利他林

适应症和用途

利他林LA®的适应症为注意缺陷多动障碍（ADHD）的治疗，在儿科患者6〜12岁[见临床研究（14）]。

剂量和给药

预处理筛选

在开始使用包括Ritalin LA在内的中枢神经系统（CNS）兴奋剂治疗之前，评估是否存在心脏病（即进行仔细的病史检查，包括猝死或室性心律失常的家族病史和体格检查） [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

在开处方之前评估滥用的风险，并在治疗期间监测滥用和依赖的迹象。保持仔细的处方记录，教育患者有关滥用的信息，监测滥用和过量的迹象，并定期重新评估使用Ritalin LA的必要性[见盒装警告，警告和注意事项（5.1），药物滥用和依赖性（9.2，9.3）] 。

一般剂量信息

Ritalin LA的建议起始剂量为每天20 mg。逐渐增加剂量，每周增加10 mg。不建议每日剂量超过60毫克。当较低的初始剂量合适时，患者可以开始以10 mg的剂量开始治疗。

每天早上口服一次Ritalin LA。利他林LA可以作为整个胶囊吞咽，也可以通过将胶囊内容物撒在少量苹果酱上来服用（请参见下面的特定说明）。 Ritalin LA和/或其内含物不得压碎，咀嚼或分开。

可以小心地打开胶囊，将珠子撒在一勺苹果酱上。苹果酱不应温热，因为它可能会影响该制剂的调释特性。药物和苹果酱的混合物应立即全部食用。药物和苹果酱的混合物不应存放以备将来使用。

多动症可能需要长期的药物治疗。定期重新评估Ritalin和Ritalin-SR的长期使用，并根据需要调整剂量。

目前正在使用利他林或利他林SR的患者

下面提供了当前每天服用两次利他林或利他林延长释放（SR）的患者的利他林LA推荐剂量。

从其他哌醋甲酯产品切换

如果改用其他哌醋甲酯产品，请中止该治疗，并使用滴定时间表使用利他林LA滴定。

不要以毫克/毫克为基础替代其他哌醋甲酯产品，因为哌醋甲酯基本成分不同且药代动力学特征也不相同[请参见说明（11），临床药理学（12.3）] 。

选择起始剂量时应使用临床判断。不建议每日剂量超过60毫克。

减量和停药

如果出现自相矛盾的症状恶化或其他不良反应，请减少剂量，或在必要时中断利他林LA。如果在一个月的时间里适当调整剂量后未观察到改善，则应停药。

剂量形式和强度

10毫克缓释胶囊，白色/浅棕色，（印有NVR R10）

20毫克缓释胶囊，白色，（印有NVR R20）

30 mg延长释放胶囊，黄色，（印有NVR R30）

40毫克缓释胶囊浅棕色，（印有NVR R40）

禁忌症

• 对哌醋甲酯或利他林LA的其他成分过敏。哌醋甲酯治疗的患者已有超敏反应，如血管性水肿和过敏反应[见不良反应（6.1）] 。
• 由于存在高血压危机的风险，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的同时治疗或在停止使用MAOI后的14天内[见药物相互作用（7.1）] 。

警告和注意事项

滥用和依赖的可能性

中枢神经系统兴奋剂，包括Ritalin LA，其他含哌醋甲酯的产品和苯丙胺，具有很高的滥用和依赖性的潜力。在开处方前评估滥用的风险，并在治疗期间监测滥用和依赖的迹象[见盒装警告，药物滥用和依赖（9.2，9.3）] 。

严重的心血管反应

有成人以推荐剂量接受中枢神经系统兴奋剂治疗后突然死亡，中风和心肌梗塞的报道。据报道，患有结构性心脏异常和其他严重心脏问题的小儿患者以推荐剂量的ADHD服用中枢神经系统兴奋剂会突然死亡。避免在已知的结构性心脏异常，心肌病，严重的心律异常，冠状动脉疾病和其他严重心脏问题的患者中使用。进一步评估在利他林LA治疗期间出现劳累性胸痛，无法解释的晕厥或心律不齐的患者。

血压和心率增加

CNS刺激物会导致血压升高（平均增加约2至4 mmHg）和心率（平均增加每分钟3至6次心跳）。个人可能会有更大的增长。监视所有患者的高血压和心动过速。

精神病学不良反应

原有精神病加重

中枢神经系统兴奋剂可能加重已有精神病患者的行为障碍和思想障碍症状。

双相情感障碍患者躁狂发作的诱导

中枢神经系统兴奋剂可能诱发患者躁狂或混合情绪发作。在开始治疗之前，对患者进行躁狂发作的危险因素筛查（例如，合并症或抑郁症状史或自杀，双相情感障碍或抑郁症的家族史）。

