Razadyne的适应症和用法

Razadyne ER和Razadyne适用于治疗轻度至中度痴呆症。

Razadyne剂量与用法

Razadyne ER延长释放胶囊

Razadyne ER缓释胶囊应每天早晨一次服用，最好与食物一起服用。

Razadyne ER的建议起始剂量为8毫克/天。至少4周后，应将剂量增加至初始维持剂量16 mg / day。至少4周后以16 mg / day的剂量再尝试增加至24 mg / day。剂量增加应基于临床获益和先前剂量的耐受性评估。

在对照临床试验中显示有效的Razadyne ER剂量为16-24 mg /天。

当前正在接受Razadyne片剂治疗的患者可以通过在晚上服用最后剂量的Razadyne片剂，然后在第二天早晨每天一次开始使用Razadyne ER来转化为Razadyne ER（缓释胶囊）。从Razadyne转换为Razadyne ER应该以相同的每日总剂量进行。

Razadyne速释片

在对照临床试验中显示有效的Razadyne片剂剂量为16-32 mg /天，每天两次。由于32毫克/天的剂量比较低剂量的耐受性差，并且不能提供更高的疗效，因此建议的剂量范围为16-24毫克/天，每天两次。 24毫克/天的剂量没有提供比16毫克/天的统计学显着更大的临床获益。但是，每天服用24毫克Razadyne的剂量有可能为某些患者带来更多益处。

Razadyne片剂的建议起始剂量为每天两次两次4毫克（8毫克/天）。至少4周后，应将剂量增加到每天两次（16 mg /天），每天8 mg的初始维持剂量。至少连续4周以每天两次8 mg（每天16 mg）尝试再增加到每天两次12 mg（每天24 mg）。

剂量增加应基于临床获益和先前剂量的耐受性评估。

Razadyne片应每天服用两次，最好是早晚两餐。

应建议患者和护理人员在治疗期间确保摄入足够的液体。如果治疗中断超过三天，则应以最低剂量重新开始患者治疗，并将剂量增加至当前剂量。

与继续接受相同剂量药物的患者相比，已接受有效范围剂量的患者中Razadyne ER和Razadyne的突然停药与不良事件发生频率的增加没有关系。但是，当停药时，Razadyne ER和Razadyne的有益作用就会消失。

肝功能不全患者的剂量

在中度肝功能不全（Child-Pugh评分为7–9）的患者中，剂量通常不应超过16 mg /天。不建议在严重肝功能不全（Child-Pugh评分为10–15）的患者中使用Razadyne ER和Razadyne [请参见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全患者的剂量

在肌酐清除率为9至59 mL / min的患者中，剂量通常不应超过16 mg / day。对于肌酐清除率低于9 mL / min的患者，不建议使用Razadyne ER和Razadyne [请参见临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

Razadyne ER缓释胶囊分别包含8 mg，16 mg和24 mg加兰他敏，分别为10.25 mg，20.51 mg和30.76 mg加兰他敏氢溴酸盐。 Razadyne ER缓释胶囊包含白色至类白色颗粒，具有以下优势：

8毫克白色不透明，4号硬明胶胶囊，带有“ GAL 8”字样

16毫克粉红色不透明，大小为2的硬明胶胶囊，带有“ GAL 16”字样

不透明的24毫克焦糖，大小为1的硬明胶胶囊，带有“ GAL 24”字样

Razadyne片剂分别含4 mg，8 mg和12 mg加兰他敏，分别为5.126 mg，10.253 mg和15.379 mg加兰他敏氢溴酸盐。 Razadyne片剂具有以下优势：

4毫克圆形双凸灰白色药片，一侧印有“ JANSSEN”，另一侧印有“ G 4”

8毫克圆形双凸粉红色药片，一侧印有“ JANSSEN”，另一侧印有“ G 8”

12毫克圆形双凸橙棕色药片，一侧印有“ JANSSEN”，另一侧印有“ G 12”

禁忌症

Razadyne ER和Razadyne禁用于对氢溴酸加兰他敏或制剂中使用的任何赋形剂过敏的患者。

警告和注意事项

严重的皮肤反应

Razadyne ER和Razadyne的患者出现严重的皮肤反应（Stevens-Johnson综合征和急性全身性皮疹性脓疱病）。告知患者和护理人员，除非出现皮疹与药物无关，否则在首次出现皮疹时应停止使用Razadyne ER或Razadyne。如果体征或症状表明严重的皮肤反应，则不应重新使用该药，应考虑替代疗法。

麻醉

加兰他敏作为胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型和类似神经肌肉阻滞剂的神经肌肉阻滞作用。

