罗塔里克斯

Rotarix的适应症和用法

当以2剂量系列给药时，Rotarix可以预防由G1型和非G1型（G3，G4和G9）引起的轮状病毒肠胃炎[见临床研究（ 14.3 ）] 。 Rotarix已获准用于6周至24周龄的婴儿。

Rotarix剂量和给药

口头管理补充说明

仅用于口服。不用于注射。

只能用随附的稀释剂进行配制。不要将Rotarix与其他疫苗或溶液混合。

	取下样品瓶盖，然后将转接适配器推入样品瓶（冻干疫苗）。
	在口腔涂药器中摇晃稀释剂（白色混浊悬浮液）。将口腔涂药器连接到转接器。
	推动口腔涂药器的柱塞将稀释剂转移到小瓶中。悬浮液会出现白色浑浊。
	将疫苗撤回口服施用器。
	扭转并移除口腔涂药器。
准备口服。	不要将针与Rotarix一起使用。 不用于注射。

推荐剂量和时间表

疫苗接种系列包括两次口服1毫升剂量。首剂应从6周龄开始施用于婴儿。第一剂和第二剂之间应至少间隔4周。 2剂系列应在24周龄之前完成。

如果第一剂量使用Rotarix，第二剂量使用另一种轮状病毒疫苗，反之亦然，尚未评估安全性和有效性。

如果婴儿吐出大部分疫苗剂量或反流，则可以在同一次疫苗接种就诊时考虑考虑更换单个剂量。

婴儿喂养

临床研究中允许母乳喂养。没有证据表明母乳喂养会降低Rotarix提供的针对轮状病毒胃肠炎的保护作用。在使用Rotarix疫苗接种之前或之后，对婴儿的液体消耗（包括母乳）没有任何限制。

剂型和优势

Rotarix可作为一瓶冻干疫苗，在预填充的口服涂药器中与液体稀释剂一起复溶。

重构后，每1毫升剂量均含有至少10 6.0中值的活的，减毒的人类G1P [8]轮状病毒的细胞培养感染剂量（CCID 50 ）悬浮液。

禁忌症

过敏症

已证明对疫苗的任何成分均过敏。

服用Rotarix后出现暗示超敏反应症状的婴儿不应再服用Rotarix。

胃肠道先天性畸形

有未矫正先天性胃肠道畸形（例如梅克尔憩室）的婴儿可能不宜接受肠套叠。

肠套叠的历史

有肠套叠病史的婴儿不应接受Rotarix [见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。在上市后的经验中，据报道在第一次给药后有肠套叠病史，第二次给药后导致肠套叠死亡[见不良反应（ 6.2 ）] 。

严重的合并免疫缺陷病

患有严重合并免疫缺陷病（SCID）的婴儿不应接受Rotarix。据报道，在婴儿口服活体轮状病毒疫苗后被鉴定为患有SCID的婴儿中，胃肠道炎的上市后报道包括严重腹泻和疫苗病毒长期流失[见不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

胶乳

预填充的稀释剂口服剂的笔尖盖含有天然橡胶胶乳，可能引起过敏反应。

胃肠道疾病

患有急性腹泻或呕吐的婴儿应延迟服用Rotarix。

尚未评估Rotarix在患有慢性胃肠道疾病的婴儿中的安全性和有效性。 [参见禁忌症（ 4.2 ）。]

免疫能力改变

尚未确定Rotarix在已知的原发性或继发性免疫缺陷的婴儿中的安全性和有效性，包括患有人类免疫缺陷病毒（HIV）的婴儿，接受免疫抑制治疗的婴儿或具有影响骨髓或淋巴系统的恶性肿瘤的婴儿。

脱落和传播

接种疫苗后，轮状病毒在粪便中脱落，在剂量1的第7天左右排泄高峰。

一项临床试验表明，疫苗接种者可以将疫苗病毒传播给健康的血清阴性接触者[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