新的精神病或躁狂症状

在没有精神病或躁狂病史的患者中，推荐剂量的中枢神经系统兴奋剂可能会导致精神病或躁狂症状（例如幻觉，妄想或躁​​狂）。如果出现此类症状，请考虑停用利他林LA。在对CNS兴奋剂进行的多项短期，安慰剂对照研究的汇总分析中，约0.1％的CNS兴奋剂治疗患者发生了精神病或躁狂症状，而安慰剂治疗的患者为0。

独裁者

哌醋甲酯产品在儿童和成年患者中都有长期而痛苦的勃起，有时需要手术干预。兴奋剂未报道有药物起效，但在服用药物一段时间后通常会随着剂量增加而发展。在禁药期间（禁药日或停药期间）也出现了反叛情绪。出现异常持续或频繁而痛苦的勃起的患者应立即就医。

周围血管病变，包括雷诺现象

用于治疗多动症的中枢神经系统兴奋剂（包括利他林LA）与周围血管病变（包括雷诺现象）有关。体征和症状通常是间歇性和轻度的；然而，非常罕见的后遗症包括指状溃疡和/或软组织破裂。在上市后的报告中，在整个治疗过程中，各个年龄段的不同时间和治疗剂量下均观察到了周围血管病变的影响，包括雷诺现象。减少剂量或停药后，体征和症状通常会改善。在多动症兴奋剂治疗期间，必须仔细观察数字变化。对于某些患者，可能需要进行进一步的临床评估（例如，风湿病转诊）。

长期抑制增长

中枢神经系统兴奋剂已与儿童患者的体重减轻和生长速度减慢有关。

对年龄在7至10岁的小儿患者的体重和身高进行认真的随访，这些患者被随机分为14个月的哌醋甲酯或非药物治疗组，以及新接受哌醋甲酯治疗和非药物治疗的患者的自然亚组36个月（年龄在10-13岁之间）表明，持续服药的儿科患者（即，一年中每周7天的治疗）的生长速度暂时减慢（平均总计减少了约2厘米） 3年内身高增加了2.7公斤，体重减少了2.7公斤），而没有证据表明在这一发展时期内生长会反弹。

密切监测接受CNS兴奋剂（包括利他林LA）治疗的小儿患者的生长（体重和身高）。未达到预期身高或体重或体重增长的患者可能需要中断治疗。

不良反应

标签的其他部分将更详细地讨论以下内容：

• 滥用和依附[见盒装警告，警告和注意事项（5.1），药物滥用和依存（9.2、9.3）]
• 已知对利他林LA的哌醋甲酯或其他成分过敏[见禁忌症（4）]
• 与单胺氧化酶抑制剂同时使用时的高血压危机[见禁忌症（4），药物相互作用（7.1）]
• 严重的心血管反应[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 血压和心率增加[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 精神病学不良反应[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 暴虐[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 周围血管病变，包括雷诺现象[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 长期抑制增长[见警告和注意事项（5.7）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Ritalin LA的临床计划包括6项研究：2项针对6至12岁多动症儿童的对照临床研究，以及4项针对健康成人志愿者的临床药理研究。这些研究共包括256个主题。 195名多动症儿童和61名健康成人志愿者。受试者每天服用Ritalin LA 10至40 mg。通过评估不良事件的发生频率和性质，常规实验室检查，生命体征和体重来评估利他林的安全性。进行了安慰剂对照，双盲，平行组研究，以评估利他林LA在6至12岁多动症儿童中的疗效和安全性。所有受试者均接受Ritalin LA长达4周的治疗，并在进入试验的双盲阶段之前对其剂量进行了最佳调整。在这项研究的2周双盲治疗阶段，患者接受了单独调整剂量（范围10-40 mg）的安慰剂或利他林LA。

在本研究的最初4周单次利他林LA滴定期间，不良反应的发生率大于5％，包括头痛，失眠，上腹痛，食欲下降和厌食。

表2显示了在Ritalin LA治疗的受试者中，为期2周的双盲阶段的不良反应，其发生率大于2％。

与治疗中止相关的不良事件

在ADHD儿童的安慰剂对照平行组研究的2周双盲治疗阶段中，一名利他林LA治疗的受试者（1 / 65，1.5％）由于不良事件（情绪低落）而停药。

在该研究的单盲滴定期间，受试者接受了Ritalin LA长达4周的治疗。在此期间，共有6位受试者（6 / 161，3.7％）由于不良事件而停药。导致停药的不良事件为愤怒（2例），轻躁狂，焦虑，情绪低落，疲劳，偏头痛和嗜睡。

上市后经验

在哌醋甲酯产品的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法始终可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Ritalin，Ritalin-SR和Ritalin LA报告的不良反应

