用奎尼丁后，患者的精神状态恢复到基线。 ^[参考]

肌肉骨骼

据报道，包括一例严重的骨骼肌肉无力在内的骨骼肌肉作用。 ^[参考]

一名68岁阵发性房颤的妇女在开始使用奎尼丁后两周内发展为进行性近端肢体肌无力。停止治疗后症状消失。再挑战与反复无力和弥漫性瘙痒性皮疹有关。诊断评估未能揭示重症肌无力的证据。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人心律失常的常用剂量

片剂（硫酸盐）：每4至6小时口服100至600 mg /剂；以200毫克/剂量开始，并滴定至所需效果（最大每日剂量：3至4克）。
延长释放：每8至12小时口服324至648 mg（葡萄糖酸）或每8至12小时口服300至600 mg（硫酸盐）。
IV：将800 mg葡萄糖酸奎尼丁稀释至50 mL，并以不超过1 mL / min的速率给予。

成年人疟疾的常用剂量

测试剂量：200毫克硫酸奎尼丁片或葡萄糖酸奎尼丁IM注射以确定特异反应的可能性。

剂量方案1 ：
上样剂量：24 mg / kg葡萄糖酸奎尼丁在250 mL稀释液中注入4小时。
维持剂量：从24小时开始，每8小时在4个小时内将250 mg的奎尼丁葡萄糖酸12 mg / kg稀释，持续8天，持续7天或直到口服治疗。

剂量方案2 ：
上样剂量：10 mg / kg葡萄糖酸奎尼丁在250毫升中稀释1至2个小时。
维持剂量：0.02 mg / kg / min的葡萄糖酸奎尼丁长达72小时。

如果患者在前48小时内接受超过40 mg / kg的奎宁或在前12小时内接受甲氟喹，则省略奎尼丁负荷量。

一旦寄生虫密度小于1％，就可以改用口服奎宁，并且患者可以接受口服药物来完成治疗过程。总治疗时间（奎尼丁/奎宁）：在非洲或南美为3天；东南亚7天；与强力霉素，四环素或克林霉素联用。

疟疾的常规儿科剂量

测试剂量：200毫克硫酸奎尼丁片或葡萄糖酸奎尼丁IM注射以确定特异反应的可能性。

剂量方案1 ：
上样剂量：24 mg / kg葡萄糖酸奎尼丁在250 mL稀释液中注入4小时。
维持剂量：从24小时开始，每8小时在4个小时内将250 mg的奎尼丁葡萄糖酸12 mg / kg稀释，持续8天，持续7天或直到口服治疗。

剂量方案2 ：
上样剂量：10 mg / kg葡萄糖酸奎尼丁在250毫升中稀释1至2个小时。
维持剂量：0.02 mg / kg / min的葡萄糖酸奎尼丁长达72小时。

如果患者在前48小时内接受超过40 mg / kg的奎宁或在前12小时内接受甲氟喹，则省略奎尼丁负荷量。

一旦寄生虫密度小于1％，就可以改用口服奎宁，并且患者可以接受口服药物来完成治疗过程。总治疗时间（奎尼丁/奎宁）：在非洲或南美为3天；东南亚7天；与强力霉素，四环素或克林霉素联用。

肾脏剂量调整

如果肌酐清除率低于10 mL / min，请给予正常剂量的75％。

肝剂量调整

将维持剂量减少50％，并密切监测血清水平。

预防措施

美国盒装警告：
-死亡率：积极的抗心律不齐治疗导致死亡率增加。结构性心脏病患者积极治疗的风险可能最大。在使用该药物预防或推迟房扑/原纤维复发的试验的荟萃分析中，与该药物相关的死亡率比与安慰剂相关的死亡率高3倍以上。在另一项涉及患有各种不危及生命的室性心律失常患者的试验的荟萃分析中，与该药物相关的死亡率始终高于与任何其他抗心律失常药物相关的死亡率。

首次使用奎尼丁开始治疗的患者，应在稳定状态后48小时进行遥测监测。应定期检查QTc间隔，并增加剂量。在患有房扑/房颤的患者中使用奎尼丁时，可能（很少）先使心房率减慢，从而使心室搏动的频率增加，然后才希望药理学恢复为窦性心律。如果在使用奎尼丁，维拉帕米，地尔硫卓或β受体阻滞剂等减少传导的药物开始奎尼丁治疗之前实现部分AV阻滞，则可以减少这种危险。

透析

奎尼丁可轻微血液透析（5％-20％）。建议在血液透析后服用200 mg补充剂量。腹膜透析不能去除奎尼丁。

其他的建议

除实际体重较大的患者外，不建议每8小时服用超过648毫克（葡萄糖酸）或每6小时服用600毫克（硫酸盐）的剂量。