罗氟司特片

罗氟司特片的适应症和用法

罗氟司特片被指示为可降低患有慢性支气管炎和病情加重的严重COPD患者的COPD恶化风险。

使用限制

罗氟司特片不是支气管扩张药，也没有用于缓解急性支气管痉挛的指示。

罗氟司特片的剂量和给药

罗氟司特片剂的维持剂量是每天500微克（mcg）片剂，含或不含食物。

剂型和优势

罗氟司特片500 mcg以白色至灰白色，圆形，平面，倒角的未包衣片剂形式提供，一侧压印为“ 76”，另一侧为纯色。

禁忌症

在以下情况下禁用罗氟司特：

中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B或C） [参见临床药理学（12.3）和特殊人群的使用（8.6） ] 。

警告和注意事项

急性支气管痉挛的治疗

罗氟司特不是支气管扩张剂，不应用于缓解急性支气管痉挛。

包括自杀在内的精神病事件

罗氟司特治疗与精神不良反应增加有关。在8项对照临床试验中，使用Roflumilast Tablets每日500 mcg治疗的患者中，有5.9％（263）的患者报告了精神病不良反应，而使用安慰剂治疗的患者为3.3％（137）。最常见的精神病学不良反应是失眠，焦虑和抑郁，在使用Roflumilast Tablets 500 mcg / day进行治疗的患者中，失眠，焦虑和抑郁的发生率更高（罗氟司特分别为2.4％，1.4％和1.2％，而1.0％，0.9％和0.9分别为安慰剂的％）[参见不良反应（6.1） ]。在临床试验中已观察到有自杀意念和行为的实例，包括自杀事件。与接受安慰剂的一名患者（自杀意念）相比，三名患者在接受鲁氟司特时经历了与自杀有关的不良反应（一名自杀完成和两次自杀尝试）。在上市后的情况下，无论有无抑郁史的患者，都有自杀意念和行为的案例，包括完全自杀的案例。

在有抑郁和/或自杀念头或行为史的患者中使用鲁氟司特之前，开处方者应仔细权衡使用鲁氟司特治疗此类患者的风险和益处。应告知患者，其护理人员和家属，需要警惕失眠，焦虑，抑郁，自杀念头或其他情绪变化的发生或恶化，如果发生这种变化，请与医疗人员联系。如果发生此类事件，开药者应仔细评估继续使用罗氟司特治疗的风险和益处。

减轻体重

体重减轻是罗氟司特临床试验中常见的不良反应，据报道，每天用一次500 mcg罗氟司特片治疗的患者中，有7.5％（331）的患者与安慰剂组相比有2.1％（89）的患者[见不良反应（6.1） ]。除了被报道为不良反应外，体重还在两项为期一年的安慰剂对照临床试验中进行了评估。在这些研究中，接受罗氟司特的患者中有20％经历了中等程度的体重减轻（定义为体重的5％至10％），而接受安慰剂的患者为7％。此外，接受罗氟司特治疗的患者中有7％出现了严重的体重减轻（体重超过10％），而接受安慰剂的患者则为2％。在停药后的随访过程中，大多数体重减轻的患者在接受罗氟司特治疗时恢复了部分体重减轻。罗氟司特治疗的患者应定期监测体重。如果发生无法解释的或临床意义上的体重减轻，应评估体重减轻，并应考虑停用罗氟司特。

药物相互作用

罗氟司特代谢的主要步骤是CYP3A4和CYP1A2将罗氟司特从N氧化为罗氟司特N-氧化物。细胞色素P450酶诱导剂利福平的使用导致暴露量减少，这可能导致罗氟司特的治疗效果降低。因此，不建议将强力细胞色素P450酶诱导剂（例如利福平，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英）与鲁氟司特一起使用[参见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

不良反应

其他部分将详细描述以下不良反应：

• 包括自杀在内的精神病事件[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 减轻重量[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床研究中的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述的安全性数据反映了在4项为期1年的安慰剂对照试验，2项为期6个月的安慰剂对照试验和2项为期6个月的药物附加试验中4438例患者每天一次暴露于500 mcg Roflumilast片剂的情况[参见临床研究（14.1） ]。在这些试验中，分别将3136和1232的COPD患者每天一次暴露于500 mcg的Roflumilast片剂中，分别暴露6个月和1年。

人群的中位年龄为64岁（范围为40至91岁），男性为73％，白种人为92.9％，患有COPD的患者平均支气管扩张剂前一秒的呼气量（FEV 1 ）为8.9％至89.1％预料到的。在这些试验中，使用Roflumilast片剂治疗的患者中有68.5％报告有不良反应，而使用安慰剂治疗的患者为65.3％。

Roflumilast Tablets治疗的患者因不良反应而中止治疗的比例为14.8％，安慰剂治疗的患者为9.9％。导致罗氟司特停药的最常见不良反应是腹泻（2.4％）和恶心（1.6％）。