感染和感染：鼻咽炎

血液和淋巴系统疾病：白细胞减少症，血小板减少症，贫血

免疫系统疾病：过敏反应，包括血管水肿和过敏反应

代谢和营养障碍：儿童长期服用期间食欲下降，体重减轻和生长受到抑制

精神病：失眠，焦虑，不安，躁动，精神病（有时伴有视觉和触觉幻觉），情绪低落

神经系统疾病：头痛，头晕，震颤，运动障碍，包括胆囊收缩运动，嗜睡，惊厥，脑血管疾病（包括血管炎，脑出血和脑血管意外），血清素综合征与血清素能药物联合使用

眼疾：视力模糊，视力障碍

心脏疾病：心动过速，心，血压升高，心律不齐，心绞痛

呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽

胃肠道疾病：口干，恶心，呕吐，腹痛，消化不良

肝胆疾病：肝功能异常，范围从转氨酶升高到严重肝损伤

皮肤和皮下组织疾病：多汗症，瘙痒，荨麻疹，剥脱性皮炎，头皮脱发，多形红斑疹，血小板减少性紫癜

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，肌肉痉挛，横纹肌溶解

调查：体重减轻（成人多动症患者）

与其他含哌醋甲酯产品有关的不良反应报告

下面的列表显示了利他林，利他林SR或利他林LA制剂中未列出的不良反应，这些不良反应已与其他含哌醋甲酯的产品一起报道。

血液和淋巴疾病：全血细胞减少

免疫系统疾病：超敏反应，例如耳廓肿胀，大疱性疾病，爆发，皮疹

精神疾病：影响不稳定性，躁狂症，迷失方向，性欲改变

神经系统疾病：偏头痛

眼疾：复视，瞳孔散大

心脏疾病：心源性猝死，心肌梗塞，心动过缓，收缩期前

血管疾病：周围寒冷，雷诺现象

呼吸，胸和纵隔疾病：咽喉痛，呼吸困难

胃肠道疾病：腹泻，便秘

皮肤和皮下组织疾病：血管神经性水肿，红斑，固定药疹

肌肉骨骼，结缔组织和骨骼疾病：肌痛，肌肉抽搐

肾脏和泌尿系统疾病：血尿

生殖系统和乳房疾病：男性乳房发育

一般疾病：疲劳，高热

泌尿生殖系统疾病：阴茎异常勃勃

药物相互作用

与Ritalin LA的临床重要相互作用

表3列出了与Ritalin LA的临床上重要的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露登记处，可以监测接受ADHD药物治疗的妇女的妊娠结局，包括在怀孕期间服用Ritalin LA。鼓励医疗保健提供者通过致电1-866-961-2388致电国家妊娠登记处的ADHD药物来注册患者，或访问https://womensmentalhealth.org/adhd-medications/。

风险摘要

关于怀孕期间使用哌醋甲酯的已发表研究和上市后报告还没有确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴结果的风险。在怀孕期间使用CNS兴奋剂可能会给胎儿带来风险（请参阅临床注意事项） 。

在胚胎-胎儿发育研究中未观察到对形态发育的影响，在器官形成过程中分别以高达10倍和15倍的剂量口服给予哌醋甲酯给怀孕的大鼠和兔子，最大建议人类剂量（MRHD）为60毫克/天以mg / m 2为基础。但是，在兔中观察到脊柱裂的剂量是给青少年的MRHD的52倍。在产前和产后发育研究中观察到幼鼠体重的减少，在整个妊娠和哺乳期给大鼠口服哌醋甲酯的剂量是给予青少年MRHD剂量的6倍（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

中枢神经系统兴奋剂（如利他林LA）可引起血管收缩，从而减少胎盘灌注。尚未报告在怀孕期间使用治疗剂量的哌醋甲酯对胎儿和/或新生儿的不良反应。然而，据报告苯丙胺依赖的母亲有早产和低出生体重的婴儿。

数据

动物资料

在大鼠和兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，分别以最高75和200 mg / kg / day的剂量口服口服哌醋甲酯。在最高剂量的兔子中观察到畸形（胎儿脊柱裂的发生率增加），这是按mg / m 2给予青少年60毫克/天的MRHD的52倍左右。兔子胚胎胎儿发育的无影响水平为60 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，给予青少年MRHD的15倍）。尽管在最高剂量水平（以mg / m 2为基础，给予青少年的MRHD为60 mg /天，是MRHD的10倍）时，胎儿骨骼变化的发生率增加，但没有大鼠形态发育影响的证据。对母体有毒。对大鼠胚胎胎儿发育的无影响水平为25 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，MRHD的3倍）。当在整个妊娠和哺乳期给大鼠服用哌醋甲酯时，剂量最高为45 mg / kg /天，在最高剂量下，后代的体重增加会降低（以mg / m的剂量给予青少年MRHD 60 mg / day的6倍） 2基础），但未观察到对产后发育的其他影响。对大鼠产前和产后发育的无影响水平为15 mg / kg /天（约为以mg / m 2为基础的青少年MRHD的2倍）。

