Rhofade Cream的适应症和用法

RHOFADE®（盐酸羟甲唑啉）奶油，1％的适应症为治疗成人酒渣鼻关联的持久面部红斑的局部治疗。

Rhofade奶油的剂量和用法

仅用于局部使用。 Rhofade Cream不适合口服，眼科或阴道内使用。

首次使用前，请灌注Rhofade Cream泵。为此，在泵处于直立位置的情况下，反复压下执行器，直到分配了乳脂，然后泵送3次。丢弃促发霜。只需要在第一次剂量之前对泵进行灌注。

Rhofade Cream管不需要上底漆。

每天一次豌豆大小的Rhofade Cream薄薄地涂一次，遮盖整个脸部（前额，鼻子，每个脸颊和下巴），避开眼睛和嘴唇。涂抹Rhofade Cream后立即洗手。

剂型和优势

RHOFADE®（盐酸羟甲唑啉）奶油，1％是一种白色至灰白色霜。每克乳膏含有10毫克（1％）盐酸羟甲唑啉，相当于8.8毫克（0.88％）羟甲唑啉游离碱。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

对心血管疾病的潜在影响

α-肾上腺素能激动剂可能会影响血压。对于患有严重或不稳定或不受控制的心血管疾病，体位性低血压以及不受控制的高血压或低血压的患者，应谨慎使用Rhofade Cream。建议患有心血管疾病，体位性低血压和/或不受控制的高血压/低血压的患者，如果病情恶化，应立即就医。

血管功能不全的增强

对于患有脑或冠状动脉供血不足，雷诺现象，血栓闭塞性脉管炎，硬皮病或干燥综合征的患者，应谨慎使用Rhofade Cream。如果出现血管供血不足的体征和症状，建议患者立即就医。

闭角型青光眼的风险

Rhofade Cream可能会增加窄角型青光眼患者闭角型青光眼的风险。如果出现急性闭角型青光眼的体征和症状，建议患者立即就医。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在3项对照临床试验中，每天用Rhofade乳霜治疗489名患有与酒渣鼻相关的持续性面部红斑的患者，每天一次，持续4周。在一项长期（开放标签）临床试验中，每天还用Rhofade霜治疗另外440名与酒渣鼻相关的持续性面部红斑的受试者，长达一年。下表1中显示了在至少4％的治疗中经过Rhofade Cream治疗4周的受试者发生的不良反应。

在长期（开放标签）临床试验中，在一年的治疗期内不良反应的发生率如下：酒渣鼻的炎症性病变加重（3％），应用部位皮炎（3％），应用部位瘙痒（2％），应用部位疼痛（2％）和应用部位红斑（2％）。患有持续性红斑并伴有炎症性病变的受试者被允许对酒渣鼻的炎症性病变使用其他治疗方法。

药物相互作用

抗高血压药/心脏糖苷

一类肾上腺素能激动剂可能会影响血压。建议谨慎使用β受体阻滞剂，抗高血压药和/或强心苷等药物。

注意也应在接收的α1肾上腺素受体拮抗剂的患者，如心血管疾病，良性前列腺肥大，或雷诺氏病的治疗中行使。

单胺氧化酶抑制剂

建议服用MAO抑制剂的患者慎用，MAO抑制剂可能会影响循环胺的代谢和摄取。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Rhofade Cream的资料，以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。一篇描述孕妇鼻内充血药使用的文献文章指出，孕中期暴露于羟甲唑啉（孕早期没有充血）与肾收集系统异常之间存在潜在的联系[见数据] 。在动物繁殖研究中，有在怀孕的大鼠和兔盐酸羟甲唑啉的口服给药后无不良发育效应观察到全身暴露最多3次和73次，分别与最大相关联的曝光推荐人用剂量（MRHD）[参见数据] 。对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

在重复使用盐酸羟甲唑啉溶液鼻喷雾剂以比推荐剂量高5倍的剂量治疗鼻塞后，据报道一名41周的孕妇发生了胎儿窘迫的情况。在健康婴儿分娩前数小时，胎儿窘迫得到解决。该病例的预期暴露量比局部服用Rhofade Cream后的血浆暴露量高8至18倍。

