雷卡波里奥

Recarbrio的适应症和用法

1.1医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎（HABP / VABP）

Recarbrio™适用于由以下易感的革兰氏阴性微生物引起的18岁及18岁以上医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎的患者：钙不动杆菌-鲍曼不动杆菌复合体，阴沟肠杆菌，大肠杆菌，流感嗜血杆菌，产气克雷伯菌，产氧克雷伯菌，肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌和粘质沙雷氏菌。

复杂性尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎

Recarbrio适用于18岁及以上的患者，他们的替代疗法选择有限或没有其他选择，用于治疗由以下易感的革兰氏阴性微生物引起的复杂性尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎：泄殖腔肠杆菌，大肠埃希氏菌，产气克雷伯菌，肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。

该适应症的批准基于Recarbrio有限的临床安全性和有效性数据[请参阅临床研究（14.2） ] 。

复杂的腹腔内感染（cIAI）

Recarbrio适用于18岁及以上的患者，这些患者对于由以下易感的革兰氏阴性微生物引起的复杂腹腔内感染（cIAI）的治疗选择有限或没有其他治疗选择：拟杆菌，脆弱拟杆菌，卵形拟杆菌，拟杆菌stercoris，多形拟杆菌，类杆菌uniformis，普通拟杆菌，弗氏柠檬酸杆菌，阴沟肠杆菌，大肠埃希氏菌，具核梭杆菌，克雷白杆菌产气，产酸克雷伯菌，肺炎克雷伯菌，Parabacteroides distasonis和铜绿假单胞菌。

该适应症的批准基于Recarbrio有限的临床安全性和有效性数据[请参阅临床研究（14.2） ] 。

用法

为了减少耐药菌的产生并保持Recarbrio和其他抗菌药物的有效性，Recarbrio仅应用于治疗或预防已被证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Recarbrio剂量和给药

成人推荐剂量

在18岁及以上的肌酐清除率（CLcr）为18岁及以上的患者中，每6小时静脉（IV）输注静脉内（IV）输注Recarbrio的推荐剂量为1.25克（亚胺培南500毫克，西司他丁500毫克和雷巴坦250毫克） 90 mL / min或更高。对于CLcr低于90 mL / min的患者，建议降低剂量（表1 ） [参见剂量和用法（2.2） ] 。感染的严重程度和位置以及临床反应应指导治疗的持续时间。 Recarbrio的建议治疗时间为4天至14天。

肾功能不全患者的剂量调整

肾功能不全的患者建议调整剂量。 CLcr小于90 mL / min的患者需要减少Recarbrio的剂量（表1 ）。对于肾功能波动的患者，应监测CLcr。

CLcr低于15 mL / min的患者不应接受Recarbrio，除非在48小时内进行了血液透析。没有足够的信息来推荐对腹膜透析患者使用Recarbrio。

亚胺培南，西司他丁和雷巴坦在血液透析期间从循环中清除。对于需要进行血液透析的患者，在血液透析后以及从该血液透析疗程结束时间隔的时间间隔内应给予Recarbrio。

静脉给药雷卡波里溶液的制备

Recarbrio以干粉形式提供在单剂量瓶中，在静脉输注之前，必须使用无菌技术对其进行配制和进一步稀释。要准备输液，必须按照以下说明用适当的稀释剂配制小瓶中的内容物。适当的稀释剂清单如下：

• USP 0.9％氯化钠注射液
• USP 5％葡萄糖注射液
• 5％葡萄糖注射液，USP + 0.9％氯化钠注射液，USP
• 5％葡萄糖注射液，USP + 0.45％氯化钠注射液，USP
• 5％葡萄糖注射液，USP + 0.225％氯化钠注射液，USP

Recarbrio具有低的水溶性。为了确保Recarbrio完全溶解，请务必遵守以下说明：

步骤1）对于100毫升预填充输液袋中可用的稀释剂，请继续执行步骤2。对于100毫升预填充输液袋中不可用的稀释剂，以无菌方式取出100毫升所需的稀释剂并将其转移到空的输液袋中，然后继续执行步骤2。

步骤2）从适当的输液袋中取出20 mL稀释剂（作为2个10 mL等分试样），并用1个10 mL等分的稀释剂组成小瓶。所构成的悬浮液仅在适当的输注溶液中稀释后才能用于静脉输注。