心血管疾病

由于胆碱酯酶抑制剂的药理作用，它们对窦房和房室结具有迷走神经作用，导致心动过缓和房室传导阻滞。在有或没有已知的潜在心脏传导异常的患者中都报告了心动过缓和所有类型的心脏传导阻滞[见不良反应（6.1，6.2 ） ] 。因此，所有患者均应考虑有对心脏传导产生不良影响的风险。

使用推荐的给药方案接受加兰他敏治疗的患者最高剂量为24 mg /天，晕厥的风险与剂量相关（安慰剂0.7％[2/286]；每天4 mg两次，每天0.4％[3/692]；两次8 mg）每天1.3％[7/552]；每天两次两次，每次2.2 mg [6/273]）。

胃肠道疾病

通过其主要作用，拟胆碱模拟物可由于胆碱能活性增加而增加胃酸分泌。因此，应密切监测患者活动性或隐匿性胃肠道出血的症状，尤其是那些有溃疡风险的患者，例如有溃疡病史的患者或同时使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者。加兰他敏的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡疾病或胃肠道出血的发生率没有增加。

加兰他敏作为其药理性质的可预测结果，已显示会产生恶心，呕吐，腹泻，厌食和体重减轻。在治疗期间，应监测患者的体重。

泌尿生殖系统疾病

尽管在加兰他敏的临床试验中未观察到此现象，但拟胆碱可能会引起膀胱流出阻塞。

神经系统疾病

癫痫发作：胆碱酯酶抑制剂被认为有可能引起全身性惊厥[见不良反应（6.2） ] 。癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。服用加兰他敏时应严密监测阿尔茨海默氏病患者的癫痫发作。

肺部疾病

由于其具有拟胆碱作用，对于有严重哮喘或阻塞性肺病病史的患者，应谨慎服用加兰他敏。应密切监测呼吸功能，以防发生呼吸不良反应。

轻度认知障碍（MCI）患者的死亡

在两项为期2年的轻度认知障碍（MCI）患者的随机安慰剂对照试验中，加兰他敏（n = 1026）和安慰剂（n = 1022）共13例死亡。死亡是由于各种原因造成的，这些原因可能是老年人口所预期的；加兰他敏死亡的大约一半似乎是由于各种血管原因（心肌梗塞，中风和猝死）引起的。

尽管在这两项研究中加兰他敏治疗组和安慰剂治疗组之间的死亡率差异显着，但该结果与其他加兰他敏研究高度不同。具体而言，在这两项MCI研究中，接受加兰他敏治疗阿尔茨海默氏病或​​其他痴呆的试验中，用安慰剂治疗的患者的死亡率显着低于用加兰他敏进行试验的安慰剂治疗的患者的死亡率（每1000人年0.7例，而每1000人年22-61岁）分别为1000人年）。尽管加兰他敏治疗的MCI患者的死亡率也低于阿尔茨海默氏病和其他痴呆试验中加兰他敏治疗的患者的死亡率（每千人年10.2，而每千人年23-31）差异要小得多。汇总阿尔茨海默氏病和其他痴呆研究（n = 6000）后，安慰剂组的死亡率在数值上超过了加兰他敏组。此外，在MCI研究中，安慰剂组没有患者在6个月后死亡，这在该人群中是非常意外的发现。

轻度认知障碍患者表现出孤立的记忆障碍，其年龄和文化程度超过预期，但不符合阿尔茨海默氏病的当前诊断标准。

不良反应

标签的以下部分详细讨论了严重的不良反应：

• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 胃肠道疾病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 泌尿生殖系统疾病[见警告和注意事项（5.5） ]
• 神经系统疾病[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 肺部疾病[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 患有轻度认知障碍（MCI）的受试者的死亡[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

加兰他敏治疗的双盲临床试验（≥5％）中最常见的不良反应是恶心，呕吐，腹泻，头晕，头痛和食欲下降。

加兰他敏治疗的双盲临床试验中与停药相关的最常见不良反应（≥1％）为恶心（6.2％），呕吐（3.3％），食欲下降（1.5％）和头晕（1.3％）。 。

在3956名接受加兰他敏治疗的患者中评估了加兰他敏缓释胶囊和速释片剂的安全性，这些患者参加了8项安慰剂对照临床研究和1454例受试者，参与了5项轻度至中度痴呆的开放标签临床研究。老年痴呆症的类型。在临床研究中，每天一次使用加兰他敏缓释剂治疗的安全性在频率和性质上与片剂相似。本节中提供的信息来自汇总的双盲研究和汇总的开放标签数据。