数据

人数据

尚未对孕妇进行Rhofade Cream的适当且对照良好的试验。在Rhofade Cream的所有临床试验中，均报告了两次怀孕。一次怀孕导致分娩了一个健康的孩子。一次怀孕导致自然流产，这被认为与试验药物无关。一篇对妊娠期间鼻内充血剂使用进行探索性分析的结果的文献文章指出，孕中期接触盐酸羟甲唑啉溶液（妊娠前三个月无充血剂）与肾脏收集系统异常之间存在潜在的联系。

动物资料

在器官形成期间口服盐酸羟甲唑啉后，评价了对大鼠和兔子胚胎-胎儿发育的影响。在器官发生期间，盐酸羟甲唑啉在怀孕大鼠中口服剂量不超过0.2 mg / kg / day的胎儿，不会对胎儿造成不良影响（以AUC比较为基础，是MRHD的3倍）。在器官发生期间，盐酸羟甲唑啉在怀孕兔子中口服剂量高达1 mg / kg / day不会对胎儿造成不良影响（以AUC比较为基础，是MRHD的73倍）。在怀孕的兔子中，以1 mg / kg / day的高剂量产生母体毒性，例如母体体重降低，并且与骨骼化延迟有关。

在大鼠围产期和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期第20天每天口服一次盐酸羟甲唑啉给妊娠大鼠。母体毒性以0.2 mg / kg / day的高剂量产生（3倍于MRHD）。 AUC比较基础）在怀孕的大鼠中，并且与幼仔死亡率的增加和幼仔体重的减少有关。注意到性成熟延迟为0.1和0.2 mg / kg /天（以AUC比较为基础，分别是MRHD的2倍和MRHD的3倍）。盐酸羟甲唑啉在0.05 mg / kg /天的剂量下（以AUC比较为基础的一半MRHD）对胎儿发育没有任何不利影响。

哺乳期

没有临床数据可用来评估羟甲唑啉对母乳生产的数量或速率的影响，或确定剂量后母乳中羟甲唑啉的水平。在哺乳期大鼠的牛奶中检测到了羟甲唑啉。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Rhofade乳膏的临床需求以及Rhofade乳膏或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在18岁以下的小儿患者中，尚未确定Rhofade Cream的安全性和有效性。

老人用

65名65岁及以上的受试者在临床试验中接受过Rhofade Cream（n = 135）或赋形剂（n = 58）的治疗。根据现有数据，在≥65岁的受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。 Rhofade Cream的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。

过量

Rhofade Cream不可口服。如果发生口服摄入，请就医。密切监视患者，并在必要时采取适当的支持措施。误食儿童中含有咪唑啉衍生物（例如羟甲唑啉）的局部溶液（鼻喷雾剂）导致了严重的不良事件，需要住院治疗，包括恶心，呕吐，嗜睡，心动过速，呼吸下降，心动过缓，低血压，高血压，镇静，嗜睡，散瞳，木僵，体温过低，流口水和昏迷。将Rhofade Cream放在儿童接触不到的地方。

Rhofade霜描述

RHOFADE®（盐酸羟甲唑啉）奶油，1％含有盐酸羟甲唑啉，α-1A肾上腺素受体激动剂。 RHOFADE是白色至灰白色的乳霜。它的化学名称为3-[（4,5-二氢1H-咪唑-2-基）甲基] -6-（1,1-二甲基乙基）-2,4-二甲基苯酚盐酸盐，分子量为296.8。它易溶于水和乙醇，在1-辛醇/水中的分配系数为0.1。盐酸羟甲唑啉的分子式为C 16 H 25 ClN 2 O，结构式为：

RHOFADE的每克®（盐酸羟甲唑啉）奶油含有10毫克（1％）盐酸羟甲唑啉，相当于羟甲唑啉游离碱的8.8毫克（0.88％）。该乳膏包含以下非活性成分：柠檬酸钠二水合物，无水柠檬酸，乙二胺四乙酸二钠，丁基化羟基甲苯，无水羊毛脂，中链甘油三酸酯，己二酸二异丙酯，油醇，聚乙二醇300，PEG-6硬脂酸酯，硬脂酸乙二醇酯，PEG- 32硬脂酸酯，鲸蜡硬脂醇，鲸蜡硬脂醇6，硬脂醇，鲸蜡硬脂醇25，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯氧乙醇和纯净水。