步骤3）配制后，充分摇动小瓶，然后将所得悬浮液转移到剩余的80 mL输液袋中。

步骤4）将第二个10 mL输注稀释液等分试样加到样品瓶中，并充分摇匀以确保样品瓶内含物完全转移。重复给药前将所得悬浮液转移至输液。搅拌所得混合物直至澄清。

Recarbrio的配制溶液范围从无色到黄色。在此范围内的颜色变化不会影响产品的效力。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果观察到变色或可见颗粒，则丢弃。

所有患者均应遵循上述静脉内给药Recarbrio溶液的制备说明，而与预期患者的肾功能无关。根据肾脏功能确定要向患者给药的这种制备的Recarbrio溶液的体积[参见剂量和给药方法（2.4） ] 。

肾功能不全患者静脉给药雷卡波里溶液的制备

对于肾功能不全的患者，通过准备100 mL含1.25克溶液（如上文第2.3节所述） ，准备减少剂量的Recarbrio（1克，0.75克或0.5克） [参见剂量和给药方法（2.2） ] ，然后按照表2提取和丢弃多余的东西。

储存溶液

Recarbrio，在用适当的稀释剂配制后在单剂量玻璃小瓶中提供，并在输液袋中进一步稀释后，在室温（最高30°C）下至少2小时或在室温下至少24小时保持令人满意的效力。冷藏温度为2°C至8°C（36°F至46°F）。不要冻结Recarbrio的溶液。

兼容的可注射药物产品

兼容药品

在两种常用的稀释剂中评估了Recarbrio与选定的可注射药物产品的物理相容性。下面列出了与相应的兼容稀释剂（即5％葡萄糖注射液，USP或0.9％氯化钠注射液，USP）兼容的药物。 Recarbrio不应与以下未列出的其他药物通过同一静脉注射线（或套管）共同给药，因为没有相容性数据。请参阅共同给药的各自处方信息，以确认同时共同给药的兼容性。

与5％葡萄糖USP或0.9％氯化钠USP注射剂稀释剂一起使用的兼容注射剂清单

• 右美托咪定
• 多巴胺
• 肾上腺素
• 芬太尼
• 肝素
• 咪达唑仑
• 去甲肾上腺素
• 苯肾上腺素

不相容的注射药物产品

用于静脉输注的注射用Recarbrio在物理上与5％葡萄糖USP或0.9％氯化钠USP中的异丙酚不相容。

剂型和优势

注射用Recarbrio（亚胺培南，西司他丁和雷巴坦）1.25克，白色至浅黄色无菌粉末，用于单剂量玻璃小瓶，其中含有亚胺培南500 mg（相当于530 mg亚胺培南一水合物），西司他丁500 mg（相当于531毫克西司他丁钠）和雷巴坦250毫克（相当于263毫克雷巴坦一水合物）。

禁忌症

Recarbrio禁用于对Recarbrio的任何成分有已知严重超敏反应（严重的全身性过敏反应，例如过敏反应）的患者。

警告和注意事项

过敏反应

据报道，接受β-内酰胺类药物治疗的患者出现严重的，偶发性的致命过敏反应。在开始使用Recarbrio的治疗之前，应仔细询问先前对碳青霉烯，青霉素，头孢菌素，其他β-内酰胺和其他过敏原的超敏反应。如果发生对Recarbrio的超敏反应，请立即停止治疗。

对对Recarbrio的任何成分有严重过敏史的患者禁用Recarbrio [请参阅禁忌症（4） ]。

癫痫发作和其他中枢神经系统（CNS）不良反应

据报道，在使用亚胺培南/西司他丁（雷卡波里）的一种成分治疗期间，尤其是当超过亚胺培南的推荐剂量时，中枢神经系统的不良反应，例如癫痫发作，精神错乱和肌阵挛活动。在CNS疾病（例如脑损伤或癫痫病史）和/或肾功能受损的患者中，最常见的报道是这些。

