阿格司他

Aggrastat的适应症和用法

指示Aggrastat®可降低非ST段抬高的急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者的血栓性心血管事件（死亡，心肌梗死或难治性缺血/重复心脏手术的合并终点）的发生率。

Aggrastat剂量和给药

推荐用量

推荐剂量为25 mcg / kg，在5分钟内静脉内给药，然后0.15 mcg / kg / min，长达18小时。

行政

仅用于静脉内使用。在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。

要打开250 mL预混袋，请先撕下其铝箔袋。由于灭菌过程中会吸收水分，塑料可能会有些不透明。不透明度将逐渐减少。用力挤压内袋检查是否漏气；如果发现泄漏或怀疑无菌，则应丢弃溶液。除非溶液澄清且密封完好，否则请勿使用。

管理说明

1. 从15 mL预混合的小剂量药瓶中将Aggrastat的大药剂量取出到注射器中。或者，可以从100 mL预混小瓶或250 mL预混小袋中施用阿格斯达特的推注剂量。不要稀释。通过注射器或IV泵在5分钟内给予推注剂量。对于≥167 kg的患者，建议通过注射器从15 mL预混推注小瓶中推注推注剂量，以确保分娩时间不超过5分钟。
2. 推注剂量给药后，立即通过IV泵从100 mL预混小瓶或250 mL预混小袋中进行维持输注。
3. 丢弃小瓶或袋子中任何未使用的部分。

可以使用以下公式计算使用15 mL预混合推注小瓶的推荐推注量：

使用100 mL预混小瓶或250 mL预混小袋的建议推注量可使用以下公式计算：

对于CrCl（肌酐清除率）> 60 mL / min的患者，建议使用100 mL预混小瓶或250 mL预混小袋的输注速率，可使用以下公式计算：

使用100 mL预混小瓶或250 mL预混小袋为60千克CrCl> 60 mL / min的患者计算输注速率的示例：

药物相容性
可以与肝素，硫酸阿托品，多巴酚丁胺，多巴胺，肾上腺素盐酸盐（HCl），法莫替丁注射液，呋塞米，利多卡因，盐酸咪达唑仑，硫酸吗啡，硝酸甘油，氯化钾和普萘洛尔在同一静脉内给药。请勿通过与地西same相同的IV线来施用Aggrastat。请勿添加其他药物或使用注射器直接从包装袋中取出溶液。

肾功能不全的剂量调整

CrCl≤60 mL / min（使用具有实际体重的Cockcroft-Gault方程计算）的推荐剂量在5分钟内静脉内25 mcg / kg，然后在长达18小时内静脉内0.075 mcg / kg / min。

对于CrCl≤60 mL / min的患者，建议使用100 mL预混小瓶或250 mL预混小袋的输注速率可通过以下公式计算：

剂型和优势

Aggrastat是一种透明的，未保存的，无色的，等渗的，无菌的氯化钠预混合注射液，用于调节张度，可在以下演示文稿中找到：

禁忌症

患有以下情况的患者禁用阿格司他：

• 对Aggrastat的严重超敏反应（即过敏反应） [请参阅不良反应（ 6.2 ）] 。
• 事先暴露于Aggrastat后有血小板减少的病史[见不良反应（ 6.1 ）] 。
• 活动性内出血或有出血史，上一次大手术或严重外伤史[见不良反应（ 6.1 ） ]。

警告和注意事项

一般出血风险

出血是使用Aggrastat治疗期间遇到的最常见的并发症。与Aggrastat相关的大多数出血发生在用于心脏导管插入术的动脉进入部位。尽量减少使用外伤性或潜在性外伤性程序，例如动脉和静脉穿刺，肌内注射，鼻气管插管等。