Rhofade Cream-临床药理学

作用机理

羟甲唑啉是一种1A肾上腺素受体激动剂。羟甲唑啉起血管收缩剂的作用。

药效学

Rhofade Cream的药效学尚未研究。

药代动力学

吸收性

在以薄层局部施用Rhofade Cream以覆盖患有红斑痤疮的红斑成人受试者的整个面部后，评估羟甲唑啉的药代动力学。每次给药的乳膏中位重量为0.3 g。在大多数受试者中，血浆羟甲唑啉浓度是可测量的。首次给药后，从0到24小时（AUC 0-24hr ）的浓度-时间曲线下的平均值±标准偏差（SD）峰值浓度（C max ）和面积为60.5±53.9 pg / mL和895±分别为798 pg * hr / mL。每天使用28天后，平均±SD C max和AUC 0-24hr分别为66.4±67.1 pg / mL和1050±992 pg * hr / mL。每天两次应用（两次推荐的应用频率）持续28天后，平均值±SD C max和AUC 0-24hr分别为68.8±61.1 pg / mL和1530±922 pg * hr / mL。

分配

一项体外研究表明，羟甲唑啉与人血浆蛋白的结合率为56.7％至57.5％。

代谢

使用人肝微粒体的体外研究表明，羟甲唑啉的代谢极低，产生了羟甲唑啉的单加氧和脱氢产物。与人肝微粒体温育120分钟后，母体药物羟甲唑啉残留的百分比为95.9％。

排泄

Rhofade Cream给药后羟甲唑啉的排泄尚未在人类中表征。

药物相互影响

使用人肝微粒体的体外研究表明，高达100nM的羟甲唑啉对细胞色素P450（CYP）同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4 / 5的活性没有抑制作用。用至多100 nM羟甲唑啉处理培养的人肝细胞不会诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

给予盐酸羟甲唑啉6个月口服剂量为0.5、1.0或2.5 mg / kg /天，盐酸羟甲唑啉与转基因小鼠肿瘤或增生性改变发生率增加无关。

根据两项体外遗传毒性试验（Ames试验和人淋巴细胞染色体畸变试验）和一项体内遗传毒性试验（小鼠微核试验）的结果，盐酸羟甲唑啉盐酸盐未显示出诱变或分裂的潜力。

在交配之前和期间以及怀孕初期口服0.05、0.1或0.2 mg / kg /天的盐酸羟甲唑啉后，在大鼠中评估了对生育力和早期胚胎发育的影响。在0.2 mg / kg /天的盐酸羟甲唑啉盐酸盐下，黄体数目减少和植入后损失增加（在AUC比较的基础上，MRHD的3倍）。但是，在盐酸羟甲唑啉盐酸盐0.2 mg / kg /天时，未观察到与生育力或交配参数有关的治疗相关影响（以AUC比较为基础，是MRHD的3倍）。

临床研究

在两项相同，随机，双盲，载体对照，平行组的临床试验中，对Rhofade Cream评估了与酒渣鼻相关的持续性红斑的治疗。该试验招募了885名18岁以上的受试者。总体而言，90％的受试者是白种人，而79％是女性。受试者每天使用Rhofade Cream或媒介物一次，持续29天。

临床医师使用5点临床红斑评估（CEA）量表对疾病严重程度进行分级，受试者使用类似的5点受试者自我评估（SSA）量表对疾病严重程度进行分级，在该5分上，受试者的评分为“中度”或“严重”在两个尺度上。

在给药后第1、15和29天，在等间隔的时间点（第3、6、9和12小时），在12个小时内测量了CEA和SSA。主要疗效终点定义为：在第29天的第3、6、9和12小时测得的CEA和SSA的红斑至少比基线（第1天服药前）红斑减少2级（改善）。表2列出了第29天的综合终点。

供应/存储和处理方式

RHOFADE®（盐酸羟甲唑啉）奶油，1％，是一种白色至灰白色霜。该产品采用层压管和无气泵聚丙烯瓶，有以下包装配置，每个包装都带有防儿童进入的盖：

储存：储存在20°C-25°C（68°F-77°F）;允许的温度偏移范围为15°C-30°C（59°F-86°F）[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

建议患者和/或护理人员阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明） 。

重要管理说明
建议患者注意以下事项：

• Rhofade Cream仅用于局部使用。
• Rhofade Cream泵在首次使用前需要上底漆，并丢弃前三个泵中的产品。
• 请勿将Rhofade Cream涂在受刺激的皮肤或开放性伤口上。
• 避免接触眼睛和嘴唇。
• 涂抹后立即洗手。
• 将Rhofade Cream放在儿童接触不到的地方。

为宾夕法尼亚州韦恩的Aclaris Therapeutics，Inc.制造
19087，美国，DPT Laboratories，Ltd，圣安东尼奥，
TX 78215

RHOFADE及其设计是的注册商标。
Aclaris Therapeutics，Inc.

