RotaTeq

Rotateq的适应症和用法

将Rotateq®用于3剂系列给6至32周龄的婴儿服用时，可预防由G1，G2，G3，G4和G9型引起的婴幼儿轮状病毒肠胃炎。 Rotateq的首剂应在6至12周龄之间服用[请参阅剂量和用法（2） ] 。

Rotateq剂量和给药

仅用于口服。不用于注射。

疫苗接种系列包括3个现成的液体剂量的Rotateq，它们从6至12周龄开始口服，随后的剂量为4至10周间隔。在32周龄后不应再给予第三剂[见临床研究（14） ] 。

在Rotateq疫苗接种之前或之后，婴儿对食物或液体（包括母乳）的消耗量没有限制。

不要将Rotateq疫苗与任何其他疫苗或溶液混合。不要重新配制或稀释[见剂量和用法（2.2） ] 。

有关存储说明，请参见[如何提供/存储和处理（16.1） ] 。

每种剂量都在一个容器中提供，该容器由一个带有可拧盖的可挤压塑料剂量管组成，可以直接口服。定量管装在一个小袋中[参见剂量和用法（2.2） ] 。

与其他疫苗一起使用

在临床试验中，Rotateq与其他许可的儿科疫苗同时给药[见不良反应（6.1） ，药物相互作用（7.1）和临床研究（14） ] 。

使用说明

接种疫苗：
	撕开小袋并卸下计量管。
	垂直握住管子并敲击盖子，以清除点胶针头上的流体。
	只需两个简单的动作即可打开计量管：
	1.顺时针拧紧盖子以刺穿点胶针头 直到变紧为止
	2.逆时针旋转将其取下。
	通过将液体轻柔地挤入婴儿的嘴中并朝内颊部直至剂量管排空来进行剂量管理。 （残留的液滴可能残留在管的尖端。）
	如果出于任何原因服用了不完全的剂量（例如婴儿吐出或反流疫苗），则不建议使用替代剂量，因为在临床试验中并未研究这种剂量。婴儿应继续接受推荐系列中的所有剩余剂量。
	根据当地法规，将空管和盖子丢入经过批准的生物废物容器中。

剂型和优势

Rotateq，口服用2 mL，是现成的活重配轮状病毒溶液，含有G1，G2，G3，G4和P1A [8]，其中含有至少2.0 – 2.8 x 10 6感染单位（IU）每个重配剂量，取决于重配剂量，且每个总剂量不大于116 x 10 6 IU。

每种剂量都在一个容器中提供，该容器由一个带有可拧盖的可挤压塑料剂量管组成，可以直接口服。定量管装在一个小袋中。

禁忌症

过敏症

已证明对疫苗的任何成分均过敏。

服用Rotateq后出现暗示超敏反应症状的婴儿，不应再服用Rotateq。

严重的合并免疫缺陷病

患有严重合并免疫缺陷病（SCID）的婴儿不应接受Rotateq。据报道，在接受Rotateq并随后被确定患有SCID的婴儿中，出现了胃肠炎的上市后报告，包括严重腹泻和疫苗病毒长时间脱落。 [见不良反应（6.2） ] 。

肠套叠的历史

有肠套叠病史的婴儿不应接受Rotateq。

警告和注意事项

处理过敏反应

接种疫苗后，必须有适当的医疗和监督措施来管理可能的过敏反应。

免疫受损人群

从临床试验中无法获得有关将Rotateq应用于可能具有免疫功能低下的婴儿的安全性或有效性数据，包括：

• 患有血液异常，白血病，任何类型的淋巴瘤或其他影响骨髓或淋巴系统的恶性肿瘤的婴儿。
• 接受免疫抑制治疗的婴儿（包括大剂量全身性糖皮质激素）。 Rotateq可用于接受局部皮质类固醇或吸入类固醇治疗的婴儿。
• 具有主要和获得性免疫缺陷状态的婴儿，包括艾滋病毒/艾滋病或人类免疫缺陷病毒感染的其他临床表现；细胞免疫缺陷；以及低γ球蛋白血症和dysgamma球蛋白血症状态。临床试验中没有足够的数据支持对患有HIV / AIDS的母亲​​所生的HIV状态不确定的婴儿使用Rotateq。
• 在42天内接受输血或血液制品（包括免疫球蛋白）的婴儿。