已知癫痫发作的患者应继续抗惊厥治疗。如果发生中枢神经系统不良反应（包括癫痫发作），则应对患者进行神经系统评估，以确定是否应停用Recarbrio。

与丙戊酸相互作用增加癫痫发作的可能性

Recarbrio与丙戊酸或丙戊酸钠合用可能会增加癫痫发作的风险。避免将Recarbrio与丙戊酸或双丙戊酸钠同时使用，或考虑使用碳青霉烯类以外的其他抗菌药物[请参见药物相互作用（7.2） ]。

艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻（CDAD）

难辨梭状芽孢杆菌相关腹泻（CDAD）已被报道使用了几乎所有的抗菌剂，包括Recarbrio，其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。在使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD发生在服用抗菌药物后两个月以上。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗菌药物的使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌药物治疗以及手术评估。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开具Recarbrio不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药菌的风险。

不良反应

以下严重不良反应在“警告和注意事项”部分中进行了详细说明。

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 癫痫发作和其他中枢神经系统不良反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 与丙戊酸相互作用会增加癫痫发作的可能性[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 艰难梭菌相关性腹泻（CDAD） [请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Recarbrio安全性评估概述

在HABP / VABP，cUTI和cIAI的三项主动控制，双盲试验中分别对安全性进行了评估（分别为试验1、2和3）。

在HABP / VABP试验（试验1）中，患者接受了Recarbrio或哌拉西林和他唑巴坦（4.5克）的治疗。

在cUTI试验（试验2）和cIAI试验（试验3）中，治疗组中的患者接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg和雷巴坦250 mg或亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg和雷巴坦125 mg（非批准剂量），对照组中的患者接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加安慰剂（IV生理盐水）治疗。在试验2和3中，用亚胺培南/西司他丁加雷巴坦250 mg治疗的患者进行静脉治疗的平均持续时间约为7天。

HABP / VABP患者的临床试验经验

试验1包括266名接受Recarbrio治疗的成年患者和269名接受哌拉西林和他唑巴坦（4.5克）治疗的患者，每6小时静脉注射30分钟。平均年龄为60岁，43％的患者年龄在65岁及以上，31％为女性，22％为多菌感染。急性生理和慢性健康评估（APACHE）II的平均得分为15，基线时APACHE II得分大于或等于15的患者为48％。总体而言，入组时有260名患者（49％）通气，包括194名（36％）VABP患者和66名（12％）通风HABP患者。

cUTI患者（包括肾盂肾炎）的临床试验经验

试验2包括198名接受亚胺培南/西司他丁和雷巴坦治疗的成年患者（99例患者接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加雷贝巴坦125 mg或雷巴坦250 mg）和100例亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg静脉内给药每6小时30分钟。经过至少4天的IV治疗后，可根据研究者的判断，改用口服环丙沙星（每12小时每天500 mg）完成总共4至14天的治疗过程（IV加口服）。平均年龄为56岁，40％的患者为65岁及以上，16％为75岁及以上，女性为50％，约18％为中度至重度肾功能不全。

cIAI患者的临床试验经验

试验3包括233名接受亚胺培南/西司他丁加雷巴坦治疗的成年患者（116名亚胺培南500毫克/西司他丁500毫克和雷巴坦125毫克的受试者和117名亚胺培南500毫克/西司他汀500毫克加雷贝巴坦250毫克的受试者）和114例接受亚胺培南/西司他汀500毫克亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg，每6小时静脉输注30分钟，持续4到14天，由研究者决定。平均年龄为49岁，23％的患者为65岁及以上，9.8％的患者为75岁及以上，42％为女性。

严重不良反应和导致停药的不良反应

在试验1中，接受Recarbrio的患者中有27％（71/266）和接受哌拉西林和他唑巴坦的患者中有32％（86/269）发生了严重的不良反应。据报道，接受Recarbrio治疗的患者中有15％（40/266）发生了导致死亡的不良反应，而接受哌拉西林和他唑巴坦的患者中有21％（57/269）导致了死亡。

接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg /雷贝巴坦250 mg的患者中有5.6％（15/266）发生不良反应，而接受哌拉西林和他唑巴坦的患者发生8.2％（22/269）。