双盲，安慰剂对照临床试验中常见的不良反应

表1列出了8项安慰剂对照，双盲临床试验中报道的≥1％加兰他敏治疗的患者的不良反应。

这些不良反应大多数发生在剂量递增期间。在那些最常见的不良反应为恶心的患者中，恶心的中位持续时间为5-7天。

加兰他敏临床试验中观察到的其他不良反应

在上述双盲，安慰剂对照的临床试验数据集中，所有加兰他敏治疗的患者（N = 3956）中，只有不到1％发生以下不良反应。此外，以下还包括参加开放标签研究的患者（N = 1454）以任何频率报告的所有不良反应。上面表1中列出的不良反应未包括在下面：

代谢和营养失调：脱水

神经系统疾病：消化不良，失眠，感觉异常

眼疾：视力模糊

心脏疾病：一级房室传导阻滞，心Pal，窦性心动过缓，室上性室前收缩

血管疾病：潮红，低血压

胃肠道疾病

皮肤和皮下组织疾病：多汗症

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉无力

因不良反应停产

在针对成年人的8项安慰剂对照研究中，由于不良反应，中止了418（10.6％）加兰他敏治疗的患者（N = 3956）和56（2.2％）安慰剂患者（N = 2546）。加兰他敏治疗的患者中那些发生率≥0.5％的事件包括恶心（245，6.2％），呕吐（129，3.3％），食欲下降（60，1.5％），头晕（50，1.3％），腹泻（31，0.8％），头痛（29，0.7％）和体重减轻（26，0.7％）。安慰剂患者中唯一发生率≥0.5％的事件是恶心（17，0.7％）。

在5项开放标签研究中，有103（7.1％）名患者（N = 1454）因不良反应而中止了治疗。发生率≥0.5％的那些事件包括恶心（43，3.0％），呕吐（23，1.6％），食欲下降（13，0.9％），头痛（12，0.8％），体重减轻（9，0.6％） ），头晕（8，0.6％）和腹泻（7，0.5％）。

上市后经验

在批准使用Razadyne ER和Razadyne的过程中，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

免疫系统疾病：超敏反应

精神病：幻觉

神经系统疾病：癫痫发作

耳朵和迷宫疾病：耳鸣

心脏疾病：完全性房室传导阻滞

血管疾病：高血压

肝胆疾病：肝炎，肝酶升高

皮肤和皮下组织疾病：史蒂文斯-约翰逊综合症，急性全身性皮炎性脓疱病，多形红斑

药物相互作用

与抗胆碱药一起使用

加兰他敏有可能干扰抗胆碱能药物的活性[见临床药理学（12.3） ] 。

与胆碱模拟药和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂与琥珀胆碱，其它胆碱酯酶抑制剂，类似于神经肌肉阻断剂或胆碱能激动剂如氨甲酰甲胆碱同时给予协同效应预计[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Razadyne ER或Razadyne会产生发育风险。在动物中进行的研究中，怀孕期间给予加兰他敏会导致发育毒性（形态异常的发生率增加，后代的生长减少），其剂量与临床使用的剂量相同或更高（参见数据）。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在大鼠中，从交配前第14天（雌性）或第60天（雄性）开始给予加兰他敏（口服剂量为2、8或16 mg / kg /天），并在雌性中持续整个器官发生时期，两种剂量最高的胎儿骨骼变异发生率增加，这与母体毒性有关。对大鼠胚胎胎儿发育毒性的无影响剂量（2 mg / kg /天）大约等于人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）24 mg /天。 。当在整个器官发生期间给怀孕的兔子服用加兰他敏（口服剂量为4、12、28或40 mg / kg /天）时，在最高剂量下观察到胎儿内脏畸形和骨骼变化略有增加。产妇毒性。以mg / m 2为基础，兔胚胎-胎儿发育毒性的无影响剂量（28 mg / kg /天）约为MRHD的20倍。在一项研究中，从器官发生开始到产后21天，口服给怀孕的大鼠口服加兰他敏（2、8或16 mg / kg /天），在出生时和哺乳期的幼仔体重都降低了。两次最高剂量。对大鼠产前和产后发育毒性的无影响剂量（2 mg / kg /天）大约等于以mg / m 2为基础的MRHD。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中加兰他敏的存在，对母乳喂养婴儿的影响或Razadyne ER或Razadyne对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Razadyne ER或Razadyne的临床需求，以及Razadyne ER或Razadyne或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在总共6519名患者中进行了8项双盲，安慰剂对照的临床试验和5项开放标签试验，研究了Razadyne ER和Razadyne治疗轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆的情况[请参阅不良反应（6.1）和临床研究（14） ] 。参加这些临床研究的患者的平均年龄为75岁。这些患者中有78％年龄在65至84岁之间，而10％的患者年龄在85岁以上。