应权衡疫苗接种后疫苗病毒传播的可能性与获得和传播天然轮状病毒的可能性。在考虑是否对患有免疫缺陷的近距离接触的个体（如恶性肿瘤，原发性免疫缺陷或接受免疫抑制治疗的个体）施用Rotarix时应谨慎。

肠套叠

施用先前许可的口服恒河猴轮状病毒活疫苗后，观察到肠套叠的风险增加。 1在拉丁美洲和芬兰进行的许可前随机安慰剂对照安全性研究（包括63,225例婴儿）中评估了Rotarix引起的肠套叠风险。与安慰剂相比，在服用Rotarix后的该临床试验中未观察到肠套叠的风险增加。 [请参阅不良反应（ 6.1 ）。]

在墨西哥进行的一项上市后观察研究中，在首次服用Rotarix之后的31天内观察到了肠套叠病例的时间相关性，在最初的7天内聚集了一些病例。 [参见不良反应（ 6.2 ）。]

在巴西和澳大利亚进行的其他上市后观察研究也表明，在第二次服用Rotarix后的头7天内，肠套叠的风险增加。 2,3 [请参阅不良反应（ 6.2 ）。]

在世界范围内的被动售后监测中，已经报道了肠套叠病例与Rotarix暂时相关[见不良反应（ 6.2 ）] 。

暴露后预防

尚未评估暴露于轮状病毒后施用Rotarix的安全性和有效性。

不良反应

临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同的条件下进行的，所以不能将疫苗的临床试验中观察到的不良反应率与另一种疫苗的临床试验中的发生率直接比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在7项临床研究中收集了自发性和自发性不良事件，严重不良事件以及肠套叠病例。在另一项大型安全性研究中收集了肠套叠和严重不良事件的病例。这8项临床研究评估了接受Rotarix（n = 36,755）或安慰剂（n = 34,454）的71,209名婴儿。这些研究的种族分布如下：西班牙裔73.4％，白人16.2％，黑人1.0％，其他9.4％； 51％是男性。

主动不良反应

在7项临床研究中，父母/监护人在接受Rotarix疫苗接种后连续8天（即，接种日和接下来的7天）收集了详细的安全信息。每次服用Rotarix或安慰剂后的第一周，每天都要完成一张日记卡，记录其烦躁/易怒，咳嗽/流鼻涕，婴儿的体温，食欲不振，呕吐或腹泻。 Rotarix和安慰剂接受者之间的不良反应发生率相似（表1 ）。

不请自来的不良反应

在7项临床研究中，监测了婴儿接种疫苗后31天内发生的自发性严重和非严重不良事件。与安慰剂接受者（n = 2,902）相比，Rotarix接受者（n = 5,082）发生以下不良反应的发生率在统计学上更高（相对危险度的置信区间[CI]为95％，不包括1），而安慰剂接受者（n = 2,902）：烦躁不安（Rotarix 11.4％，安慰剂8.7％）和肠胃气胀（罗塔瑞斯2.2％，安慰剂1.3％）。

严重不良反应

在8项临床研究中，监测了婴儿接种疫苗后31天内发生的严重不良事件。 Rotarix接受者中有1.7％发生严重不良反应（n = 36,755），而安慰剂接受者中有1.9％（n = 34,454）。在安慰剂接受者中，腹泻（安慰剂0.07％，Rotarix 0.02％），脱水（安慰剂0.06％，Rotarix 0.02％）和肠胃炎（安慰剂0.3％，Rotarix 0.2％）的发生率在统计学上较高（相对危险度为95％CI）与Rotarix的收件人相比不包括1）。

死亡人数

在8项临床研究的整个过程中，服用Rotarix（n = 36,755）后有68（0.19％）例死亡，而服用安慰剂后有50（0.15％）死亡（n = 34,454）。接种疫苗后最常报告的死亡原因是肺炎，在19位（0.05％）Rotarix接受者和10位（0.03％）安慰剂接受者中观察到（相对风险：1.74、95％CI：0.76、4.23）。