哺乳期

风险摘要

有限的公开文献基于对七个母亲的乳汁采样报告，人乳中存在哌醋甲酯，导致婴儿剂量为产妇体重调整剂量的0.16％至0.7％，乳浆/血浆比例介于1.1和2.7之间。没有关于对母乳喂养婴儿的不利影响，也没有对产奶量的影响的报道。暴露于刺激物对婴儿的长期神经发育影响尚不清楚。应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Ritalin LA的临床需求以及Ritalin LA或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

临床注意事项

监测母乳喂养婴儿的不良反应，例如躁动，失眠，厌食和体重减轻。

儿科用

利他林LA治疗多动症的安全性和有效性已在6至12岁的儿科患者中确立。

尚未确定Ritalin LA在小于6岁的小儿患者中的安全性和有效性。

尚未确定利他林LA在小儿患者中的长期疗效。

长期抑制增长

在使用包括利他林LA的兴奋剂治疗期间，应监测生长情况。未达到预期体重增长或体重增加的小儿患者可能需要中断治疗[见警告和注意事项（5.7）] 。

幼兽毒性数据

通过性成熟在出生后早期用哌醋甲酯治疗的大鼠在成年后表现出自发运动能力降低。仅在女性中发现在完成特定学习任务方面的不足。观察到这些发现的剂量至少是按mg / m 2给予儿童的MRHD 60毫克/天的4倍。

在幼鼠中进行的一项研究中，从出生后早期（出生后第7天）开始，一直持续到性成熟（出生后第10周），口服哌醋甲酯剂量高达100 mg / kg /天，共9周。当将这些动物作为成年动物进行测试（出生后第13至14周）时，在先前接受50 mg / kg /天治疗的雄性和雌性动物中观察到自发运动能力下降（大约是在60毫克/千克/天的儿童中MRHD的4倍）。 mg / m 2的基础上），并且在接受最高剂量（以mg / m 2为基础的儿童的MRHD的8倍）的女性中，完成特定学习任务的能力不足。对大鼠幼年神经行为发育的无影响水平为5 mg / kg /天（约为以mg / m 2为基础的儿童MRHD的0.5倍）。在大鼠中观察到的长期行为影响的临床意义尚不清楚。

老人用

尚未在老年人群中研究利他林LA。

药物滥用与依赖

受控物质

利他林LA含有盐酸哌醋甲酯，属于附表II管制物质。

滥用

包括Ritalin LA在内的CNS兴奋剂极有可能被滥用。滥用的特征是尽管有伤害和渴望，但对药物使用的控制受损。

中枢神经系统兴奋剂滥用的体征和症状包括心率，呼吸频率，血压和/或出汗增加，瞳孔散大，活动过度，躁动不安，失眠，食欲下降，失去协调能力，震颤，皮肤潮红，呕吐和/或腹部疼痛。还观察到了焦虑，精神病，敌意，攻击性和自杀或杀人观念。滥用中枢神经系统兴奋剂可能会咀嚼，打喷嚏，打针或使用其他未经批准的给药途径，这可能导致用药过量和死亡[见剂量过量（10）] 。

为了减少滥用中枢神经系统兴奋剂（包括Ritalin LA），请在开处方前评估滥用的风险。开处方后，请保持仔细的处方记录，教育患者及其家人有关滥用以及中枢神经系统兴奋剂的适当储存和处置方法（请参阅“如何提供/储存和处理（16）”） ，在治疗期间监测滥用迹象，并重新评估需要用于Ritalin和Ritalin-SR。

依存关系

公差

在使用包括利他林LA的中枢神经系统兴奋剂进行长期治疗期间，可能会出现耐受性（适应状态，在这种状态下，接触药物会导致药物的期望和/或不良作用随时间降低）。

依存关系

在接受包括Ritalin和Ritalin-SR在内的CNS兴奋剂治疗的患者中，可能会出现身体依赖性（表现为突然戒断，剂量迅速减少或服用拮抗剂引起的戒断综合征）。长期高剂量服用中枢神经系统兴奋剂后突然戒断后的戒断症状包括烦躁不安和情绪低落。疲劳;生动，不愉快的梦想；失眠或失眠;食欲增加；和精神运动迟缓或躁动。