肝功能不全

对于中度肝功能不全的患者，建议调整剂量。不建议在严重肝功能不全的患者中使用Razadyne ER和Razadyne [请参阅剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

对于肌酐清除率为9至59 mL / min的患者，建议调整剂量。不推荐在肌酐清除率低于9 mL / min的患者中使用Razadyne ER和Razadyne [请参阅剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

由于过量用药的管理策略在不断发展，因此建议与毒物控制中心联系，以确定对任何药物过量用药的最新建议。

与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施。预计加兰他敏明显过量的体征和症状与其他胆碱模拟物过量的征兆和症状相似。这些影响通常涉及中枢神经系统，副交感神经系统和神经肌肉接头。除肌肉无力或束缚外，可能还会出现以下一些或全部胆碱能危象的征兆：严重的恶心，呕吐，胃肠痉挛，流涎，流泪，排尿，排便，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，虚脱和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。

叔抗胆碱能药（如阿托品）可用作Razadyne ER和Razadyne过量的解毒剂。推荐静脉滴注硫酸阿托品以达到效果，初始剂量为0.5至1.0 mg iv，随后根据临床反应给予剂量。与季铵盐类抗胆碱药合用时，其他胆碱模拟药物已报道了血压和心率方面的非典型反应。不知道加兰他敏和/或其代谢物是否可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除。与动物剂量相关的毒性迹象包括活动不足，震颤，阵挛性抽搐，流涎，流泪，色带，黏液样粪便和呼吸困难。

在一份售后报告中，一名每天服用4毫克加兰他敏一周的患者在一天中无意中摄入了8片4毫克片剂（总共32毫克）。随后，她出现了心动过缓，QT延长，室性心动过速和尖端扭转型室速，并伴有短暂的意识丧失，因此需要住院治疗。另外两例意外摄入32 mg（恶心，呕吐和口干；恶心，呕吐和胸骨后胸痛），另一例40 mg（呕吐），导致短暂住院以观察并完全康复。一名处方药为24 mg / day且在过去两年中有幻觉史的患者，错误地每天两次两次服用24 mg，共34天，出现幻觉，需要住院治疗。另一名每天开服16毫克/天口服液的患者误食了160毫克（40毫升），一个小时后出汗，呕吐，心动过缓和接近晕厥，需要住院治疗。他的症状在24小时内消失。

Razadyne说明

Razadyne®ER（加兰他敏缓释胶囊）和Razadyne®（加兰他敏片）含有加兰他敏，一个可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，如氢溴酸盐。加兰他敏氢溴酸盐化学上称为（4a S ，6 R ，8a S ）-4a，5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6 H-苯并呋喃[3a，3,2- ef ] [2] benzazepin-6-ol氢溴酸盐。它的经验式为C 17 H 21 NO 3 •HBr，分子量为368.27。加兰他敏氢溴酸盐是白色至几乎白色的粉末，微溶于水。加兰他敏氢溴酸盐的结构式为：

Razadyne ER缓释胶囊分别包含8 mg，16 mg和24 mg加兰他敏，分别为10.25 mg，20.51 mg和30.76 mg加兰他敏氢溴酸盐。非活性成分包括邻苯二甲酸二乙酯，乙基纤维素，明胶，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，糖球（蔗糖和淀粉）和二氧化钛。 16毫克胶囊还含有红色三氧化二铁。 24毫克胶囊还含有红色氧化铁和黄色氧化铁。

Razadyne片剂分别含有4 mg，8 mg和12 mg加兰他敏，分别为5.126 mg，10.253 mg和15.379 mg加兰他敏氢溴酸盐。非活性成分包括胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，丙二醇，滑石粉和二氧化钛。 4mg片剂含有黄色氧化铁。 8毫克片剂含有红色三氧化二铁。 12毫克片剂包含氧化铁红和FD＆C黄色＃6铝色淀。

Razadyne-临床药理学

作用机理

尽管尚未完全了解阿尔茨海默氏病（AD）的认知障碍的病因，但据报道，产生乙酰胆碱的神经元在阿尔茨海默氏病患者的大脑中退化。胆碱能丧失的程度与认知障碍的程度和淀粉样斑块的密度（阿尔茨海默氏病的神经病理学特征）相关。

加兰他敏，一种叔生物碱，是一种竞争性且可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。尽管加兰他敏作用的确切机理尚不清楚，但据推测它可以通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过胆碱酯酶可逆地抑制其水解来增加乙酰胆碱的浓度来实现的。如果这种机制正确，随着疾病进程的发展，加兰他敏的作用可能会减弱，并且胆碱能神经元的功能保持完整。没有证据表明加兰他敏会改变潜在的痴呆过程的进程。