接受鲁氟司特治疗的患者中发生的严重不良反应（无论是否被研究人员认为与药物无关）包括腹泻，心房纤颤，肺癌，前列腺癌，急性胰腺炎和急性肾衰竭。

表1汇总了8项对照COPD临床试验中罗氟司特组中≥2％的患者报告的不良反应。

罗氟司特组发生的不良反应的发生率超过安慰剂组，发生率为1-2％，包括：

胃肠道疾病-腹痛，消化不良，胃炎，呕吐

感染和感染-鼻炎，鼻窦炎，尿路感染，

肌肉骨骼和结缔组织疾病-肌肉痉挛

神经系统疾病-震颤

精神疾病-焦虑，抑郁

上市后经验

从全球范围内收到的罗氟司特的自发报告中发现了以下不良反应，但未在其他地方列出。由于严重性，报告频率或与罗氟司特的潜在因果关系，这些不良反应已被选择包括在内。由于这些不良反应是自愿报告的，来自人群不确定，因此无法估计其发生频率或与罗氟司特暴露的因果关系：超敏反应（包括血管性水肿，荨麻疹和皮疹），男性乳房发育症。

药物相互作用

罗氟司特代谢的主要步骤是CYP3A4和CYP1A2将罗氟司特N氧化为罗氟司特N-氧化物[参见临床药理学（12.3） ]。

诱导细胞色素P450（CYP）酶的药物

强大的细胞色素P450酶诱导剂可减少罗氟司特的全身暴露，并可能降低罗氟司特的治疗效果。因此，不建议将强力细胞色素P450诱导剂（例如利福平，苯巴比妥，卡马西平和苯妥英）与鲁氟司特一起使用[参见药物相互作用（5.4）和临床药理学（12.3） ]。

抑制细胞色素P450（CYP）酶的药物

罗氟司特片（500 mcg）与同时抑制CYP3A4和CYP1A2的CYP3A4抑制剂或双重抑制剂（例如红霉素，酮康唑，氟伏沙明，依诺沙星，西咪替丁）的共同给药可能会增加罗氟司特的全身暴露，并可能导致不良反应增加。应当同时权衡这种同时使用的风险与收益。 [参见临床药理学（12.3） ]。

含雌二醇和乙炔雌二醇的口服避孕药

罗氟司特片（500 mcg）与含有孕二烯和乙炔雌二醇的口服避孕药合用可能会增加罗氟司特的全身暴露，并可能导致副作用增加。应仔细权衡此类同时使用的风险与获益[参见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无孕妇使用Roflumilast片的随机临床研究。在动物生殖毒性研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠和兔子服用Roflumilast片剂不会产生胎儿结构异常。在这些研究中，罗氟司特的最高剂量分别约为最大推荐人剂量（MRHD）的30倍和26倍。罗氟司特以大于或等于MRHD约10倍的剂量诱发大鼠植入后损失。罗氟司特诱导死胎并降低小鼠幼崽的活力，其剂量分别约为MRHD的16倍和49倍。当在小鼠的妊娠和哺乳期用药物治疗水坝时，罗氟司特对小鼠的出生后发育产生不利影响，剂量相当于MRHD的49倍（参见数据）。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

人工与分娩

罗氟司特片在分娩和分娩过程中不应使用。尚无人类研究调查罗氟司特对早产或足月分娩的影响。但是，动物研究表明罗氟司特破坏了小鼠的分娩和分娩过程。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿发育研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠口服最高1.8 mg / kg /天的鲁氟司特（按AUC计算，约为MRHD的30倍）。没有观察到结构异常或对存活率有影响的证据。罗氟司特在MRHD大约3倍时（以mg / m 2为基础，母体口服剂量为0.2 mg / kg /天）不影响胚胎-胎儿发育。

在一项生育力和胚胎胎儿发育研究中，配对前和整个器官发生期间，雄性大鼠口服达1.8 mg / kg /天的罗氟司特10周，雌性口服2周。罗氟司特以大于或等于MRHD约10倍的剂量（在母体口服剂量大于或等于0.6 mg / kg /天时，以mg / m 2为基础）引起植入前和植入后损失。罗氟司特暴露于MRHD约29倍（以孕妇口服剂量至1.8 mg / kg /天为准，以AUC为基准）时，不会引起胎儿结构异常。

在兔子的胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，对孕妇确实口服了0.8 mg / kg /天的Roflumilast片剂。罗氟司特片在MRHD约26倍的暴露量下（以0.8 mg / kg /天的母亲口服剂量，以mg / m 2为基础）不会引起胎儿结构异常。

在小鼠的产前和产后发育研究中，在器官发生和泌乳期间，对母鼠口服达12 mg / kg /天的鲁氟司特。罗氟司特在分别对应于MRHD的约16倍和49倍的剂量下（分别以mg / m 2为基础，母体剂量> 2 mg / kg / day和6 mg / kg / day时）引起死胎并降低幼虫生存力。罗氟司特以大于或等于MRHD约16倍的剂量（在母体剂量> 2 mg / kg /天的情况下，以mg / m 2为基础）诱导妊娠小鼠的传递迟缓。罗氟司特在妊娠和哺乳期将幼仔的饲养频率降低为MRHD的约49倍（以母体剂量6 mg / kg /天为基础，以mg / m 2计）。罗氟司特还降低了小鼠幼崽的存活率和前肢握力反射，并延迟了性腺脱落，其MRHD约为97倍（以mg / m 2为基础，母体剂量为12 mg / kg /天）。