肠套叠

在拉丁美洲和芬兰进行的一项对照安全性研究中，评估了63,225例婴儿（31,673例接受Rotarix和31,552例接受安慰剂）婴儿的肠套叠风险。通过主动监视对婴儿进行监测，包括独立的补充方法（预期的医院监视和在安排的研究拜访中向家长报告），以在疫苗接种后31天内发现潜在的肠套叠病例，并在20169例婴儿中（10 159例接受Rotarix和10 010例接受安慰剂） ），首剂后最多一年。

在服用任何剂量后的31天之内，在服用Rotarix之后没有观察到肠套叠的风险增加，中位100天后的发生率与安慰剂组相当（表2 ）。在剂量1后一年随访的20169例婴儿子集中（10159例接受Rotarix接受安慰剂，10010例接受安慰剂），其中4例接受Rotarix肠套叠，而14例接受安慰剂肠套叠（相对风险：0.28 [95％CI： 0.10，0.81]）。发生肠套叠的所有婴儿均康复，无后遗症。

在疫苗接种者中，在第一剂接种后0到14天内没有确诊的肠套叠病例（表3 ），这是先前获得许可的口服基于恒河猴轮状病毒的活疫苗的最高风险时期。 1个

川崎病

在16项已完成或正在进行的临床试验中，有18位（0.035％）Rotarix接受者和9位（0.021％）安慰剂接受者报道了川崎病。在这27例病例中，有5例发生在Rotarix术后的临床试验中，这些病例不是安慰剂对照的，也不是1：1随机分配的。在安慰剂对照试验中，有17位Rotarix接受者和9位安慰剂接受者报道了川崎病（相对危险度：1.71 [95％CI：0.71，4.38]）。在接种疫苗后30天内报告了27例病例中的三例：2例（Rotarix = 1，安慰剂= 1）来自安慰剂对照试验（相对危险度：1.00 [95％CI：0.01，78.35]），另一例在随后Rotarix来自非安慰剂对照试验。在Rotarix的接受者中，研究剂量后的发作时间为3天至19个月。

上市后经验

在一项基于医院的主动监测研究中评估了Rotarix疫苗接种与肠套叠之间的时间相关性，该研究确定了墨西哥参与医院的肠套叠婴儿。使用自控病例系列方法[ 4]，将接受Rotarix后头7天内和接受Rotarix后31天内肠套叠的发生率与对照期进行比较。对照期是从出生到一年，不包括预先设定的风险期（分别是接种后头7天或头31天）。

在两年的时间内，参与的医院为大约100万名1岁以下的婴儿提供了医疗服务。在750例肠套叠婴儿中，首剂Rotarix后31天的肠套叠相对于对照组的相对发生率为1.96（95.5％CI：1.46，2.63）。与对照组相比，首剂Rotarix后头7天肠套叠的相对发生率为6.07（95.5％CI：4.20，8.63）。

墨西哥的研究并未考虑可能导致婴儿肠套叠的所有医疗条件。该结果可能不适用于肠套叠本底率低于墨西哥婴儿的美国婴儿。但是，如果在美国婴儿中确实存在Rotarix引起的肠套叠风险随时间增加的程度与墨西哥研究中观察到的程度相似，则估计在美国，每100,000例接种疫苗的婴儿大约会增加1-3例肠套叠住院的病例。首次使用Rotarix后的7天内使用US。在生命的第一年，据估计，美国的肠套叠住院本底率约为每100,000名婴儿34例。 5

在巴西和澳大利亚进行的其他上市后观察研究也表明，在第二次服用Rotarix之后的前7天内，肠套叠的风险增加。 2,3

全球范围内的售后市场监测数据表明，Rotarix术后报道的大多数肠套叠病例发生在首次给药后的7天内。

在批准后使用Rotarix的过程中已确认存在以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与疫苗接种的因果关系。