在试验2和3中，接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加瑞来巴坦250 mg的患者中有3.2％（7/216）发生严重不良反应，接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg的患者中发生5.1％（11/214）的严重不良反应。单独接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加上雷巴坦250 mg或亚胺培南500 mg / cilastatin 500 mg的患者无死亡报告。接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加雷巴坦125 mg（未批准剂量）的患者中有1.4％（3/215）死亡的报道。

接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加瑞来巴坦250 mg的患者中有1.9％（4/216）发生不良反应，接受亚胺培南500 mg /西司他汀500 mg的患者发生2.3％（5/214）。

常见不良反应

在试验1中，不良反应发生在方案指定的后续治疗期间，即IV治疗加上治疗完成后14天，接受Recarbrio治疗的患者中有85％（226/266）接受了Recarbrio治疗，有87％（233/269）接受了Recarbrio治疗接受哌拉西林和他唑巴坦治疗的患者。表3列出了在试验1中接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg /雷巴坦250 mg或哌拉西林和他唑巴坦≥4％的患者中最常见的不良反应。

试验1中报告的较少见的不良反应

据报道，在接受Recarbrio治疗的受试者中，下列不良反应的发生率低于4％：

血液和淋巴系统异常：血小板减少

在试验2和3中，在协议规定的后续治疗期间（IV治疗加治疗后14天）发生了不良反应，接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加39％（85/216）的患者瑞巴坦250毫克，接受亚胺培南500毫克/西司他丁500毫克的患者占36％（77/214）。表4列出了在试验2和3中，接受亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加雷巴坦250 mg或亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg≥1％的患者中最常见的不良反应。

亚胺培南/西拉他汀相关的其他不良反应

下面列出了在临床研究中或在上市后的经验中报告的Recarbrio成分亚胺培南/西司他丁的不良反应。上面没有在试验1中用Recarbrio或在试验2和3中用亚胺培南500 mg /西司他丁500 mg加瑞来巴坦250 mg治疗的患者未列出​​这些不良反应。

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，嗜酸性粒细胞增多，溶血性贫血

神经系统疾病：癫痫发作

肝胆疾病：肝衰竭，黄疸

实验室检查：血乳酸脱氢酶增加，库姆氏试验阳性，嗜酸性粒细胞计数增加

药物相互作用

更昔洛韦

据报道，接受更昔洛韦与亚胺培南/西司他丁（雷卡波里奥的成分）同时接受更昔洛韦治疗的患者普遍癫痫发作。更昔洛韦不宜与雷卡比奥同时使用，除非潜在的好处大于风险。

丙戊酸

根据文献中的病例报告，将碳青霉烯类药物（包括亚胺培南/西司他丁）与丙戊酸或双丙戊酸钠一起并用雷卡普里（Recarbrio）的成分可能会降低丙戊酸的浓度，这可能会增加癫痫发作的风险[见警告和注意事项（5.3） ] 。尽管这种相互作用的机理尚不清楚，但来自体外和动物研究的数据表明碳青霉烯类可能抑制丙戊酸的葡糖醛酸苷代谢物（VPA-g）水解回丙戊酸，从而降低了丙戊酸的血清浓度。避免将Recarbrio与丙戊酸或丙戊酸钠合用。对于癫痫发作中丙戊酸或双丙戊酸钠控制良好的患者，考虑使用碳青霉烯类以外的其他抗菌药物来治疗感染。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在用亚胺培南/西司他丁治疗的猴子中观察到胚胎丢失，在用雷巴坦治疗的小鼠中观察到胎儿异常。因此，请告知孕妇妊娠和胎儿的潜在风险。没有足够的人类数据来确定孕妇是否存在与药物相关的重大风险，例如与孕妇中的Recarbrio，亚胺培南，西司他丁或Relebactam发生重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局。