哺乳期

风险摘要

没有关于牛奶中罗氟司特的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。

罗氟司特和/或其代谢产物被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。罗氟司特和/或其代谢产物可能排泄到人乳中。哺乳期妇女不应使用罗氟司特片。

数据

动物资料

哺乳期大鼠口服1 mg / kg剂量后8小时测得的Roflumilast和/或其代谢产物浓度在牛奶和幼肝中分别为0.32和0.02 mcg / g。

儿科用

儿童通常不发生COPD。尚未确定罗氟司特在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在8项对照临床试验中，在4438名COPD受试者中接受roflumilast暴露长达12个月，其中2022年> 65岁，471位> 75岁。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻患者的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。根据罗氟司特的可用数据，不需调整老年患者的剂量[参见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

在轻度至中度肝功能不全的受试者（Child-Pugh A和B）（每组8位受试者）中研究了Roflumilast 250 mcg，每天一次，连续14天。与年龄，体重和体重相比，Child-Pugh A受试者的roflumilast和Roflumilast N-氧化物的AUC分别增加51％和24％，Child-Pugh B受试者分别增加92％和41％。性别匹配的健康受试者。与健康受试者相比，Child-Pugh A受试者的Roflumilast和Roflumilast N-氧化物的C max分别增加3％和26％，Child-Pugh B受试者的Cmax分别增加26％和40％。尚未在肝功能不全患者中研究过Roflumilast片剂500 mcg。临床医生应考虑对患有轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A）给予罗氟司特的风险收益。不建议将罗氟司特用于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）的患者[参见禁忌症（4）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

在单剂量500 mcg罗氟司特的严重肾功能不全患者中，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的AUC分别降低了21％和7％，C max分别降低了16％和12％。肾功能不全患者无需调整剂量[参见临床药理学（12.3） ]。

过量

人类经验

Roflumilast片剂的临床研究中没有报道过量的案例。在Roflumilast片剂的I期研究中，单次口服2500 mcg和单次5000 mcg后，观察到以下症状的发生率升高：头痛，胃肠道疾病，头晕，心light，头昏眼花，头昏眼花和动脉低血压。

药物过量管理

如果过量，患者应立即就医。应提供适当的支持性医疗服务。由于罗氟司特高度结合蛋白质，因此血液透析不太可能是一种有效的药物去除方法。尚不知道罗氟司特是否可通过腹膜透析进行透析。

罗氟司特片描述

罗氟司特片中的活性成分是罗氟司特。罗氟司特及其活性代谢物（罗氟司特N-氧化物）是选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。罗氟司特的化学名称是N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺。其经验式为C 17 H 14 Cl 2 F 2 N 2 O 3 ，分子量为403.22。

化学结构为：

该药物是白色至类白色非吸湿性粉末，熔点为160℃。它几乎不溶于水和己烷，几乎不溶于乙醇，而易溶于丙酮。

罗氟司特片500 mcg以白色至灰白色，圆形，平面，倒角的未包衣片剂形式提供，一侧压印为“ 76”，另一侧为纯色。每片含500 mcg罗氟司特。

每片罗氟司特口服给药均含有以下非活性成分：乳糖一水合物，玉米淀粉，聚乙烯醇，羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁。

罗氟司特片-临床药理学

作用机理

罗氟司特及其活性代谢物（罗氟司特N-氧化物）是磷酸二酯酶4（PDE4）的选择性抑制剂。 Roflumilast和Roflumilast N-氧化物对PDE4（肺组织中主要的环状3'，5'-单磷酸腺苷（环状AMP）代谢酶）的抑制导致细胞内环状AMP的积累。虽然氟氟司特在COPD患者中发挥其治疗作用的具体机制尚不明确，但据认为与肺细胞内细胞内环AMP的增加有关。

药效学

在COPD患者中，用Roflumilast Tablets 500 mcg口服治疗4周，每天口服一次，可使痰液中性粒细胞和嗜酸性粒细胞分别减少31％和42％。在一项针对健康志愿者的药效学研究中，罗氟司特片500 mcg每天一次使节段性肺脂多糖（LPS）激发后支气管肺泡灌洗液中发现的总细胞，嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞分别减少35％，38％和73％。这些发现的临床意义尚不清楚。

药代动力学

吸收性

口服500 mcg后，罗氟司特的绝对生物利用度约为80％。罗氟司特的最大血浆浓度（C max ）通常在禁食后约一小时（0.5至2小时）出现在禁食状态，而N氧化物代谢产物的高原样最大浓度在约八小时内达到（4范围）至13小时）。食物对总的药物吸收没有影响，但是将罗氟司特的最大浓度（T max ）延迟了一个小时，并使C max降低了约40％，但是，罗氟司特N-氧化物的C max和T max不受影响。一项体外研究表明罗氟司特和罗氟司特N-氧化物不抑制P-gp转运蛋白。

分配

罗氟司特及其氮氧化物代谢物的血浆蛋白结合率分别约为99％和97％。单剂量500 mcg罗氟司特的分配量约为2.9 L / kg。放射性标记的罗氟司特大鼠的研究表明，穿过血脑屏障的渗透率较低。