胃肠道疾病

肠套叠（包括死亡），复发性肠套叠（包括死亡），便血，胃肠炎以及SCID婴儿的疫苗病毒脱落。

血液和淋巴系统疾病

特发性血小板减少性紫癜。

血管疾病

川崎病。

一般疾病和管理场所状况

管理不善。

药物相互作用

伴随疫苗管理

在临床试验中，Rotarix与美国许可和非美国许可的疫苗同时使用。在一项针对484名婴儿的美国共同管理研究中，没有证据表明当PEDIARIX [白喉和破伤风类毒素和脱细胞百日咳杆菌吸附，乙型肝炎（重组）和灭活脊髓灰质炎疫苗]感染时，对任何抗原的免疫反应均无干扰。与单独使用Rotarix相比，已获得许可的7价肺炎球菌结合疫苗（Wyeth Pharmaceuticals Inc.）和美国获得许可的Hib结合疫苗（Sanofi Pasteur SA）与Rotarix并用。

免疫抑制疗法

免疫抑制疗法，包括放射，抗代谢物，烷化剂，细胞毒性药物和皮质类固醇（使用剂量大于生理剂量），可能会降低对Rotarix的免疫反应。 [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）。]

在特定人群中的使用

儿科用

尚未评估Rotarix在6周以下或24周以上的婴儿中的安全性和有效性。

Rotarix在早产儿中的有效性尚未确定。据报道胎龄≤36周的早产儿（Rotarix = 134，安慰剂= 120）可获得安全性数据。在剂量2后30到90天之内，对这些早产儿进行了严重不良事件的随访。观察到5.2％的Rotarix接受者出现了严重的不良事件，而安慰剂接受者为5.0％。在该人群中没有死亡或肠套叠病例的报道。

Rotarix说明

Rotarix（轮状病毒疫苗，实时，口服）是一种口服的减毒轮状病毒活疫苗，来源于人89-12株，属于G1P [8]型。轮状病毒株在Vero细胞上繁殖。复溶后，最终制剂（1 mL）含有至少10 6.0个活的减毒轮状病毒中值细胞培养感染剂量（CCID 50 ）。

冻干疫苗含有氨基酸，右旋糖酐，Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM），山梨糖醇和蔗糖。 DMEM包含以下成分：氯化钠，氯化钾，硫酸镁，硝酸铁（III），磷酸钠，丙酮酸钠，D-葡萄糖，浓缩维生素溶液，L-胱氨酸，L-酪氨酸，氨基酸溶液，L-谷氨酰胺，氯化钙，碳酸氢钠和酚红。

在制造过程中，使用猪源材料。 Rotarix中存在1型猪圆环病毒（PCV-1）。未知PCV-1会引起人类疾病。

液体稀释剂包含碳酸钙，无菌水和黄原胶。稀释剂包含抗酸成分（碳酸钙），以在穿过胃的过程中保护疫苗并防止由于胃的酸性环境而使其失活。

Rotarix可在冻干疫苗的单剂量小瓶中使用，并附有预装的液体稀释剂口服涂药器[请参阅如何提供/储存和处理（ 16 ）] 。预装的口腔涂药器的笔尖盖包含天然橡胶胶乳；样品瓶塞不是用天然橡胶乳胶制成的。

Rotarix不包含任何防腐剂。

Rotarix-临床药理学

作用机理

在轮状病毒疫苗接种计划之前，轮状病毒在5岁时几乎感染了所有儿童。严重的脱水轮状病毒肠胃炎主要发生在3到35个月大的儿童中。 6在3岁以下的儿童中，约16％的6个月以下的病例导致住院。 7

Rotarix预防轮状病毒胃肠炎的确切免疫机制尚不清楚[参见临床药理学（ 12.2 ）] 。 Rotarix包含一种减毒的人类轮状病毒，可在小肠中复制并诱导免疫力。

药效学

免疫原性

尚未建立针对轮状病毒疫苗的抗体应答与针对轮状病毒胃肠炎的保护之间的关系。血清转化定义为接种轮状病毒阴性的婴儿血清中抗轮状病毒IgA抗体（浓度≥20U / mL）的出现。在2剂量系列试验的一到两个月内进行的2项安全性和有效性研究中，787名Rotarix血清转化患者中有86.5％接受了安慰剂，而420名安慰剂接受者中有6.7％和393名Rotarix血清转化中了76.8％，而341名安慰剂中有9.7％收件人。