过量

人类经验

急性过量的体征和症状主要是由于过度刺激中枢神经系统和过度的拟交感神经作用引起的，可能包括以下情况：恶心，呕吐，腹泻，躁动，焦虑，激动，震颤，反射亢进，肌肉抽搐，抽搐（这可能是其次是昏迷），欣快感，精神错乱，幻觉，del妄，出汗，潮红，头痛，高热，心动过速，心pal，心律不齐，高血压，低血压，呼吸急促，瞳孔散大，粘膜干燥和横纹肌溶解。

药物过量管理

请向认证的毒物控制中心（1-800-222-1222）咨询最新建议。

描述

利他林LA含有盐酸哌醋甲酯，一种中枢神经系统兴奋剂。

Ritalin LA缓释胶囊是哌醋甲酯的缓释制剂，用于口服给药，具有双峰释放曲线。每个填充珠粒的Ritalin LA胶囊所含剂量为速释珠粒的一半，一半为肠溶衣珠粒的剂量，因此提供了哌醋甲酯的立即释放和哌醋甲酯的第二次延迟释放。

利他林LA中的活性物质为α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，其结构式为

盐酸哌醋甲酯USP是白色无味细结晶粉末。其溶液对石蕊呈酸性。它可自由溶于水和甲醇，可溶于乙醇，微溶于氯仿和丙酮。其分子量为269.77 g / mol。

非活性成分：甲基丙烯酸铵共聚物，黑色氧化铁（仅10和40 mg胶囊），明胶，甲基丙烯酸共聚物，聚乙二醇，红色氧化铁（仅10和40 mg胶囊），糖球，滑石粉，二氧化钛，柠檬酸三乙酯和黄色氧化铁（仅限10、30和40毫克胶囊）。

临床药理学

作用机理

盐酸哌醋甲酯是一种中枢神经系统兴奋剂。 ADHD中的治疗作用模式尚不清楚。

药效学

哌醋甲酯是由d-和l-苏式对映体组成的外消旋混合物。 d-苏式对映异构体比l-苏式对映异构体更具药理活性。哌醋甲酯会阻止去甲肾上腺素和多巴胺重新进入突触前神经元，并增加这些单胺向神经外间隙的释放。

心脏电生理学

尚未对服用Ritalin LA的患者进行正式的QT研究。

在双剂量，安慰剂和开放标签的活性（莫西沙星）对照研究中，单次使用右旋哌醋甲酯XR 40 mg（推荐的最大剂量），评估了利他林的药理活性d-对映体右旋哌甲酯对QT间隔的影响。成人的每日总剂量）在75名健康志愿者中。服药后最多12小时收集心电图。采用Frederica的心率校正方法得出校正后的QT间隔（QTcF）。与安慰剂相比，所有时间匹配比较的QTcF间隔的最大平均延长均小于5 ms，并且90％置信区间的上限小于10 ms。这低于临床关注的阈值，并且没有明显的暴露反应关系。

药代动力学

当对诊断为ADHD的儿童和健康成年人口服给药时，利他林LA产生双峰血浆浓度-时间曲线（即，大约4小时之间有两个不同的峰）。

每日一次口服利他林LA后，预期无哌醋甲酯积聚，但是口服利他林LA 20 mg后曲线下的哌醋甲酯面积和血浆峰值浓度（C max1和C max2 ）有轻微上升趋势。和成人40毫克胶囊。

吸收性

儿童中哌醋甲酯的绝对口服生物利用度为d-哌醋甲酯为22±8％，l-哌醋甲酯为5±3％。在儿童和成人中，每天一次服用Ritalin LA的相对生物利用度可与以2剂4小时间隔服用相同剂量的Ritalin片剂的总总剂量相媲美。

Ritalin LA的初始吸收速率与Ritalin片剂的初始吸收速率相似，如两种制剂之间的相似速率参数所示，即初始滞后时间（T lag ），第一个峰浓度（C max1 ）和至第一个峰的时间在1到3个小时内达到峰值（T max1 ）。每天一次给予Ritalin LA和间隔4小时2剂Ritalin片剂的达到峰值间时间（T minip ）的平均时间和达到第二个峰值的时间（T max2 ）也相似（参见图1和表1），尽管观察到的利他林LA的范围更大。

每天服用两次的Ritalin LA与分开服用4小时的2剂Ritalin相比，其第二峰值浓度（C max2 ），峰值间最低浓度（C minip ）高，并且峰谷和谷值波动较小。这是由于延迟释放的珠粒起病较早，吸收时间更长（参见图1和表4）。