代谢

罗氟司特通过I期（细胞色素P450）和II期（结合）反应而广泛代谢。 N-氧化物代谢物是在人类血浆中观察到的唯一主要代谢物。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物合计占血浆中总剂量的大部分（87.5％）。在尿液中，未检测到罗氟司特，而罗氟司特N-氧化物仅是微量代谢物（少于1％）。在尿液中检测到其他共轭代谢产物，例如罗氟司特N-氧化物葡糖醛酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶N-氧化物。

罗氟司特在体外抑制PDE4酶的功效是罗氟司特N-氧化物的三倍，而罗氟司特N-氧化物的血浆AUC平均比罗氟司特的血浆AUC高约10倍。

体外研究和临床药物相互作用研究表明罗氟司特向N氧化物代谢产物的生物转化是由CYP1A2和3A4介导的。根据人肝微粒体的进一步体外结果，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的治疗性血浆浓度不会抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 / 5或4A9 / 11。因此，与这些P450酶代谢的物质发生相互作用的可能性很小。此外，体外研究表明罗氟司特对CYP1A2、2A6、2C9、2C19或3A4 / 5无诱导作用，而对CYP 2B6的诱导作用较弱。

消除

短期静脉输注罗氟司特后的血浆清除率平均约为9.6 L / h。口服剂量后，罗氟司特及其N-氧化物代谢产物的血浆有效半衰期中值分别约为17小时和30小时。每天给药一次后，罗氟司特约4天和罗氟司特N-氧化物约6天后，达到了氟氟司特及其N氧化物代谢产物的稳态血浆浓度。静脉内或口服放射标记的罗氟司特后，尿液中回收了约70％的放射性。

特殊人群

肝功能不全

在轻度至中度肝功能不全的受试者（Child-Pugh A和B）（每组8位受试者）中研究了Roflumilast 250 mcg，每天一次，连续14天。与年龄，体重和体重相比，Child-Pugh A受试者的roflumilast和Roflumilast N-氧化物的AUC分别增加51％和24％，Child-Pugh B受试者分别增加92％和41％。性别匹配的健康受试者。与健康受试者相比，Child-Pugh A受试者的Roflumilast和Roflumilast N-氧化物的C max分别增加3％和26％，Child-Pugh B受试者的Cmax分别增加26％和40％。尚未在肝功能不全患者中研究Roflumilast片剂500 mcg。临床医生应考虑对患有轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A）给予罗氟司特的风险收益。不建议将罗氟司特用于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）的患者[参见禁忌症（4）和特定人群的使用（8.6） ]。

肾功能不全

在十二名患有严重肾功能不全的受试者中，单剂500 mcg罗氟司特，罗氟司特和罗氟司特的N-氧化物AUC分别降低了21％和7％，C max分别降低了16％和12％。肾功能不全的患者无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.7） ]。

年龄

在年轻，中年和老年健康受试者中研究了Roflumilast 500 mcg，每天一次，持续15天。在老年人（> 65岁）的曝光分别高出27％的AUC和更高的16％在C最大值为罗氟司特和在AUC 19％且高13％的C最大值为罗氟司特N-氧化物比青年志愿者（18至45岁）。老年患者无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.5） ] 。

性别

在一项评估年龄和性别对罗氟司特和罗氟司特N-氧化物药代动力学影响的研究中，健康女性受试者的罗氟司特和罗氟司特N-氧化物AUC分别比健康男性受试者高39％和33％。 。无需根据性别调整剂量。

抽烟

与非吸烟者相比，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的药代动力学在吸烟者中相当。当将罗氟司特500 mcg作为单剂给药给12名吸烟者和12名非吸烟者时，吸烟者和非吸烟者之间的C max没有差异。吸烟者罗氟司特的AUC比非吸烟者低13％，而吸烟者罗氟司特N-氧化物的AUC比非吸烟者低17％。

种族

与高加索人相比，非裔美国人，西班牙裔美国人和日本人显示出罗氟司特的AUC分别高出16％，41％和15％，罗氟司特N-氧化物的AUC分别高出43％，27％和16％。与高加索人相比，非裔美国人，西班牙裔美国人和日本人显示罗氟司特的C max分别提高8％，21％和5％，罗氟司特N-的C max分别提高43％，27％和17％。氧化物。种族无需调整剂量。

药物相互作用

药物相互作用研究是使用罗氟司特和其他可能同时给药的药物或通常用作药代动力学相互作用探针的药物进行的[见药物相互作用（7） ]。当将500 mcg口服罗氟司特与沙丁胺醇，福莫特罗，布地奈德和口服孟鲁司特，地高辛，茶碱，华法林，西地那非，咪达唑仑或抗酸药合用时，未观察到明显的药物相互作用。

伴随药物对罗氟司特和罗氟司特N-氧化物暴露的影响如下图1所示。

图1.伴随药物对罗氟司特和罗氟司特N-氧化物暴露的影响。请注意，虚线表示治疗用罗氟司特或罗氟司特N-氧化物（罗氟司特+共同给药）与参考的C max或AUC几何平均比的90％置信区间的上下限（0.8到1.25）。 （罗氟司特）。共同给药的给药方案为：咪达唑仑：2 mg po SD；红霉素：500 mg po TID；酮康唑：200 mg口服BID;利福平：600 mg QD;氟伏沙明：QD 50mg;地高辛：250 mcg po SD; Maalox：30 mL po SD;沙丁胺醇：pi TID 0.2mg;西咪替丁：400 mg po BID；福莫特罗：40 mcg po BID;布地奈德：400 mcg po BID;茶碱：375mg口服BID；华法林：250 mg po SD;依诺沙星：400 mg po BID;西地那非：100mg SD; Minulet（联合口服避孕药）：0.075mg孕二烯/0.03mg炔雌醇口服QD；孟鲁司特：10mg QD