药代动力学

加兰他敏的药代动力学在8–32 mg /天的剂量范围内呈线性关系。

吸收与分布

加兰他敏随着时间的推移被吸收，达到约1小时的峰值浓度。加兰他敏的绝对生物利用度约为90％。食物不影响加兰他敏的AUC，但是当加兰他敏与食物一起施用时，C max降低了25％，T max延迟了1.5小时。加兰他敏的平均分布体积为175L。

在治疗相关浓度下，加兰他敏的血浆蛋白结合率为18％。在全血中，加兰他敏主要分布在血细胞中（52.7％）。加兰他敏的血药浓度比为1.2。

代谢与消除

加兰他敏通过肝细胞色素P450酶代谢，葡萄糖醛酸化，并在尿液中不变地排泄。体外研究表明，细胞色素CYP2D6和CYP3A4是参与加兰他敏代谢的主要细胞色素P450同工酶，这两种途径的抑制剂均会适度增加加兰他敏的口服生物利用度。 CYP2D6的广泛代谢者由CYP2D6介导的O-脱甲基作用要强于弱代谢者。然而，在贫血和大量代谢者的血浆中，未改变的加兰他敏及其葡糖醛酸占大部分样品放射性。

在口服3 H-加兰他敏的研究中，不变的加兰他敏及其葡糖醛酸在不良和广泛的CYP2D6代谢剂中占大多数血浆放射性。给药后长达8小时，未改变的加兰他敏占血浆总放射性的39-77％，加兰他敏葡糖醛酸苷占14-24％。到7天时，已经恢复了93-99％的放射性，其中大约95％的尿液和大约5％的粪便。不变的加兰他敏总尿量平均占总剂量的32％，而加兰他敏葡糖苷酸平均总尿量占12％。

静脉或口服给药后，约有20％的剂量在24小时内作为未改变的加兰他敏排泄到尿中，这表示肾脏清除率约为65 mL / min，约占血浆总清除率的20-25％/ 300分钟加兰他敏的终末半衰期约为7小时。

相对于AUC 24h和C min，在禁食条件下每天给药一次的Razadyne ER 24 mg缓释胶囊与Razadyne片剂12 mg每天两次生物等效。与速释片相比，缓释胶囊的C max和T max分别较低和发生较晚，给药后C max降低约25％，中位数T max发生在给药后4.5-5.0小时。 Razadyne ER缓释胶囊的剂量比例在每天8到24 mg的剂量范围内观察到，并在一周内达到稳定状态。年龄对Razadyne ER缓释胶囊的药代动力学没有影响。 CYP2D6弱代谢者的药物暴露比广泛代谢者高约50％。

与空腹服用Razadyne ER缓释胶囊一起服用时，药代动力学参数没有明显差异。

特定人群

老年

来自阿尔茨海默氏病患者的临床试验数据表明，这些患者的加兰他敏浓度比健康的年轻受试者高30-40％。

性别与种族

一项人群药代动力学分析（针对539名男性和550名女性）表明，女性的加兰他敏清除率比男性低20％（原因是女性体重偏低），并且该种族（n = 1029白色，24黑色， 13个亚洲人和其他23个）没有影响加兰他敏的清除率。

肝功能不全

在单剂量4 mg加兰他敏片后，加兰他敏在轻度肝功能不全（n = 8； Child-Pugh评分为5-6）中的药代动力学与健康受试者中的加兰他敏的药代动力学相似。在中度肝功能不全（n = 8； Child Pugh评分为7–9）的患者中，与正常志愿者的加兰他敏清除率相比，加兰他敏清除率降低了约25％。随着肝功能损害程度的增加，预计加兰他敏的暴露将进一步增加[见剂量和给药方法（2.3）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

肾功能不全

单剂量8 mg加兰他敏片，与正常志愿者相比，中度和重度肾功能不全患者的AUC分别增加了37％和67％ [请参见剂量和给药方法（2.4）和在特定人群中的使用（8.7） ]。 。

CYP2D6弱代谢者

大约7％的正常人群的遗传变异导致CYP2D6同工酶的活性水平降低。这些人被称为弱代谢者。为4mg或8毫克加兰他敏单次口服剂量后，CYP2D6不良代谢表现出了类似的C最大值和大约35％AUC∞不变的加兰他敏相比增加强代谢。

两项两项3期研究共纳入356名阿尔茨海默氏病患者的CYP2D6基因型（n = 210异源性广泛代谢者，126个均质性广泛代谢者和20个不良代谢者）。群体药代动力学分析表明，与大量代谢物相比，不良代谢物的中位清除率降低了25％。对于确定为代谢不良的患者，无需调整剂量，因为药物剂量是根据耐受性单独确定的。