脱落和传播

在多米尼加共和国对同一家庭中的双胞胎进行了一项前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照研究，以评估疫苗病毒是否从接种婴儿传播到未接种婴儿。将100对6至14周龄（胎龄≥32周）的健康双胞胎随机分配，其中一个双胞胎接受Rotarix（n = 100），另一对双胞胎接受安慰剂（n = 100）。由于诸如在基线处具有轮状病毒抗体之类的原因，将每组中的20名受试者排除在外。在每次给药前一天或第一天收集粪便样品，在每次服用Rotarix或安慰剂后连续6周每周收集3次，连续3周。传播被定义为来自双胞胎接受安慰剂的任何粪便样品中疫苗病毒株的存在。

在接受安慰剂的80名双胞胎中，有15名被鉴定出传播的疫苗病毒（18.8％[95％CI：10.9、29.0]）。接受Rotarix的双胞胎中轮状病毒脱落的中位数持续时间为10天，而接受安慰剂并传播疫苗病毒的双胞胎中，轮状病毒的持续时间为4天。在接受安慰剂的15对双胞胎中，未观察到与传播的疫苗病毒有关的胃肠道症状。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对Rotarix的致癌或致突变性或对生育能力的损害进行评估。

临床研究

功效研究

证明Rotarix预防轮状病毒胃肠炎的功效的数据来自在欧洲和拉丁美洲17个国家进行的两项安慰剂对照研究中随机分配的24,163名婴儿。在这些研究中，口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）未同时使用；然而，其他常规儿童疫苗也可同时使用。两项研究均允许母乳喂养。

在六个欧洲国家进行了一项随机，双盲，安慰剂对照研究。共有3,994名婴儿入选接受Rotarix（n = 2,646）或安慰剂（n = 1,348）。将健康婴儿的疫苗或安慰剂按2剂系列给药，从6至14周龄口服第一剂，然后在第一剂至少4周后再口服一次。 2剂系列在24周龄之前完成。在两个疫苗接种组中，98.3％的婴儿是白人，53％是男性。

轮状病毒肠胃炎的临床病例定义是腹泻发作（一天内有3个或更多稀疏或水样的粪便通过），有或没有呕吐，在粪便样本中发现有轮状病毒。肠胃炎的严重程度由临床评分系统，Vesikari量表，评估腹泻和呕吐的持续时间和强度，发烧的强度，使用补液疗法或每次发作的住院情况来确定。分数范围从0到20，其中分数越高表示严重性越高。得分为11或更高的胃肠炎发作被认为是严重的。 8

主要功效终点是预防从第二次注射后2周到一个轮状病毒季节（根据协议ATP），由自然发生的轮状病毒引起的任何级别的严重轮状病毒肠胃炎。其他功效评估包括预防严重的轮状病毒肠胃炎（如Vesikari量表所定义），以及减少轮状病毒性肠胃炎和全因胃肠炎引起的住院治疗，无论其病因为何。还进行了分析，以评估Rotarix对至少接受过一次疫苗接种（总免疫组，TVC）的婴儿轮状病毒肠胃炎的疗效。

在一个轮状病毒季节中，Rotarix对轮状病毒肠胃炎的任何严重程度的效力为87.1％（95％CI：79.6、92.1）； TVC疗效为87.3％（95％CI：80.3，92.0）。一个轮状病毒季节对严重轮状病毒肠胃炎的疗效为95.8％（95％CI：89.6，98.7）； TVC效力为96.0％（95％CI：90.2、98.8）（表4 ）。在第1剂给药后和第2剂给药之前立即观察到，Rotarix对轮状病毒胃肠炎的任何严重程度的保护作用为89.8％（95％CI：8.9、99.8）。