认为更重要的药物相互作用将在下面更详细地描述[请参见警告和注意事项（5.4）和药物相互作用（7） ]。

CYP3A4和CYP1A2的抑制剂：

红霉素：在一项针对16位健康志愿者的开放标签交叉研究中，CYP3A4抑制剂红霉素（500 mg每天3次，共13天）与单次口服500 mcg罗氟司特片共同给药导致C升高40％和70％罗氟司特的max和AUC分别降低，罗氟司特N-氧化物的C max和AUC分别降低34％和4％。

酮康唑：在一项针对16位健康志愿者的开放标签交叉研究中，强效CYP 3A4抑制剂酮康唑（200 mg每天两次，共13天）与单次口服500 mcg罗氟司特片的共同给药导致分别增加23％和99％罗氟司特的C max和AUC分别降低，而罗氟司特N-氧化物的C max和AUC分别降低38％和3％。

氟伏沙明：在一项针对16位健康志愿者的开放标签交叉研究中，双重CYP 3A4 / 1A2抑制剂氟伏沙明（每日50毫克，共14天）与单次口服500 mcg罗氟司特片的共同给药显示分别增加12％和156％在罗氟司特C最大值和AUC与罗氟司特的N-氧化物C max和AUC分别为210％的下降和52％的增加沿。

依诺沙星：在16名健康志愿者的开放标签交叉研究中，双CYP的用500个微克罗氟司特片的单次口服剂量的联合给药3A4 / 1A2抑制剂依诺沙星（400毫克，每天两次持续12天）导致增加C最大值和罗氟司特的AUC分别降低20％和56％。罗氟司特N-氧化物C max降低14％，而罗氟司特N-氧化物AUC增加23％。

西咪替丁：在一项针对16位健康志愿者的开放性交叉研究中，将双重CYP 3A4 / 1A2抑制剂西咪替丁（400 mg，每天两次，共7天）与单剂500 mcg口服Roflumilast片共同给药的结果为46％罗氟司特的C max和AUC增加了85％；罗氟司特N-氧化物的C max降低4％，AUC升高27％。

含雌二醇和乙炔雌二醇的口服避孕药：在一项针对20名健康成人志愿者的开放式交叉研究中，单次口服500 mcg罗氟司特片剂与重复剂量的固定组合口服避孕药（含0.075 mg孕二烯和0.03 mg乙炔雌二醇）共同给药达到稳定状态会使罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的C max分别增加38％和12％。罗氟司特和罗氟司特的N-氧化物AUC分别增加了51％和14％。

CYP酶诱导剂：利福平：在一项针对15名健康志愿者的开放标签，三周期，固定序列研究中，与强CYP3A4诱导剂利福平（600 mg，每天一次，连续11天）共同口服，单次口服剂量为500 mcg罗氟司特片导致罗氟司特的C max和AUC分别降低了68％和79％。罗氟司特N-氧化物C max增加30％，罗氟司特N-氧化物AUC减少56％。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在具有罗氟司特的仓鼠和小鼠中进行了长期研究，以评估其致癌潜力。在为期2年的口服管饲管致癌性研究中，罗氟司特治疗导致≥8 mg / kg /天的仓鼠鼻上皮未分化癌的发病率与剂量相关，统计学上显着增加（基于总AUC的MRHD约为MRHD的11倍）罗氟司特及其代谢产物）。

罗氟司特的致瘤性似乎归因于4-氨基-3,5-二氯吡啶N-氧化物（ADCP N-氧化物）的反应性代谢产物。在罗氟司特口服剂量分别高达12和18 mg / kg / day的雌性和雄性小鼠中，未观察到致癌性的证据（基于罗氟司特及其代谢产物的AUC的总和，分别约为MRHD的10倍和15倍）。

Roflumilast在体内小鼠微核试验中呈阳性，但在以下测定中呈阴性：Ames细菌基因突变试验，人淋巴细胞中的体外染色体畸变试验，V79细胞的体外HPRT试验，V79细胞的体外微核试验，大鼠鼻粘膜，肝脏和睾丸中的DNA加合物形成测定以及体内小鼠骨髓染色体畸变测定。罗姆司特N-氧化物在Ames试验和V79细胞体外微核试验中均为阴性。

在一项人类精子发生研究中，罗氟司特500 mcg在3个月的治疗期和随后的3个月的非治疗期对精液参数或生殖激素没有影响。在一项生育力研究中，罗氟司特以1.8 mg / kg /天的剂量降低了雄性大鼠的生育率（以mg / m 2为基础，约为MRHD的29倍）。雄性大鼠还显示出肾小管萎缩，睾丸变性和附睾生精肉芽肿的发生率增加。在0.6 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为MRHD的10倍），对雄性大鼠的生育率或雄性生殖器官形态没有影响。在一项女性生育力研究中，在大鼠中最大鲁氟司特剂量达1.5 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为MRHD的24倍）时，未观察到对生育力的影响。