图1：单剂量两次服用Ritalin LA 40 mg和Ritalin 20 mg分开4小时后，哌醋甲酯的平均血浆浓度时间曲线

食物的作用

相对于餐食和餐食成分的给药时间可能需要单独调整。

当成人给高脂早餐服用Ritalin LA时，Ritalin LA的滞后时间更长，直到开始吸收为止，直到第一个峰值浓度的时间，直到峰值间的时间以及直到第二个峰值的时间都有不同的延迟。食物后的第一个峰值浓度和吸收程度相对于禁食状态没有变化，尽管第二个峰值降低了约25％。没有检查高脂午餐的影响。

与在空腹条件下给药相比，与苹果酱一起给药时，Ritalin LA的药代动力学没有差异。没有证据表明存在或不存在食物时会发生剂量倾泻。

酒精的作用

进行了一项体外研究，以探讨酒精对Ritalin LA 40 mg胶囊剂型中哌醋甲酯释放特性的影响。在酒精浓度为40％的情况下，第一个小时内释放出98％的哌醋甲酯。 40 mg胶囊的结果被认为是其他可用胶囊强度的代表。

分配

与血浆蛋白的结合率低（10％至33％）。 d-哌醋甲酯的分布体积为2.65±1.11 L / kg，l-哌醋甲酯的分布体积为1.80±0.91 L / kg。

消除

d-哌醋甲酯的全身清除率为0.40±0.12 L / h / kg，l-哌醋甲酯的全身清除率为0.73±0.28 L / h / kg。在成人使用Ritalin LA和Ritalin片剂的研究中，血浆中消除了来自Ritalin片剂的哌醋甲酯，平均半衰期约为3.5小时（范围为1.3到7.7小时）。在儿童中，平均半衰期约为2.5小时，范围约为1.5至5.0小时。儿童和成人的快速半衰期可能导致使用利他林片剂的早晨和中午剂量之间的浓度无法测量。每日多次与Ritalin LA口服给药后，没有哌醋甲酯的积聚。 The half-life of ritalinic acid is about 3 to 4 hours.

代谢

The absolute oral bioavailability of methylphenidate in children was 22 ± 8% for d-methylphenidate and 5 ± 3% for l-methylphenidate, suggesting pronounced presystemic metabolism. Biotransformation of methylphenidate by the carboxylesterase CES1A1 is rapid and extensive leading to the main, de-esterified metabolite α-phenyl-2-piperidine acetic acid (ritalinic acid), which has little or no pharmacologic activity. Only small amounts of hydroxylated metabolites (eg, hydroxymethylphenidate and hydroxyritalinic acid) are detectable in plasma. Therapeutic activity is principally due to the parent compound.

排泄

After oral administration of an immediate release formulation of methylphenidate, 78% to 97% of the dose is excreted in the urine and 1% to 3% in the feces in the form of metabolites within 48 to 96 hours. Only small quantities (less than 1%) of unchanged methylphenidate appear in the urine. Most of the dose is excreted in the urine as ritalinic acid (60% to 86%), the remainder being accounted for by minor metabolite.

Studies in Specific Populations

Male and Female Patients

There were no apparent gender differences in the pharmacokinetics of methylphenidate between healthy male and female adults when administered Ritalin LA.

Racial or Ethnic Groups

There is insufficient experience with the use of Ritalin LA to detect ethnic variations in pharmacokinetics.

小儿患者

The pharmacokinetics of Ritalin LA was examined in 18 children with ADHD between 7 and 12 years of age. Fifteen of these children were between 10 and 12 years of age. The time until the between peak minimum, and the time until the second peak were delayed and more variable in children compared to adults. After a 20-mg dose of Ritalin LA, concentrations in children were approximately twice the concentrations observed in 18 to 35 year old adults. This higher exposure is almost completely due to the smaller body size and total volume of distribution in children, as apparent clearance normalized to body weight is independent of age.

肾功能不全的患者

Ritalin LA has not been studied in renally-impaired patients. Renal impairment is expected to have minimal effect on the pharmacokinetics of methylphenidate since less than 1% of a radiolabeled dose is excreted in the urine as unchanged compound, and the major metabolite (ritalinic acid), has little or no pharmacologic activity.

肝功能不全患者

Ritalin LA has not been studied in patients with hepatic impairment. Hepatic impairment is expected to have minimal effect on the pharmacokinetics of methylphenidate since it is metabolized primarily to ritalinic acid by nonmicrosomal hydrolytic esterases that are widely distributed throughout the body.

NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变和生育能力受损

致癌作用

In a lifetime carcinogenicity study carried out in B6C3F1 mice, methylphenidate caused an increase in hepatocellular adenomas, and in males only, an increase in hepatoblastomas at a daily dose of approximately 60 mg/kg/day. This dose is approximately 2 times the MRHD of 60 mg/day given to children on a mg/m 2 basis. Hepatoblastoma is a relatively rare rodent malignant tumor type. There was no increase in total malignant hepatic tumors. The mouse strain used is sensitive to the development of hepatic tumors, and the significance of these results to humans is unknown.