已有疫苗病毒从疫苗接受者传播到未接种疫苗的接触者的信息[见警告和注意事项（5.5） ]。

肠套叠

服用先前许可的恒河猴轮状病毒活体重组疫苗后，观察到肠套叠的风险增加。{ 1 }

在美国的一项上市后观察研究中，在首次服用Rotateq后21天内观察到了肠套叠病例的时间相关性，在开始的7天内发现了一系列病例。 [请参阅不良反应（6.2） 。]

在世界范围内的被动售后监视中，有肠套叠的病例与Rotateq在时间上有关联。 [请参阅不良反应（6.2） 。]

胃肠道疾病

对于有胃肠道疾病史的婴儿（包括活动性急性胃肠道疾病的婴儿，慢性腹泻和无法存活的婴儿以及有先天性腹部疾病和腹部手术史的婴儿）使用Rotateq尚无安全性或有效性数据。在考虑向这些婴儿服用Rotateq时应谨慎。

脱落和传播

在轮状病毒功效和安全性试验（研究006，也称为REST）中，在每剂量后4至6天以及在任何时间提交粪便抗原轮状病毒阳性样品的所有受试者中，评估了疫苗病毒的脱落。在剂量1后测试的360名疫苗接种者中，有32名[8.9％，95％CI（6.2％，12.3％）]的大便中出现Rotateq；剂量2后测试的249名[0.0％，95％CI（0.0％，1.5％）]疫苗接种者中有0名；在第3剂疫苗中，有385名[0.3％，95％CI（<0.1％，1.4％）疫苗接种者中有1名接受接种。在3期研究中，最早在给药后1天到15天后才出现脱落。在3期研究中未评估疫苗病毒的传播。

上市后已观察到疫苗病毒株从疫苗接种者到未接种疫苗的接触者的传播。

应权衡疫苗病毒的潜在传播风险与获取和传播天然轮状病毒的风险。

在考虑是否对患有免疫缺陷的近距离接触的个体使用Rotateq时应谨慎，例如：

• 具有恶性肿瘤或免疫受损的个体；
• 具有原发性免疫缺陷的个体；要么
• 接受免疫抑制治疗的个体。

高热病

高热的疾病可能是延迟使用Rotateq的原因，除非在医生看来，停药会带来更大的风险。轻微发烧（<100.5°F [38.1°C]）本身和轻度的上呼吸道感染并不排除使用Rotateq进行疫苗接种。

不完整的方案

临床研究并非旨在评估仅一剂或两剂Rotateq所提供的保护水平。

疫苗有效性的局限性

Rotateq可能无法保护所有疫苗接种者免受轮状病毒感染。

暴露后预防

暴露于轮状病毒后投予Rotateq，尚无临床数据。

不良反应

临床研究经验

在3个安慰剂对照的临床试验中对71,725例婴儿进行了评估，包括接受Rotateq的组中的36,165例婴儿和接受安慰剂的组中的35,560例婴儿。每次服药后第7、14、42天与父母/监护人接触有关肠套叠和其他严重不良事件的信息。种族分布如下：白色（两组均为69％）；西班牙裔美国人（两组中均为14％）；黑色（两组均为8％）；多种族（两组均为5％）；亚洲人（两组均占2％）；美国原住民（Rotateq 2％，安慰剂1％）；和其他（两组均<1％）。两个疫苗接种组的性别分布分别为男性51％和女性49％。