临床研究

慢性阻塞性肺疾病（COPD）

在8个年龄在40岁及以上COPD的9394名成年患者（4425例接受Roflumilast片剂500 mcg）中，对8项随机，双盲，对照，平行组临床试验评估了罗氟司特在COPD中的疗效和安全性。 Of the 8 trials, two were placebo-controlled dose selection trials (Trials 1 and 2) of 6 months duration that evaluated the efficacy of Roflumilast Tablets 250 mcg and 500 mcg once daily, four were placebo-controlled 1-year trials (Trials 3, 4, 5, and 6) primarily designed to evaluate the efficacy of roflumilast on COPD exacerbations, and two were 6-month efficacy trials (Trials 7 and 8) which assessed the effect of roflumilast as add-on therapy to a long-acting beta agonist or long-acting anti-muscarinic. The 8 trials enrolled patients with nonreversible obstructive lung disease (FEV 1 /FVC ≤ 70% and ≤ 12% or 200 mL improvement in FEV 1 in response to 4 puffs of albuterol/salbutamol) but the severity of airflow obstruction at baseline was different among the trials. Patients enrolled in the dose selection trials had the full range of COPD severity (FEV 1 30 to 80% predicted); median age of 63 years, 73% male, and 99% Caucasian. Patients enrolled in the four exacerbation trials had severe COPD (FEV 1 ≤ 50% predicted); median age of 64 years, 74% male, and 90% Caucasian.

Patients enrolled in the two 6-month efficacy trials had moderate to severe COPD (FEV 1 40 to 70% predicted); median age of 65 years, 68% male, and 97% Caucasian. COPD exacerbations and lung function (FEV 1 ) were co-primary efficacy outcome measures in the four 1-year trials. In the two 6-month supportive efficacy trials, lung function (FEV 1 ) alone was the primary efficacy outcome measure.

The two 6-month dose-selection efficacy trials (Trials 1 and 2) explored doses of 250 mcg and 500 mcg once daily in a total of 1929 patients (751 and 724 on Roflumilast Tablets 250 and 500 mcg, respectively). The selection of the 500 mcg dose was primarily based on nominal improvements in lung function (FEV 1 ) over the 250 mcg dose. The once daily dosing regimen was primarily based on the determination of a plasma half-life of 17 hours for roflumilast and 30 hours for its active metabolite roflumilast N-oxide [ see Clinical Pharmacology (12.3) ].

Effect on Exacerbations

The effect of Roflumilast Tablets 500 mcg once daily on COPD exacerbations was evaluated in four 1-year trials (Trials 3, 4, 5, and 6).

Two of the trials (Trials 3 and 4) conducted initially enrolled a population of patients with severe COPD (FEV 1 ≤ 50% of predicted) inclusive of those with chronic bronchitis and/or emphysema who had a history of smoking of at least 10 pack years. Inhaled corticosteroids were allowed as concomitant medications and used in 61% of both roflumilast and placebo-treated patients and short-acting beta agonists were allowed as rescue therapy. The use of long-acting beta agonists, long-acting anti-muscarinics, and theophylline were prohibited. The rate of moderate or severe COPD exacerbations was a co-primary endpoint in both trials. There was not a symptomatic definition of exacerbation in these 2 trials. Exacerbations were defined in terms of severity requiring treatment with a moderate exacerbation defined as treatment with systemic glucocorticosteroids in Trial 3 or systemic glucocorticosteroids and/or antibiotics in Trial 4 and a severe exacerbation defined as requiring hospitalizations and/or leading to death in Trial 3 or requiring hospitalization in Trial 4. The trials randomized 1176 patients (567 on Roflumilast Tablets) in Trial 3 and 1514 patients (760 on Roflumilast Tablets) in Trial 4. Both trials failed to demonstrate a significant reduction in the rate of COPD exacerbations.

Exploratory analyses of the results of Trials 3 and 4 identified a subpopulation of patients with severe COPD associated with chronic bronchitis and COPD exacerbations within the previous year that appeared to demonstrate a better response in the reduction of the rate of COPD exacerbations compared to the overall population. As a result, two subsequent trials (Trial 5 and Trial 6) were conducted that enrolled patients with severe COPD but associated with chronic bronchitis, at least one COPD exacerbation in the previous year, and at least a 20 pack-year smoking history. In these trials, long-acting beta agonists and short-acting anti-muscarinics were allowed and were used by 44% and 35% of patients treated with Roflumilast Tablets and 45% and 37% of patients treated with placebo, respectively. The use of inhaled corticosteroids was prohibited. As in trials 3 and 4, the rate of moderate exacerbations (defined as requiring intervention with systemic glucocorticosteroids) or severe exacerbations (defined as leading to hospitalization and/or to death) was a co-primary endpoint.

Trial 5 randomized a total of 1525 patients (765 on Roflumilast Tablets) and Trial 6 randomized a total of 1571 patients (772 on Roflumilast Tablets). In both trials, Roflumilast Tablets 500 mcg once daily demonstrated a significant reduction in the rate of moderate or severe exacerbations compared to placebo (Table 2). These two trials provide the evidence to support the use of roflumilast for the reduction of COPD exacerbations.