纤维蛋白溶解剂，抗凝剂和抗血小板药物的同时使用会增加出血的风险。

血小板减少症

Aggrastat已报道严重血小板减少症。监测血小板计数开始于治疗开始后约6小时，此后每天。如果血小板计数降至<90,000 / mm 3 ，请监测血小板计数以排除假性血小板减少症。如果确认为血小板减少症，请停用Aggrastat和肝素。事先接触糖蛋白（GP）IIb / IIIa受体拮抗剂可能会增加血小板减少的风险[见不良反应（ 6.1 ）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在PRISM（缺血性综合征管理的血小板受体抑制），PRISM-PLUS（缺血性综合征管理的血小板受体抑制-受不稳定症状和体征限制的患者）和RESTORE（替罗非班治疗结局和再狭窄的随机疗效研究）试验中，有1946名患者接受Aggrastat联合肝素治疗的患者，2002例患者接受Aggrastat单独治疗约3天。人口的百分之四十三> 65岁，约30％的患者是女性。在采用推荐方案（25 mcg / kg推注，然后以0.15 mcg / kg / min维持输注）的临床研究中，Aggrastat与阿司匹林，氯吡格雷和肝素或比伐卢定联用，通常在≤24小时内给予8000多名患者。大约30％的人口年龄大于65岁，大约25％是女性。

流血的

PRISM-PLUS养生方法

下面显示了PRISM-PLUS研究中使用TIMI标准的大出血和小出血的发生率。

PRISM-PLUS经皮手术患者TIMI大出血的发生率如下所示。

在停用阿格拉司他后1天内在PRISM-PLUS中进行冠状动脉搭桥术（CABG）的患者，TIMI大出血的发生率分别为：阿格拉司他加肝素（N = 29）为17％，仅肝素为35％（N = 31）。

推荐（“大剂量小丸”）方案

严重出血的发生率（包括任何颅内，眼内或腹膜后出血，临床明显的出血迹象，血红蛋白下降> 3 g / dL或任何血红蛋白下降4 g / dL，出血需要输注≥2 U血液产品，直接导致7天之内死亡的出血或需要干预的血液动力学损害）与接受Aggrastat PRISM-PLUS方案的受试者观察到的发生率一致。在急诊PCI期间使用推荐的方案在使用Aggrastat给予Aggrastat之前，使用纤溶酶治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者有更大的出血趋势。

非出血

不论药物之间的关系如何，非出血性不良事件的发生率均> 1％，且数值上高于对照组，如下所示：

血小板减少症

与单独使用肝素的患者相比，用阿格拉司他加肝素治疗的患者血小板计数降低的可能性更大。停用阿格拉司他后，这些下降是可逆的。血小板降至<90,000 / mm 3的患者百分比为1.5％，而仅接受肝素的患者为0.6％。血小板降至<50,000 / mm 3的患者百分比为0.3％，而仅接受肝素的患者为0.1％。

上市后经验

在批准使用Aggrastat的过程中，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应：在Aggrastat输注的第一天，初始治疗期间以及在Aggrastat重新给药期间，发生了严重的过敏反应，包括过敏反应。一些病例与严重的血小板减少症有关（血小板计数<10,000 / mm 3 ）。没有有关替罗非班抗体形成的信息。

药物相互作用

纤维蛋白溶解剂，抗凝剂和抗血小板药物的同时使用会增加出血的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
尽管已发表的数据不能确切地确定没有风险，但可用的已发表病例报告并未与妊娠期间使用替罗非班和严重的先天缺陷，流产或不良的母婴结果相关联。未经治疗的心肌梗塞可能对孕妇和胎儿致命（请参阅临床注意事项）。盐酸替罗非班的静脉给药剂量最高为5 mg / kg /天的研究（按体表面积比较，分别为大鼠和兔子建议的每日最大人类剂量的5倍和13倍）显示对胎儿无害。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项
与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险
心肌梗塞是孕妇的医疗急症，如果不及时治疗，可能对孕妇和胎儿致命。