Aclaris及其设计是Aclaris的商标
Therapeutics，Inc.

分级为4 +©2018 Aclaris。版权所有。
获得专利。美国专利号：US 7,812,049;我们
8,420,688；美国8,815,929；美国8,883,838和美国
9,974,773。美国制造

使用说明
RHOFADE®（ROE” fayd）
（盐酸羟甲唑啉）霜
管

阅读并遵循以下步骤，以便正确使用Rhofade Cream管：
第1步：通过轻轻按下儿童安全帽并逆时针旋转直到将其取下，打开Rhofade Cream管。打开或关闭时请勿挤压管子。
注意：取下盖子后，试管就不会对儿童造成伤害。
步骤2：要将Rhofade Cream涂在您的脸上，请从管中将豌豆大小的Rhofade Cream挤到指尖上。
第3步：每天将豌豆大小的Rhofade Cream涂于脸部（额头，鼻子，每个脸颊和下巴），每次1次。均匀均匀地将奶油均匀地涂在脸上。 避免接触眼睛和嘴唇。 不要在发炎的皮肤或开放性伤口上使用乳霜。
步骤4：要关闭Rhofade Cream试管，请将盖子放回试管上。向下按儿童安全帽，然后顺时针旋转直至停止。管子又能防儿童。
第5步：应用Rhofade Cream后立即洗手。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。

由美国德克萨斯州圣安东尼奥市DPT实验室有限公司为美国宾夕法尼亚州韦恩市19087年的Aclaris Therapeutics，Inc.制造
RHOFADE及其设计是Aclaris Therapeutics，Inc.的注册商标。
Aclaris及其设计是Aclaris Therapeutics，Inc.的商标。

分级为4 +©2018 Aclaris。版权所有。
获得专利。美国专利号：US 7,812,049; US 8,420,688；我们
8,815,929； US 8,883,838和US 9,974,773。美国制造

已批准：11/2018

使用说明
RHOFADE®（ROE” fayd）
（盐酸羟甲唑啉）霜
水泵

阅读并遵循以下步骤，以便正确使用Rhofade Cream泵：
第1步：按下儿童安全帽并逆时针旋转直到将其取下，以打开Rhofade Cream泵。第一次打开时，透明贴纸会破裂。
注意：取下盖子后，泵将不会对儿童造成伤害。
仅在首次使用之前，为您的Rhofade Cream泵打底。保持泵直立并向下压几次，直到将乳膏分配到薄纸上。再抽3次到组织上，然后丢弃（丢弃）组织。 您的泵现在可以使用了。
第2步：要将Rhofade Cream涂在脸上，请按下泵一次，以将豌豆大小的Rhofade Cream分配到您的指尖上。
第3步：每天将豌豆大小的Rhofade Cream涂于脸部（额头，鼻子，每个脸颊和下巴），每次1次。均匀均匀地将奶油均匀地涂在脸上。 避免接触眼睛和嘴唇。 请勿将Rhofade Cream涂在受刺激的皮肤或开放性伤口上。
步骤4：要关闭您的Rhofade Cream泵，请将盖子放回泵上。向下推儿童安全保护帽，然后顺时针旋转保护帽，直至停住为止。泵再次防止儿童进入。
第5步：应用Rhofade Cream后立即洗手。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。

由美国德克萨斯州圣安东尼奥市DPT实验室有限公司为美国宾夕法尼亚州韦恩市19087年的Aclaris Therapeutics，Inc.制造
RHOFADE及其设计是Aclaris Therapeutics，Inc.的注册商标。
Aclaris及其设计是Aclaris Therapeutics，Inc.的商标。

分级为4 +©2018 Aclaris。版权所有。
获得专利。美国专利号：US 7,812,049; US 8,420,688；我们
8,815,929； US 8,883,838和US 9,974,773。美国制造

已批准：11/2018

主要显示面板-30克管纸箱

NDC 71180-003-30

Rhofade®
（羟甲唑啉
盐酸盐），1％*

*的RHOFADE®奶油每克含有10mg
盐酸羟甲唑啉相当于
8.8克羟甲唑啉游离碱

仅供局部使用
请将本品放在儿童不能接触的地方

宣言™
疗法

仅Rx

30克