For patients in Trials 5 and 6 who received concomitant long-acting beta agonists or short-acting anti-muscarinics, reduction of moderate or severe exacerbations with roflumilast was similar to that observed for the overall populations of the two trials.

Effect on Lung Function

While roflumilast is not a bronchodilator, all 1-year trials (Trials 3, 4, 5, and 6) evaluated the effect of roflumilast on lung function as determined by the difference in FEV 1 between roflumilast and placebo-treated patients (pre-bronchodilator FEV 1 measured prior to study drug administration in three of the trials and post-bronchodilator FEV 1 measured 30 minutes after administration of 4 puffs of albuterol/salbutamol in one trial) as a co-primary endpoint. In each of these trials Roflumilast Tablets 500 mcg once daily demonstrated a statistically significant improvement in FEV 1 which averaged approximately 50 mL across the four trials. Table 3 shows FEV 1 results from Trials 5 and 6 which had demonstrated a significant reduction in COPD exacerbations.

Lung function was also evaluated in two 6-month trials (Trials 7 and 8) to assess the effect of roflumilast when administered as add-on therapy to treatment with a long-acting beta agonist or a long-acting anti-muscarinic. These trials were conducted in a different population of COPD patients [moderate to severe COPD (FEV 1 40 to 70% of predicted) without a requirement for chronic bronchitis or frequent history of exacerbations] from that for which efficacy in reduction of exacerbations has been demonstrated and provide safety support to the roflumilast COPD program.

供应/存储和处理方式

供应方式

Roflumilast Tablets 500 mcg are supplied as white to off white, round shaped, flat faced, beveled edge uncoated tablets debossed with "76" on one side and plain on other side.

Roflumilast Tablets 500 mcg are available:

Bottles of 30: NDC-13668-476-30

Bottles of 90: NDC-13668-476-90

Bottles of 500: NDC-13668-476-05

10X10 Unit Dose: NDC-13668-476-74

储存和处理

Store Roflumilast Tablets at 20° to 25°C (68° to 77°F); excursions permitted between 15° and 30°C (59° and 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

• Bronchospasm

Roflumilast Tablets are not a bronchodilator and should not be used for immediate relief of breathing problems (ie, as a rescue medication).

• Psychiatric Events including Suicidality

Treatment with Roflumilast Tablets is associated with an increase in psychiatric adverse reactions. Cases of suicidal ideation and behavior, including completed suicide, have been observed in the post-marketing setting in patients with or without a history of depression. The risks and benefits of treatment with Roflumilast Tablets in patients with a history of depression and/or suicidal thoughts or behavior should be carefully considered. Advise patients, caregivers, and families to be alert for the emergence or worsening of insomnia, anxiety, depression, suicidal thoughts or other mood changes, and if such changes occur to contact their healthcare provider so that the risks and benefits of continuing treatment with Roflumilast Tablets may be considered [ see Warnings and Precautions (5.2) ].

• Weight Decrease

Weight loss was a common adverse reaction in Roflumilast Tablets clinical trials. During follow-up after treatment discontinuation, the majority of patients with weight loss regained some of the weight they had lost while receiving Roflumilast Tablets. Advise patients treated with Roflumilast Tablets to have their weight monitored regularly. If unexplained weight loss occurs, patients should inform their healthcare provider so that the weight loss can be evaluated, as discontinuation of Roflumilast Tablets may need to be considered [ see Warnings and Precautions (5.3) ] .

• 药物相互作用

The use of cytochrome P450 enzyme inducers resulted in a reduction in exposure which may result in decreased therapeutic effectiveness of Roflumilast Tablets. The use of strong cytochrome P450 enzyme inducers (eg, rifampicin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin) with Roflumilast Tablets is not recommended [ see Drug Interactions (7.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

由制造：

TORRENT PHARMACEUTICALS LTD., Indrad-382 721, INDIA.

Manufactured For

TORRENT PHARMA INC., Basking Ridge, NJ 07920.

8053365 Revised: July 2018

用药指南

Roflumilast (roe-FLUE-mi-last) Tablets

Read this Medication Guide before you start taking Roflumilast Tablets and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking with your healthcare provider about your medical condition or treatment.

What is the most important information I should know about Roflumilast Tablets?

Roflumilast Tablets can cause serious side effects. Tell your healthcare provider right away if you have any of the symptoms listed below while taking Roflumilast Tablets.

1. Roflumilast Tablets may cause mental health problems including suicidal thoughts and behavior. Some people taking Roflumilast Tablets may develop mood or behavior problems including:

• thoughts of suicide or dying
• attempt to commit suicide
• trouble sleeping (insomnia)
• new or worse anxiety
• new or worse depression
• acting on dangerous impulses
• other unusual changes in your behavior or mood

2. Weight loss. Roflumilast Tablets can cause weight loss. You should check your weight on a regular basis. You will also need to see your healthcare provider regularly to have your weight checked. If you notice that you are losing weight, call your healthcare provider. Your healthcare provider may ask you to stop taking Roflumilast Tablets if you lose too much weight.

Roflumilast Tablets may affect the way other medicines work, and other medicines may affect how Roflumilast Tablets works.告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。

What are Roflumilast Tablets?

Roflumilast Tablets are a prescription medicine used in adults with severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) to decrease the number of flare-ups or the worsening of COPD symptoms (exacerbations).