Methylphenidate did not cause any increase in tumors in a lifetime carcinogenicity study carried out in F344 rats; the highest dose used was approximately 45 mg/kg/day, which is approximately 4 times the MRHD (children) on a mg/m 2 basis.

In a 24-week carcinogenicity study in the transgenic mouse strain p53+/-, which is sensitive to genotoxic carcinogens, there was no evidence of carcinogenicity. Male and female mice were fed diets containing the same concentration of methylphenidate as in the lifetime carcinogenicity study; the high-dose groups were exposed to 60 to 74 mg/kg/day of methylphenidate.

诱变

Methylphenidate was not mutagenic in the in vitro Ames reverse mutation assay, in the in vitro mouse lymphoma cell forward mutation assay, or in the in vitro chromosomal aberration assay using human lymphocytes. Sister chromatid exchanges and chromosome aberrations were increased, indicative of a weak clastogenic response, in an in vitro assay in cultured Chinese Hamster Ovary cells. Methylphenidate was negative in vivo in males and females in the mouse bone marrow micronucleus assay.

生育能力受损

Methylphenidate did not impair fertility in male or female mice that were fed diets containing the drug in an 18-week continuous breeding study. The study was conducted at doses up to 160 mg/kg/day, approximately 10 times the maximum recommended dose of 60 mg/day given to adolescents on a mg/m 2 basis.

临床研究

儿童和青少年

Ritalin LA was evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group clinical study in which 134 children, ages 6 to 12, with DSM-IV diagnoses of ADHD received a single morning dose of Ritalin LA in the range of 10 to 40 mg/day, or placebo, for up to 2 weeks. The doses used were the optimal doses established in a previous individual dose titration phase. In that titration phase, 53 of 164 patients (32%) started on a daily dose of 10 mg and 111 of 164 patients (68%) started on a daily dose of 20 mg or higher. The patient's regular schoolteacher completed the Conners ADHD/DSM-IV Scale for Teachers (CADS-T) at baseline and the end of each week. The CADS-T assesses symptoms of hyperactivity and inattention. The change from baseline of the (CADS-T) scores during the last week of treatment was analyzed as the primary efficacy parameter. Patients treated with Ritalin LA showed a statistically significant improvement in symptom scores from baseline [Mean (final score - baseline) = -10.7 points] over patients who received placebo [Mean (final score - baseline) = +2.8 points]. The lower the final score on the CADS-T scale from baseline, the less severe the disease is. This demonstrates that a single morning dose of Ritalin LA exerts a treatment effect in ADHD.

Figure 2: CADS-T Total Subscale - Mean Change From Baseline*

HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

10 mg extended-release capsules (NDC 0078-0424-05) white/light brown, (imprinted NVR R10) supplied in bottles of 100

20 mg extended-release capsules (NDC 0078-0370-05) white, (imprinted NVR R20) supplied in bottles of 100

30 mg extended-release capsules (NDC 0078-0371-05) yellow, (imprinted NVR R30) supplied in bottles of 100

40 mg extended-release capsules (NDC 0078-0372-05) light brown, (imprinted NVR R40) supplied in bottles of 100

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F), excursions permitted 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [See USP controlled room temperature].

Dispense in tight container (USP).

Disposal

Comply with local laws and regulations on drug disposal of CNS stimulants. Dispose of remaining, unused, or expired Ritalin LA by a medicine takeback program or by an authorized collector registered with the Drug Enforcement Administration. If no take-back program or authorized collector is available, mix Ritalin LA with an undesirable, nontoxic substance to make it less appealing to children and pets. Place the mixture in a container, such as a sealed plastic bag and discard Ritalin LA in the household trash.

PATIENT COUNSELING INFORMATION

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Controlled Substance Status/High Potential for Abuse and Dependence

Advise patients that Ritalin LA is a controlled substance, and it can be abused and lead to dependence. Instruct patients that they should not give Ritalin LA to anyone else. Advise patients to store Ritalin LA in a safe place, preferably locked, to prevent abuse. Advise patients to comply with laws and regulations on drug disposal. Advise patients to dispose of remaining, unused, or expired Ritalin LA by a medicine take-back program if available [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1), Drug Abuse and Dependence (9.1, 9.2, 9.3), How Supplied/Storage and Handling (16)] .

Serious Cardiovascular Risks

Advise patients that there is a potential serious cardiovascular risk, including sudden death, myocardial infarction, stroke, and hypertension with Ritalin LA use. Instruct patients to contact a healthcare provider immediately if they develop symptoms, such as exertional chest pain, unexplained syncope, or other symptoms suggestive of cardiac disease [see Warnings and Precautions (5.2)] .