在器官发生过程中肠外给予亚胺培南和西司他丁（单独或组合使用）对小鼠，大鼠，兔子和猴子的发育毒性研究，剂量为最大推荐人类剂量的1至5倍（亚胺培南的MRHD为500 mg /西司他丁500 mg，每6小时一次）基于体表面积比较的亚胺培南（2000毫克/西司他丁2000毫克）的每日总剂量，未发现药物引起的胎儿畸形。用亚胺培南/西司他丁以与MRHD相似的剂量（基于体表面积比较）向食蟹猴给药的胚胎发育研究表明胚胎损失增加。在一项胚胎胎儿研究中，在器官形成期间对怀孕小鼠进行肠胃外雷巴坦的母体给药与血浆雷巴坦暴露时c裂产仔率的无剂量响应性增加相关，大约等于人类在MRHD（250 mg如果每天剂量为1000 mg，则每6个小时一次），血浆暴露下总骨骼畸形的凋落物发生率增加，约为MRHD人类暴露量的6倍。在器官发生期间，分别对血浆大鼠分别暴露高达7倍和24倍，对孕鼠和家兔肠胃外给予雷巴巴坦的生殖研究表明，人在MRHD上的血浆暴露对妊娠或胚胎胎儿发育没有不利影响。妊娠期间通过哺乳期给大鼠施用的雷巴坦与胎儿毒性，发育迟缓或血浆暴露水平相当于人类在MRHD暴露水平的8倍的第一代后代生殖功能受损无关（参见数据）。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国一般人群中，估计的主要先天缺陷的背景风险为临床公认的妊娠的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

亚胺培南和西司他丁

对小鼠，大鼠和兔子进行肠胃外注射亚胺培南和西司他丁（单独或联合使用）的生殖毒性研究表明，没有证据表明对胚胎胎儿（小鼠，大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育有影响。在胚胎胎儿发育研究中，亚胺培南分别以高达900 mg / kg和60 mg / kg /天的剂量分别向大鼠（妊娠天（GD）7至17日）和兔子（GD 6至18日）静脉内给药乘以MRHD（基于体表面积比较）。西司他丁分别以高达1000和300 mg / kg /天的剂量皮下给予大鼠（GD 6至17）和静脉内给予兔（GD 6至18），约为MRHD的5倍和3倍（基于体表面积）比较）。亚胺培南/西司他丁以高达320 mg / kg / day（GD 6至15）的剂量静脉内给予小鼠，根据体表面积比较，该剂量约等于MRHD；向大鼠静脉给予最高80 mg / kg /天，皮下剂量为320 mg / kg /天（GD 6至17）。在一项单独的产后发育研究中，对大鼠皮下注射亚胺培南/西司他丁的剂量高达320 mg / kg /天（GD 15至产后21天）。根据体表面积比较，大鼠皮下剂量为320 mg / kg / day，约为MRHD的两倍。

亚胺培南/西司他丁在器官发生过程中以100 mg / kg /天的速度静脉注射给怀孕的食蟹猴（GD 21至50），剂量近似于MRHD（基于体表面积比较），其输注速度与人类临床使用相似。与胎儿畸形无关，但相对于对照组，胚胎损失增加。通过静脉推注以40 mg / kg /天的剂量在器官发生过程中向怀孕的食蟹猕猴施用亚胺培南/西司他丁，这会产生显着的母体毒性，包括死亡和胚胎胎儿丢失。

瑞巴坦

在怀孕小鼠的胚胎胎儿发育研究中，在器官形成期间（GD 6至17）皮下给予雷巴坦的剂量分别为80、200和450 mg / kg / day，与剂量达450 mg / kg的母体毒性无关。公斤/天。但是，尽管在高剂量组中单个骨骼畸形仅以单次出现的形式出现，但与同期对照值相比，高剂量组中总骨骼畸形（头骨和椎骨）的凋落物发生率增加（21％凋落物发生率）。 （5.3％的垃圾发生率）。根据AUC比较，高剂量与骨骼畸形增加相关的血浆雷利巴坦暴露量约为人MRHD血浆暴露量的6倍。同样，接受最低剂量的雷巴坦的剂量为80 mg / kg /天的小鼠，与同期对照值（0％的同窝仔）相比，（裂（小鼠中很少见的畸形）的同窝产仔率（15％产仔率）更高。发生率）和历史控制值（最高11％的垫料发生率）。这一发现并没有以剂量依赖性的方式增加，中，高剂量组的产仔率分别为0％和5.3％。与dose裂增加相关的低剂量雷巴坦的血浆AUC暴露量与MRHD时的人血浆AUC大致相当。在大鼠和兔子的胚胎胎儿发育研究中，静脉给予雷巴坦的剂量分别为50、150和450 mg / kg /天，兔子为35、275和450 mg / kg / day。在这些研究中，在器官生成期间向孕妇（GD 6至20）和兔子（GD 7至20）给予雷巴坦与母体或胎儿毒性无关，剂量最高为450 mg / kg /天，相当于血浆AUC在MRHD处的人血浆AUC分别暴露约7到24倍。