数据
动物资料
表5的任何研究都没有母体或发育毒性的证据。

哺乳期

风险摘要
没有关于母乳中存在替罗非班，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对母乳生产的影响的数据。然而，替罗非班存在于大鼠乳汁中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Aggrastat的临床需求以及Aggrastat或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在接受Aggrastat对照临床研究的患者总数中，有43％为65岁及以上，而12％为75岁及以上。在疗效方面，Aggrastat对老年人（≥65岁）的作用似乎与年轻患者（<65岁）相似。老年患者接受阿格拉司他联合肝素或单独使用肝素的出血并发症发生率比年轻患者高，但是与单独接受肝素治疗的患者相比，接受阿格拉司他联合肝素治疗的患者出血风险增加的情况相似。年龄。建议老年人群不调整剂量[见剂量和用法（ 2 ）] 。

肾功能不全

中度至重度肾功能不全的患者的Aggrastat血浆清除率降低。减少患有严重肾功能不全的患者的阿格司他剂量[请参见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

在进行血液透析的患者中尚未确定Aggrastat的安全性和有效性。

过量

在临床试验中，使用阿格拉司他无意中过量服用的剂量高达初始输注剂量推荐剂量的2倍。意外过量发生的剂量高达维持输注速率0.15 mcg / kg / min的9.8倍。

过量用药的最常见报道是出血，主要是轻微的粘膜皮肤出血事件和心脏导管插入部位的少量出血[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

应当通过评估患者的临床状况以及适当时停止或调整药物输注来治疗过量的阿格拉司他。

可以通过血液透析去除阿格拉司他。

Aggrastat说明

Aggrastat含有盐酸替罗非班，它是血小板GP IIb / IIIa受体的非肽拮抗剂，可抑制血小板聚集。

替罗非班盐酸盐一水合物在化学上被描述为N- （丁基磺酰基） -O- [4-（4-哌啶基）丁基] -L-酪氨酸一盐酸盐一水合物。

其分子式为C 22 H 36 N 2 O 5 S•HCl•H 2 O，结构式为：

盐酸替罗非班一水合物是白色至灰白色，不吸湿的自由流动粉末，分子量为495.08。它微溶于水。

Aggrastat注射剂预混液以无菌水溶液形式提供，用于注射用水，供静脉内使用。用盐酸和/或氢氧化钠调节溶液的pH值为5.5至6.5。

每100 mL等渗的预混静脉注射液含有5.618 mg盐酸替罗非班一水合物，相当于5 mg替罗非班（50 mcg / mL）和以下非活性成分：0.9 g氯化钠，54 mg柠檬酸钠二水合物和3.2 mg无水柠檬酸。

每250 mL等渗的预混静脉注射液均含有14.045 mg盐酸替罗非班一水合物，相当于12.5 mg替罗非班（50 mcg / mL）和以下非活性成分：2.25 g氯化钠，135 mg柠檬酸钠二水合物和8 mg无水柠檬酸。

Aggrastat注射液预混小瓶以无菌，等渗的浓缩溶液形式提供，用于15毫升小瓶中的静脉推注。无需稀释。每15毫升等渗的等渗静脉注射推注小瓶中均含有4.215 mg盐酸替罗非班一水合物，相当于3.75 mg替罗非班和以下非活性成分：120 mg氯化钠，40.5 mg柠檬酸钠二水合物和2.4 mg无水柠檬酸和水用于注射。

Aggrastat-临床药理学

作用机理

Aggrastat是纤维蛋白原与GP IIb / IIIa受体结合的可逆性拮抗剂，GP IIb / IIIa受体是参与血小板聚集的主要血小板表面受体。当静脉内施用时，Aggrastat以剂量和浓度依赖性方式抑制离体血小板聚集。

根据PRISM-PLUS方案，在30分钟内以0.4 mcg / kg / min的剂量给药，然后以0.1 mcg / kg / min的维持输注量给药时，在30分钟输注结束时，血小板聚集的抑制作用> 90％。当按照推荐的25 mcg / kg的治疗方案给药，然后以0.15 mcg / kg / min的维持输注量给药时，在10分钟内可达到> 90％的血小板凝集抑制率。停止注射Aggrastat后，血小板凝集抑制作用是可逆的。