Blood Pressure and Heart Rate Increases

Instruct patients that Ritalin LA can cause elevations of their blood pressure and pulse rate [see Warnings and Precautions (5.3)] .

Psychiatric Risks

Advise patients that Ritalin LA, at recommended doses, can cause psychotic or manic symptoms, even in patients without prior history of psychotic symptoms or mania [see Warnings and Precautions (5.4)] .

Priapism

Advise patients of the possibility of painful or prolonged penile erections (priapism). Instruct them to seek immediate medical attention in the event of priapism [see Warnings and Precautions (5.5)] .

Circulation Problems in Fingers and Toes [Peripheral Vasculopathy, Including Raynaud's Phenomenon]

Instruct patients beginning treatment with Ritalin LA about the risk of peripheral vasculopathy, including Raynaud's phenomenon, and associated signs and symptoms: fingers or toes may feel numb, cool, painful, and/or may change color from pale, to blue, to red.指示患者向医生报告任何新的麻木，疼痛，肤色变化或对手指或脚趾温度的敏感性。

Instruct patients to call their physician immediately with any signs of unexplained wounds appearing on fingers or toes while taking Ritalin LA. Further clinical evaluation (eg, rheumatology referral) may be appropriate for certain patients [see Warnings and Precautions (5.6)] .

Suppression of Growth

Advise patients that Ritalin LA may cause slowing of growth and weight loss [see Warnings and Precautions (5.7)] .

Alcohol Effect

Advise patients to avoid alcohol while taking Ritalin LA. Consumption of alcohol while taking Ritalin LA may result in a more rapid release of the dose of methylphenidate [see Clinical Pharmacology (12.3)] .

Pregnancy Registry

Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in patients exposed to Ritalin LA during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)] .

分配者：
诺华制药公司
新泽西州东汉诺威07936

T2019-129

This Medication Guide has been approved by the US Food and Drug Administration.				Revised: November 2019
用药指南 Ritalin LA ® (rit-ah-lin LA) (methylphenidate hydrochloride) extended-release capsules CII
What is the most important information I should know about Ritalin LA? Ritalin LA is a federal controlled substance (CII) because it can be abused or lead to dependence. Keep Ritalin LA in a safe place to prevent misuse and abuse. Selling or giving away Ritalin LA may harm others, and is against the law. Tell your doctor if you or your child have ever abused or been dependent on alcohol, prescription medicines, or street drugs. The following have been reported with use of methylphenidate hydrochloride and other stimulant medicines: 1. Heart-related problems: sudden death in patients who have heart problems or heart defects stroke and heart attack in adults increased blood pressure and heart rate 告诉您的医生您或您的孩子是否有心脏问题，心脏缺陷，高血压或这些问题的家族病史。 Your doctor should check you or your child carefully for heart problems befo 药物相互作用（114） 酒精/食物相互作用（4） 疾病相互作用（16） 已知共有114种药物与Ritalin LA（哌醋甲酯）相互作用。 20种主要药物相互作用 84种中等程度的药物相互作用 10种次要药物相互作用 在数据库中显示所有可能与利他林LA（哌醋甲酯）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Ritalin LA（哌醋甲酯）的相互作用。 最常检查的互动 查看Ritalin LA（哌醋甲酯）与以下药物的相互作用报告。 Abilify（阿立哌唑） Adderall（苯丙胺/右旋苯丙胺） 安非他酮 咖啡因 氯硝西am 可乐定 mb（度洛西汀） 加巴喷丁 Lexapro（依他普仑） 劳拉西m 褪黑激素 二甲双胍 奥美拉唑 百忧解（氟西汀） 思乐康（喹硫平） 舍曲林 Singulair（孟鲁司特） 睡眠（苯海拉明） 曲唑酮 维生素D3（胆钙化固醇） Wellbutrin XL（安非他酮） Xanax（阿普唑仑） Zoloft（舍曲林） 利他林LA（哌醋甲酯）醇/食物相互作用 Ritalin LA（哌醋甲酯）与酒精/食物有4种相互作用 利他林LA（哌醋甲酯）疾病相互作用 与Ritalin LA（哌醋甲酯）有16种疾病相互作用，包括： 搅动 心脏病 青光眼 高血压 肝病 滥用药物 抽动 高血压 癫痫发作 双相情感障碍 精神病 精神病 肾功能不全 癫痫发作 血液学毒性 胃肠道狭窄 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 滥用的可能性很高 审批历史 FDA的药物史 世界反兴奋剂机构 反兴奋剂分类 相关药物 Vyvanse 协奏曲 Adderall 哌醋甲酯 利他林 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Oran Aaronson MD 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征