在产后发育研究中，从大鼠GD 6到泌乳日（LD）20每天以65、200和450 mg / kg /天的剂量静脉内给予雷巴坦，不会产生母体毒性，也不会损害身体和行为发育或以高达450 mg / kg /天的剂量在第一代后代中繁殖或繁殖，相当于MRHD人体血浆AUC暴露量的约8倍。

在怀孕的大鼠和兔子中进行的研究表明，雷巴坦通过胎盘转移到胎儿，在GD 20上观察到的胎儿血浆浓度高达母体浓度的5％至6％。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中亚胺培南/西司他丁和雷巴坦的存在的数据不足，也没有关于对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。哺乳期大鼠的乳汁中存在雷巴坦（参见数据） 。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Recarbrio的临床需求以及Recarbrio或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

以450 mg / kg /天（GD 6至LD 14）的剂量向哺乳期大鼠静脉内施用雷来巴坦，其排泄至母乳中的浓度约为母体血浆浓度的5％。

儿科用

Recarbrio在18岁以下患者中的安全性和疗效尚未确定。

老人用

在试验1中的266例接受Recarbrio治疗的患者中，有113岁（42.5％）为65岁或以上，其中55名（20.7％）为75岁及以上。在试验2和3中，用亚胺培南/西司他丁+雷贝巴坦250 mg治疗的216名患者中，有67名（31.0％）年龄在65岁以上，其中25名（11.6％）75岁以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

已知Recarbrio基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。无需根据年龄调整剂量。老年患者的剂量调整应基于肾功能[见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

降低CLcr低于90 mL / min的患者的Recarbrio剂量[参见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

如果服药过量，请中止瑞卡波里奥（Recarbrio），对症治疗，并进行一般支持治疗。亚胺培南，西司他丁和雷巴坦可以通过血液透析除去[见临床药理学（12.3） ] 。没有关于使用血液透析治疗药物过量的临床信息。

Recarbrio说明

注射用雷卡波里奥（亚胺培南，西司他丁和雷巴坦）是一种抗菌组合产品，由静脉给药的亚胺培南（一种碳青霉烯抗菌药物），西司他丁（一种肾脱氢肽酶抑制剂）和雷巴坦（一种二氮杂双环辛烷β-内酰胺酶抑制剂）组成。

亚胺培南

亚胺培南是一种β-内酰胺抗菌药物。亚胺培南（N-甲酰亚氨基噻吩霉素一水合物）是噻菌霉素的结晶衍生物，由卡特彼勒链霉菌生产。化学名称为（5 R ，6 S ）-3-[[2-（甲酰亚胺基氨基）乙基]硫基] -6-[（ R ）-1-羟乙基] -7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物。它是灰白色，不吸湿的结晶化合物，微溶于水。经验式为C 12 H 17 N 3 O 4 S∙H 2 O，分子量为317.37。

图1：亚胺培南的化学结构

西司他丁

西司他丁钠是衍生的庚烯酸的钠盐。化学名称是（ Z ）-7-[[（（ R ）-2-氨基-2-羧乙基]硫代] -2-[（ S ）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基] -2-庚烯酸钠。它是灰白色至白色的吸湿性无定形化合物，非常易溶于水。经验式为C 16 H 25 N 2 NaO 5 S，分子量为380.44。

图2：西司他丁钠的化学结构

瑞巴坦

Relebactam是一种β-内酰胺酶抑制剂。它是结晶的一水合物。化学名称为（1 R ，2 S ，5 R ）-7-氧代-2-（哌啶-1-基-4-基氨基甲酰基）-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基硫酸盐水合物。它是白色至类白色粉末，可溶于水。经验式为C 12 H 20 N 4 O 6 S∙H 2 O，分子量为366.39。