药效学

Aggrastat可以抑制血小板功能，这在健康受试者和冠心病患者中具有抑制离体磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板凝集和延长出血时间的能力。抑制的时间过程与药物的血浆浓度曲线平行。

停止输注0.10 mcg / kg / min的阿格拉司他后，大约90％的冠心病患者的离体血小板聚集在4至8小时内恢复到接近基线。在该方案中添加肝素不会显着改变对血小板聚集（IPA）抑制> 70％的受试者的百分比，但会增加平均出血时间以及出血时间延长至> 30分钟的患者人数。在停止0.15 mcg / kg / min输注后，观察到相似的血小板聚集恢复率。

药代动力学

替罗非班的半衰期约为2小时。它主要通过肾脏排泄从血浆中清除，大约65％的给药剂量出现在尿液中，大约25％的粪便出现在尿液中，两者都是未改变的替罗非班。代谢似乎是有限的。

替罗非班与血浆蛋白的结合不高，并且蛋白结合的浓度在0.01至25 mcg / mL的范围内是独立的。人血浆中未结合的部分为35％。替罗非班的稳态分配量为22至42升。

在健康受试者中，替罗非班的血浆清除率范围为213至314 mL / min。肾脏清除率占血浆清除率的39％至69％。

性别，种族，年龄或肝功能不全对替罗非班清除率没有影响。

肾功能不全

肌酐清除率<60 mL / min的患者血浆中替罗非班的血浆清除率降低约40％，肌酐清除率<30 mL / min的患者（包括需要血液透析的患者）的血浆清除率降低> 50％ [参见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。替罗非班通过血液透析去除。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Aggrastat的致癌潜力尚未评估。

在体外微生物诱变和V-79哺乳动物细胞诱变分析中，替罗非班HCl阴性。此外，在体外碱性洗脱和体外染色体畸变分析中，没有直接的基因毒性证据。静脉注射剂量达5 mg替罗非班/ kg（按体表面积比较，约为每日最大推荐人剂量的3倍）后，雄性小鼠的骨髓细胞中没有染色体畸变的诱导。

在雄性和雌性大鼠静脉给予最高剂量为5 mg / kg /天的替罗非班的雄性和雌性大鼠的研究中，生育力和生殖能力没有受到影响（按体表面积比较，约为每日推荐最大人类剂量的5倍）。

临床研究

两项大规模的临床研究确定了Aggrastat在治疗NSTE-ACS（不稳定型心绞痛/非ST升高MI）中的疗效。两项研究仅对Aggrastat进行了检查，并在经皮冠状动脉血运重建术之前和之后（如果有）（PRISM-PLUS）和与相似人群中的肝素相比（PRISM）将其添加到肝素中。这些试验将在下面详细讨论。

PRISM-PLUS（缺血性综合征治疗的血小板受体抑制作用—受不稳定体征和症状限制的患者）

在双盲PRISM-PLUS试验中，入组研究后12小时内将1570名NSTE-ACS记录在案的患者随机分配至Aggrastat（初始输注时间为30分钟，每次0.4 mcg / kg / min，随后维持输注0.10 mcg / kg / min）与肝素（推注5,000 U，然后滴注1,000 U / h，以维持活化的部分凝血活酶时间（APTT）约为对照组的2倍）相结合或单独给予肝素。除非禁忌，否则所有患者均接受阿司匹林治疗。研究了药物治疗或接受血运重建手术的患者。患者在接受研究药物治疗后经历了48小时的医学稳定，他们将在96小时之前接受血管造影（如果需要，还应进行血管成形术/动脉粥样硬化切除术，同时在手术后继续使用Aggrastat和肝素治疗12-24小时）。 Aggrastat和肝素可以持续长达108小时。排除包括抗凝，失代偿性心力衰竭，血小板计数<150,000 / mm 3和血清肌酐> 2.5 mg / dL的禁忌症。人口平均年龄为63岁；平均年龄为63岁。 32％的患者为女性，大约一半的患者患有非ST段抬高型心肌梗塞。平均而言，患者接受Aggrastat治疗71小时。