药物相互作用

加兰他敏的消除涉及多种代谢途径和肾脏排泄，因此没有单一途径占主导。根据体外研究，CYP2D6和CYP3A4是参与加兰他敏代谢的主要酶。 CYP2D6参与了O-去甲基加兰他敏的形成，而CYP3A4介导了加兰他敏-N-氧化物的形成。加兰他敏在尿液中也被葡萄糖醛酸苷化并不变地排泄。

其他药物对加兰他敏的影响

• CYP3A4抑制剂：

  酮康唑

  酮康唑是CYP3A4的强抑制剂和CYP2D6的抑制剂，当以每天两次200mg的剂量连续4天给药时，加兰他敏的AUC升高30％。

  红霉素

  以CYP3A4的中度抑制剂红霉素在一天四次，每天500 mg的剂量下连续4天给药时，对加兰他敏的AUC的影响最小（增加10％）。

• CYP2D6抑制剂：

  在852名阿尔茨海默氏病患者的数据库中进行的群体药代动力学分析表明，同时给予阿米替林（n = 17），氟西汀（n = 48），氟伏沙明（n = 14）时，加兰他敏的清除率降低了约25–33％ ）和奎尼丁（n = 7），所有这些都是已知的CYP2D6抑制剂。

  帕罗西汀

  以CYP2D6的强抑制剂帕罗西汀以20 mg /天的剂量给药16天后，加兰他敏的口服生物利用度增加约40％。

• H2拮抗剂

  加兰他敏在第2天的第2天以西咪替丁（每天800 mg）或雷尼替丁（每天300 mg）治疗，单次剂量为4 mg。西咪替丁使加兰他敏的生物利用度提高了约16％。雷尼替丁对加兰他敏的药代动力学没有影响。

• 美金刚

  美金刚胺是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，每天两次服用10 mg时，对稳定状态的加兰他敏（16 mg / day）的药代动力学没有影响。

加兰他敏对其他药物的作用

• 体外研究

  体外研究显示，加兰他敏不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP3A4，CYP4A，CYP2C，CYP2D6或CYP2E1催化的代谢途径。这表明加兰他敏对细胞色素P450主要形式的抑制潜力非常低。

• 体内研究

  华法林

  加兰他敏24毫克/天的多剂量对R-和S-华法林的药代动力学（单剂量25 mg给药）或华法林诱导的凝血酶原时间增加没有影响。华法林的蛋白质结合不受加兰他敏的影响。

  地高辛

  当这两种药物合用时，多剂量的加兰他敏24毫克/天对地高辛的稳态药代动力学没有影响（每天一次0.375毫克）。然而，在该研究中，一名健康受试者因2级和3级心脏传导阻滞和心动过缓而住院。

NON-CLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

In a 24-month oral carcinogenicity study in rats, an increase in endometrial adenocarcinomas was observed at 10 mg/kg/day (4 times the MRHD of 24 mg/day on a mg/m 2 basis or 6 times on a plasma exposure [AUC] basis) and 30 mg/kg/day (12 times MRHD on a mg/m 2 basis or 19 times on an AUC basis). No increase in neoplastic changes was observed in females at 2.5 mg/kg/day (equivalent to the MRHD on a mg/m 2 basis or 2 times on an AUC basis) or in males up to the highest dose tested of 30 mg/kg/day (12 times the MRHD on a mg/m 2 and AUC basis).

Galantamine was not carcinogenic in a 6-month carcinogenicity study in transgenic (P 53-deficient) mice at oral doses up to 20 mg/kg/day, or in a 24-month carcinogenicity study in mice at oral doses up to 10 mg/kg/day (equivalent to the MRHD on a plasma AUC basis).

诱变

Galantamine was negative in a battery of in vitro (bacterial reverse mutation, mouse lymphoma tk , and chromosomal aberration in mammalian cells) and in vivo (mouse micronucleus) genotoxicity assays.

生育能力受损

No impairment of fertility was seen in rats given up to 16 mg/kg/day (7 times the MRHD on a mg/m 2 basis) for 14 days prior to mating in females and for 60 days prior to mating in males.