在一个轮状病毒季节中，Rotarix在减少轮状病毒胃肠炎住院治疗中的功效为100％（95％CI：81.8，100）； TVC功效为100％（95％CI：81.7，100）（表4 ）。无论推测病因如何，Rotarix均将全因胃肠炎的住院治疗降低了74.7％（95％CI：45.5，88.9）。

在拉丁美洲和芬兰的11个国家进行了一项随机，双盲，安慰剂对照研究。总共63,225名婴儿接受了Rotarix（n = 31,673）或安慰剂（n = 31,552）。这些婴儿的功效子集由来自拉丁美洲的20,169名婴儿组成，接受了Rotarix（n = 10,159）或安慰剂（n = 10,010）。将健康婴儿的疫苗或安慰剂按2剂系列给药，从6至13周龄口服第一剂，然后在第一剂之后至少4周再口服一次。 2剂系列在24周龄之前完成。对于两个疫苗接种组，功效子集的种族分布如下：西班牙裔85.8％，白人7.9％，黑人1.1％和其他5.2％； 51％是男性。

严重轮状病毒胃肠炎的临床病例定义为腹泻发作（一天内通过3个或更多稀疏或水样便），有或没有呕吐，其中粪便样本中发现轮状病毒，需要住院和/或补液治疗到世界卫生组织（WHO）的医疗机构中的计划B（口服补液治疗）或计划C（静脉补液治疗）。

第二次疗效终点是预防从第二剂第二周到一年后（ATP）的自然轮状病毒引起的严重轮状病毒肠胃炎。进行了分析以评估Rotarix对至少接受过一次疫苗接种（TVC）的婴儿的严重轮状病毒肠胃炎的疗效。还评估了轮状病毒胃肠炎引起的住院率的降低（ATP）。

Rotarix对严重轮状病毒肠胃炎的一年有效率为84.7％（95％CI：71.7，92.4）； TVC效力为81.1％（95％CI：68.5、89.3）（表5 ）。

Rotarix减少一年轮状病毒胃肠炎住院治疗的效率为85.0％（95％CI：69.6、93.5）； TVC效力为80.8％（95％CI：65.7，90.0）（表5 ）。

通过两个轮状病毒季节的功效

在两项研究中评估了Rotarix在两个轮状病毒季节中持续存在的功效。

在欧洲的一项研究中，在两个轮状病毒季节中，Rotarix对任何等级的轮状病毒肠胃炎的有效性为78.9％（95％CI：72.7，83.8）。预防仅在接种后第二个季节发生的轮状病毒肠胃炎病例的任何严重程度的效率为71.9％（95％CI：61.2、79.8）。在两个轮状病毒季节中，Rotarix对严重轮状病毒肠胃炎的疗效为90.4％（95％CI：85.1、94.1）。仅在疫苗接种后第二个季节预防严重轮状病毒胃肠炎病例的效率为85.6％（95％CI：75.8，91.9）。

在两个轮状病毒季节中，Rotarix在减少轮状病毒胃肠炎住院治疗的效率为96.0％（95％CI：83.8，99.5）。

在拉丁美洲的研究中，Rotarix对严重轮状病毒肠胃炎的两年疗效为80.5％（95％CI：71.3、87.1）。仅在疫苗接种后第二年发生的预防严重轮状病毒胃肠炎病例的有效率为79.0％（95％CI：66.4、87.4）。 Rotarix在两年内减少轮状病毒胃肠炎住院治疗的效率为83.0％（95％CI：73.1，89.7）。

疫苗接种后第二季后，Rotarix的疗效未评估。

针对特定轮状病毒类型的功效

针对G1P [8]，G3P [8]，G4P [8]，G9P [8]和非G1组合（G2，G3，G4，G9）引起的任何严重程度和严重轮状病毒胃肠炎的类型特异性功效一年内，这些类型在统计上都是显着的。此外，针对由G1P [8]，G2P [4]，G3P [8]，G4P [8]，G9P [8]和非G1合并引起的任何等级的严重程度和严重轮状病毒肠胃炎的类型特异性功效在过去的两年中，G3，G4，G9）类型具有统计学意义（表6 ）。