最初将第三组患者随机分配至仅使用阿格拉司他（无肝素）。临时观察发现该组的死亡率高于其他两组时，该臂停止了。

该研究的主要终点是难治性缺血，新发心肌梗死和7天内死亡的综合症状。整个综合主要终点指标的风险降低了32％。单独检查了复合物的成分，结果列于表6。请注意，各个成分的总和可能大于复合物（如果患者经历了多个成分事件，则只有一个事件计入复合物）。

随着时间的推移，维持了7天的收益。下面的Kaplan-Meier曲线显示了在30天和6个月时复合终点的风险降低。

图1. PRISM-PLUS中首次死亡，新的MI或难治性缺血事件的发生时间

按性别对结果进行的分析表明，接受药物治疗或随后进行经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）/动脉粥样硬化切除术的女性与男性相比，从Aggrastat（95％的可信度，相对危险度为0.61-1.74）中获得的收益可能要比男性少（ 0.43-0.89）（p = 0.11）。这种差异可能是真正的治疗差异，这些亚组中其他差异的影响或偶然发生。

在研究的前30天中，PRISM-PLUS研究中约90％的患者接受了冠状动脉造影，而30％的患者接受了血管成形术/动脉粥样硬化切除术。这些患者中的大多数在整个过程中都继续服用研究药物。血管成形术/动脉粥样硬化切除术后，持续使用Aggrastat持续12-24小时（平均15小时）。在手术前后，在接受或未接受PTCA或CABG的亚人群中，第30天Aggrastat的作用似乎没有差异。

PRISM（抑制血小板综合征的血小板受体）

在PRISM研究中，一项随机，平行，双盲研究将3232例无冠状动脉介入治疗的NSTE-ACS患者随机分配至Aggrastat（初始剂量为0.6 mcg / kg / min，持续30分钟，随后为0.15 mcg /公斤/分钟，持续47.5小时）或肝素（5000单位静脉推注，然后以1000 U / h的速度输注48小时）。人口平均年龄为62岁；出院时有32％的人口是女性，而25％的人患有非ST抬高型心梗。 30％的患者没有心电图证据显示心脏缺血。排除标准与PRISM-PLUS相似。主要终点是在48小时药物输注结束时难治性缺血，MI或死亡的复合终点。结果示于表7。

在PRISM研究中，未观察到Aggrastat对7天或30天死亡率的不利影响。该结果与PRISM-PLUS研究中的结果不同，在PRISM-PLUS研究中，由数据安全监测委员会进行的一项中期分析中，剔除了包括不含肝素的阿格拉司他（N = 345）的手臂，导致7天死亡率增加。

供应/存储和处理方式

Aggrastat提供为澄清，未保存，无色，等渗，无菌的氯化钠预混溶液，用于调节张度。

仅供静脉使用

将Aggrastat存放在25°C（77°F）的受控室温下，允许在15-30°C（59-86°F）之间的偏移[请参阅USP受控室温]。不要冻结。存放期间要避光。

病人咨询信息

建议患者密切注意是否有出血或瘀伤的迹象，并在发生时将其报告给医疗保健提供者。

建议患者在使用Aggrastat之前与他们的医疗保健提供者讨论他们是否使用其他药物，包括非处方药或草药产品。

专利：www.medicure.com/Aggrastat/patents

Aggrastat生产用于：

MEDICURE INTERNATIONAL，INC。

通过：

紧急BIOS

美国马里兰州巴尔的摩21230

和

实验室GRIFOLS SA

08150 Parets delVallès（巴塞罗那），西班牙

发行人：

MEDICURE PHARMA，INC。
普林斯顿，新泽西州08540美国
1-800-509-0544

PIM-09

* Medicure International，Inc.的注册商标。
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版权所有。

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