Roflumilast Tablets are not a bronchodilator and should not be used for treating sudden breathing problems. Your healthcare provider may give you other medicine to use for sudden breathing problems.

It is not known if Roflumilast Tablets are safe and effective in children.

Who should not take Roflumilast Tablets?

Do not take Roflumilast Tablets if you:

• have certain liver problems. Talk with your healthcare provider before you take Roflumilast Tablets if you have liver problems.

What should I tell my healthcare provider before taking Roflumilast Tablets?

Before you take Roflumilast Tablets, tell your healthcare provider if you:

• have or have had a history of mental health problems including depression and suicidal behavior.
• 有肝脏问题
• have any other medical conditions
• 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Roflumilast Tablets will harm your unborn baby. Talk to your healthcare provider if you are pregnant or plan to become pregnant.
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Roflumilast Tablets pass into your breast milk. You and your healthcare provider should decide if you will take Roflumilast Tablets or breastfeed.您不应该两者都做。

How should I take Roflumilast Tablets?

• Take roflumilast tablets exactly as your healthcare provider tells you to take it.
• Roflumilast tablets can be taken with or without food.
• If you take more than your prescribed dose of Roflumilast Tablets, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away.

What are the possible side effects of Roflumilast Tablets?

Roflumilast Tablets can cause serious side effects, including:

See " What is the most important information I should know about Roflumilast Tablets? "

The most common side effects of Roflumilast Tablets include:

• 腹泻
• 减肥
• 恶心
• 头痛
• 背疼
• flu like symptoms
• problems sleeping (insomnia)
• 头晕
• 食欲下降

告诉您的医疗保健提供者，如果您有任何困扰您或不会消失的副作用。

These are not all the possible side effects of Roflumilast Tablets.

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

How do I store roflumilast t ablets?

• Store Roflumilast Tablets at 20° to 25°C (68° to 77°F); excursions permitted between 15° and 30°C (59° and 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Keep roflumilast tablets and all medicines out of the reach of children.

General information about Roflumilast Tablets

除《药物指南》中列出的药物外，有时还会开出其他药物。 Do not use Roflumilast Tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give Roflumilast Tablets to other people, even if they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。

This Medication Guide summarizes the most important information about Roflumilast Tablets. For more information about Roflumilast Tablets, talk with your healthcare provider. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about Roflumilast Tablets that is written for health professionals.

For more information about Roflumilast Tablets call 1-800-912-9561.

What are the ingredients in Roflumilast Tablets?

Active ingredient: roflumilast

Inactive ingredients: lactose monohydrate, maize s

综上所述

较常报道的副作用包括：腹泻，头痛，恶心，体重减轻以及精神病症状和体征。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于罗氟司特：口服片剂

需要立即就医的副作用

罗氟司特及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用罗氟司特时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 无法解释的体重减轻

不常见

• 寒意
• 咳嗽
• 腹泻
• 灰心
• 恐惧或紧张
• 感到悲伤或空虚
• 发热
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 易怒
• 关节痛
• 食欲不振
• 失去兴趣或愉悦
• 肌肉酸痛
• 恶心
• 流鼻涕
• 发抖
• 失眠
• 咽喉痛
• 出汗
• 自杀或行为改变的想法
• 疲倦
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 无法入睡
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不需要立即就医的副作用

罗氟司特可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 腹部或胃痛
• 背疼
• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 胸部或腹部有灼热感
• 食欲下降
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 头晕
• 尿频
• 消化不良
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉痉挛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 呼吸急促或呼吸困难
• 打喷嚏
• 肚子不舒服
• 鼻塞或流鼻涕
• 出汗
• 胃部压痛
• 胸闷或喘息
• 手或脚颤抖或颤抖

对于医疗保健专业人员

适用于罗氟司特：口服片剂

精神科

常见（1％至10％）：焦虑，抑郁

未报告的频率：自杀意念和行为（包括自杀完成）

上市后报告： ^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹泻，恶心，腹痛，消化不良，胃炎，呕吐^[Ref]

新陈代谢

常见（1％至10％）：体重下降，食欲下降

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，头晕，失眠，震颤^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，肌肉痉挛^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流行性感冒，鼻炎，鼻窦炎，尿路感染

泌尿生殖

上市后报告：男性乳房发育症^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏反应（包括血管性水肿，荨麻疹和皮疹）

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人慢性阻塞性肺疾病的常用剂量-维持

初始剂量：每天口服250 mcg，持续4周
维持剂量：每天口服500 mcg

评论：
-以每天250 mcg的剂量开始可能会降低治疗中止的速度，但这不是有效/治疗剂量。
-该药物不是支气管扩张药，不适合急性加重治疗。

用途：降低患有严重COPD并伴有慢性支气管炎和病情加重的患者的COPD恶化风险。

肾脏剂量调整

不建议调整。

肝剂量调整

禁忌中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）
-考虑对患有轻度肾功能不全的患者（Child-Pugh A）进行给药的风险。

预防措施

禁忌症：
-中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

监控：
-定期监测体重。


患者建议：
-建议患者和护理人员注意失眠，焦虑，抑郁，自杀念头或其他情绪变化的出现或加重，如果发生此类变化，请与他们的医疗服务提供者联系。