临床研究

The effectiveness of galantamine as a treatment for Alzheimer's disease is demonstrated by the results of 5 randomized, double-blind, placebo-controlled clinical investigations in patients with probable Alzheimer's disease, 4 with the immediate-release tablet and 1 with the extended-release capsule [diagnosed by NINCDS-ADRDA criteria, with Mini-Mental State Examination scores that were ≥10 and ≤24]. Doses studied with the tablet formulation were 8–32 mg/day given as twice daily doses. In 3 of the 4 studies with the tablet, patients were started on a low dose of 8 mg, then titrated weekly by 8 mg/day to 24 or 32 mg as assigned. In the fourth study (USA 4-week Dose Escalation Fixed-Dose Study) dose escalation of 8 mg/day occurred over 4-week intervals. The mean age of patients participating in these 4 galantamine trials was 75 years with a range of 41 to 100. Approximately 62% of patients were women and 38% were men. The racial distribution was White 94%, Black 3% and other races 3%. Two other studies examined a three times daily dosing regimen; these also showed or suggested benefit but did not suggest an advantage over twice daily dosing.

Study Outcome Measures

In each study, the primary effectiveness of galantamine was evaluated using a dual outcome assessment strategy as measured by the Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog) and the Clinician's Interview Based Impression of Change that required the use of caregiver information (CIBIC-plus).

The ability of galantamine to improve cognitive performance was assessed with the cognitive sub-scale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog), a multi-item instrument that has been extensively validated in longitudinal cohorts of Alzheimer's disease patients. The ADAS-cog examines selected aspects of cognitive performance including elements of memory, orientation, attention, reasoning, language and praxis. The ADAS-cog scoring range is from 0 to 70, with higher scores indicating greater cognitive impairment. Elderly normal adults may score as low as 0 or 1, but it is not unusual for non-demented adults to score slightly higher.

The patients recruited as participants in each study using the tablet formulation had mean scores on ADAS-cog of approximately 27 units, with a range from 5 to 69. Experience gained in longitudinal studies of ambulatory patients with mild to moderate Alzheimer's disease suggests that they gain 6 to 12 units a year on the ADAS-cog. Lesser degrees of change, however, are seen in patients with very mild or very advanced disease because the ADAS-cog is not uniformly sensitive to change over the course of the disease. The annualized rate of decline in the placebo patients participating in galantamine trials was approximately 4.5 units per year.

The ability of galantamine to produce an overall clinical effect was assessed using a Clinician's Interview Based Impression of Change that required the use of caregiver information, the CIBIC-plus. The CIBIC-plus is not a single instrument and is not a standardized instrument like the ADAS-cog. Clinical trials for investigational drugs have used a variety of CIBIC formats, each different in terms of depth and structure. As such, results from a CIBIC-plus reflect clinical experience from the trial or trials in which it was used and cannot be compared directly with the results of CIBIC-plus evaluations from other clinical trials. The CIBIC-plus used in the trials was a semi-structured instrument based on a comprehensive evaluation at baseline and subsequent time-points of 4 major areas of patient function: general, cognitive, behavioral and activities of daily living. It represents the assessment of a skilled clinician based on his/her observation at an interview with the patient, in combination with information supplied by a caregiver familiar with the behavior of the patient over the interval rated. The CIBIC-plus is scored as a seven-point categorical rating, ranging from a score of 1, indicating "markedly improved," to a score of 4, indicating "no change" to a score of 7, indicating "marked worsening." The CIBIC-plus has not been systematically compared directly to assessments not using information from caregivers (CIBIC) or other global methods.

Immediate-Release Tablets

US Twenty-One Week Fixed-Dose Study

In a study of 21 weeks duration, 978 patients were randomized to doses of 8, 16, or 24 mg of galantamine per day, or to placebo, each given in 2 divided doses. Treatment was initiated at 8 mg/day for all patients randomized to galantamine and increased by 8 mg/day every 4 weeks. Therefore, the maximum titration phase was 8 weeks and the minimum maintenance phase was 13 weeks (in patients randomized to 24 mg/day of galantamine).

Effects on the ADAS-cog

Figure 1 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all four dose groups over the 21 weeks of the study. At 21 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for the galantamine-treated patients compared to the patients on placebo were 1.7, 3.3, and 3.6 units for the 8, 16 and 24 mg/day treatments, respectively. The 16 mg/day and 24 mg/day treatments were statistically significantly superior to placebo and to the 8 mg/day treatment. There was no statistically significant difference between the 16 mg/day and 24 mg/day dose groups.

Figure 1: Time-Course of the Change From Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 21 Weeks (5 Months) of Treatment

Figure 2 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the four treatment groups who had attained at least the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X-axis. Three change scores (10-point, 7-point and 4-point reductions) and no change in score from baseline have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to galantamine and placebo have a wide range of responses, but that the galantamine groups are more likely to show the greater improvements.

Figure 2: Cumulative Percentage of Patients Completing 21 Weeks of Double-Blind Treatment With Specified Changes From Baseline in ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients Who Completed the Study Were: Placebo 84%, 8 mg/day 77%, 16 mg/day 78% and 24 mg/day 78%.