图3：雷巴坦的化学结构

Recarbrio以白色至浅黄色无菌粉末的形式提供，可装在单剂量小瓶中，该小瓶包含500 mg亚胺培南（相当于530 mg亚胺培南一水合物），500 mg西司他丁（相当于531 mg西司他汀钠）和250 mg雷来巴坦（等效至263毫克的雷巴坦一水合物）。每小瓶Recarbrio均用20 mg碳酸氢钠缓冲，以提供pH值为6.5至7.6的溶液。小瓶中混合物的总钠含量为37.5 mg（1.6 mEq）。 Recarbrio的溶液范围从无色到黄色。在此范围内的颜色变化不会影响产品的效力。

Recarbrio-临床药理学

作用机理

Recarbrio是一种抗菌药物[请参见微生物学（12.4） ]。

药效学

对于亚胺培南，未感染血浆中亚胺培南的血浆浓度超过亚胺培南/雷巴巴坦对感染生物的最小抑制浓度（MIC）（％ f T> MIC）的给药间隔时间百分比与动物和体外感染模型中的抗菌活性最相关。对于雷巴坦，24小时未结合血浆雷巴坦AUC与亚胺培南/雷巴坦MIC的比率（ f AUC 0-24hr / MIC）最能预测动物和体外感染模型中雷巴坦的活性。

心脏电生理学

瑞巴坦在建议剂量的4.6倍剂量下不会将QTc间隔延长至临床相关程度。

药代动力学

表5总结了在服用推荐剂量的CLcr为90 mL / min或更高的活动性细菌感染患者中亚胺培南和雷巴巴坦的稳态药代动力学参数。

分配

The binding of imipenem and cilastatin to human plasma proteins is approximately 20% and 40%, respectively. The binding of relebactam to human plasma proteins is approximately 22% and is independent of concentration at a range of 5 to 50 µM.

The penetration of imipenem and relebactam into pulmonary epithelial lining fluid is similar, with concentrations around 55% and 54% of unbound plasma concentrations of imipenem and relebactam, respectively.

The steady-state volume of distribution of imipenem, cilastatin, and relebactam is 24.3 L, 13.8 L, and 19.0 L, respectively, in subjects following multiple doses infused over 30 minutes every 6 hours.

消除

Imipenem and relebactam are eliminated from the body by the kidneys with a mean (±SD) half-life of 1 (±0.5) hour and 1.2 (±0.7) hours, respectively.

代谢

Imipenem, when administered alone, is metabolized in the kidneys by dehydropeptidase, resulting in low levels of imipenem recovered in human urine. Cilastatin, an inhibitor of this enzyme, effectively prevents renal metabolism so that when imipenem and cilastatin are given concomitantly, adequate concentrations of imipenem are achieved in the urine to enable antibacterial activity.

Relebactam is minimally metabolized. Unchanged relebactam was the only drug-related component detected in human plasma.

排泄

Imipenem, cilastatin, and relebactam are mainly excreted by the kidneys.

Following multiple-dose administration of imipenem 500 mg, cilastatin 500 mg, and relebactam 250 mg to healthy male subjects, approximately 63% of the administered imipenem dose, and 77% of the administered cilastatin dose are recovered as unchanged parent drugs in the urine. The renal excretion of imipenem and cilastatin involves both glomerular filtration and active tubular secretion. Greater than 90% of the administered relebactam dose was excreted unchanged in human urine. The unbound renal clearance of relebactam is greater than the glomerular filtration rate, suggesting that in addition to glomerular filtration, active tubular secretion is involved in the renal elimination, accounting for ~30% of the total clearance.

特定人群

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of imipenem, cilastatin, or relebactam were observed based on age, gender, or race/ethnicity.

Patients with Renal Impairment

In a single-dose trial evaluating the effect of renal impairment on the PK of relebactam 125 mg co-infused with imipenem/cilastatin 250 mg (half the recommended dose in patients with normal renal function), mean AUC was higher in subjects with CLcr 60-89, 30-59, and 15-29 mL/min, respectively, compared to healthy subjects with CLcr 90 mL/min or greater ( Table 6 ). In subjects with end stage renal disease (ESRD) on hemodialysis, imipenem, cilastatin, and relebactam are removed by hemodialysis, with extraction coefficients of 66% to 87% for imipenem, 46% to 56% for cilastatin, and 67% to 87% for relebactam.