Effects on the CIBIC-plus

Figure 3 is a histogram of the percentage distribution of CIBIC-plus scores attained by patients assigned to each of the four treatment groups who completed 21 weeks of treatment. The galantamine-placebo differences for these groups of patients in mean rating were 0.15, 0.41 and 0.44 units for the 8, 16 and 24 mg/day treatments, respectively. The 16 mg/day and 24 mg/day treatments were statistically significantly superior to placebo. The differences vs. the 8 mg/day treatment for the 16 and 24 mg/day treatments were 0.26 and 0.29, respectively. There were no statistically significant differences between the 16 mg/day and 24 mg/day dose groups.

Figure 3: Distribution of CIBIC-plus Ratings at Week 21

US Twenty-Six Week Fixed-Dose Study

In a study of 26 weeks duration, 636 patients were randomized to either a dose of 24 mg or 32 mg of galantamine per day, or to placebo, each given in two divided doses. The 26-week study was divided into a 3-week dose titration phase and a 23-week maintenance phase.

Effects on the ADAS-cog

Figure 4 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all three dose groups over the 26 weeks of the study. At 26 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for the galantamine-treated patients compared to the patients on placebo were 3.9 and 3.8 units for the 24 mg/day and 32 mg/day treatments, respectively. Both treatments were statistically significantly superior to placebo but were not significantly different from each other.

Figure 4: Time-Course of the Change From Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 26 Weeks of Treatment

Figure 5 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment groups who had attained at least the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X-axis. Three change scores (10-point, 7-point and 4-point reductions) and no change in score from baseline have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to galantamine and placebo have a wide range of responses, but that the galantamine groups are more likely to show the greater improvements. A curve for an effective treatment would be shifted to the left of the curve for placebo, while an ineffective or deleterious treatment would be superimposed upon or shifted to the right of the curve for placebo, respectively.

Figure 5: Cumulative Percentage of Patients Completing 26 Weeks of Double-Blind Treatment With Specified Changes From Baseline in ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients Who Completed the Study Were: Placebo 81%, 24 mg/day 68%, and 32 mg/day 58%.

Effects on the CIBIC-plus

Figure 6 is a histogram of the percentage distribution of CIBIC-plus scores attained by patients assigned to each of the three treatment groups who completed 26 weeks of treatment. The mean galantamine-placebo differences for these groups of patients in the mean rating were 0.28 and 0.29 units for 24 and 32 mg/day of galantamine, respectively. The mean ratings for both groups were statistically significantly superior to placebo but were not significantly different from each other.

Figure 6: Distribution of CIBIC-plus Ratings at Week 26

International Twenty-Six Week Fixed-Dose Study

In a study of 26 weeks duration identical in design to the USA 26-Week Fixed-Dose Study, 653 patients were randomized to either a dose of 24 mg or 32 mg of galantamine per day, or to placebo, each given in two divided doses. The 26-week study was divided into a 3-week dose titration phase and a 23-week maintenance phase.

Effects on the ADAS-cog

Figure 7 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all three dose groups over the 26 weeks of the study. At 26 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for the galantamine-treated patients compared to the patients on placebo were 3.1 and 4.1 units for the 24 mg/day and 32 mg/day treatments, respectively. Both treatments were statistically significantly superior to placebo but were not significantly different from each other.

Figure 7: Time-Course of the Change From Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 26 Weeks of Treatment

Figure 8 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment groups who had attained at least the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X-axis. Three change scores (10-point, 7-point and 4-point reductions) and no change in score from baseline have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to galantamine and placebo have a wide range of responses, but that the galantamine groups are more likely to show the greater improvements.

Figure 8: Cumulative Percentage of Patients Completing 26 Weeks of Double-Blind Treatment With Specified Changes From Baseline in ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients Who Completed the Study Were: Placebo 87%, 24 mg/day 80%, and 32 mg/day 75%.

Effects on the CIBIC-plus

Figure 9 is a histogram of the percentage distribution of CIBIC-plus scores attained by patients assigned to each of the three treatment groups who completed 26 weeks of treatment. The mean galantamine-placebo differences for these groups of patients in the mean rating of change from baseline were 0.34 and 0.47 for 24 and 32 mg/day of galantamine respectively. The mean ratings for the galantamine groups were statistically significantly superior to placebo but were not significantly different from each other.

Figure 9: Distribution of CIBIC-plus Rating at Week 26

International Thirteen-Week Flexible-Dose Study

In a study of 13 weeks duration, 386 patients were randomized to eith