因为临床试验是在可能不是临床实践中所观察到的典型条件下进行的，所以下面显示的不良反应率可能无法反映在临床实践中所观察到的不良反应率。

严重不良事件

在Rotateq的3期临床研究中，在42天的剂量范围内，有2.4％的Rotateq接受者发生了严重的不良事件，而安慰剂接受者为2.6％。与安慰剂相比，Rotateq最常报告的严重不良事件是：

毛细支气管炎（0.6％Rotateq与0.7％安慰剂），

肠胃炎（0.2％Rotateq与0.3％安慰剂），

肺炎（0.2％Rotateq与0.2％安慰剂），

发烧（0.1％Rotateq与0.1％安慰剂），以及

尿路感染（0.1％Rotateq与0.1％安慰剂）。

死亡人数

在整个临床研究中，报告了52例死亡。 Rotateq接受者有25例死亡，而安慰剂接受者有27例死亡。最常报告的死亡原因是婴儿猝死综合症，在Rotateq的8位接受者和9位安慰剂的接受者中观察到。

肠套叠

在研究006中，通过主动监视对34,83​​7名疫苗接受者和34,788名安慰剂接受者进行了监测，以识别在每次给药后第7、14、42天以及此后每6周进行一次肠套叠的潜在病例，在首次给药后1年。

对于主要的安全性结果，在任何剂量的42天内都发生肠套叠的病例，Rotateq接受者中有6例发生，安慰剂接受者中有5例（见表1 ）。数据表明肠套叠的风险相对于安慰剂没有增加。

在疫苗接种者中，在首次接种后的42天内没有确诊的肠套叠病例，这是基于恒河猴轮状病毒的产品最高风险的时期（见表2 ）。

除9个月大的男性在剂量3后98天出现肠套叠并死于败血症后，所有发生肠套叠的儿童均无后遗症恢复。在第1阶段和第2阶段研究中，在7个月大的男性中，有2470名Rotateq接受者中有一个肠套叠病例（716名安慰剂接受者）。

便血

据报道，在服用任何疫苗后的42天内，有60％（39 / 6,130）的疫苗和0.6％（34 / 5,560）的安慰剂接受者发生了不良反应。据报道，在服用任何疫苗后的42天内，血吸虫病的严重不良反应发生在<0.1％（4 / 36,150）的疫苗和<0.1％（7 / 35,536）的安慰剂接受者中。

癫痫发作

在Rotateq的3期试验中报告的所有癫痫发作（按疫苗接种组和用药间隔）在表3中显示。

据报告，严重不良反应的发作发生在疫苗接受者的<0.1％（27 / 36,150）和安慰剂接受者的<0.1％（18 / 35,536）中（不显着）。据报告，有10例高热惊厥是严重的不良反应，在疫苗接种者中观察到5例，在安慰剂接种者中观察到5例。

川崎病

在3期临床试验中，对婴儿进行了长达42天的疫苗剂量跟踪。在36,150例疫苗接种者中有5例报告了川崎病，在35,536例安慰剂接种者中报告了1例，相对风险未调整为4.9（95％CI 0.6，239.1）。

最常见的不良事件

主动不良事件

从11,711名婴儿（Rocateq的6138名接受者）中收集了详细的安全信息，其中包括研究006中的部分受试者，以及研究007和009（详细的安全性队列）中的所有受试者。父母/监护人使用疫苗接种报告卡来记录孩子的体温以及每次疫苗接种后的第一周内每天的腹泻和呕吐情况。表4总结了这些不良事件和易怒的频率。

其他不良事件

还要求11711名婴儿的父母/监护人在每次服药42天后在接种报告卡上报告是否有其他事件。

疫苗（N = 6,138）和安慰剂（N = 5,573）接受者的发烧率相似（42.6％对42.8％）。表5显示了Rotateq接受者与安慰剂接受者相比在任何剂量的42天内发生统计学上较高的发生率（即2侧p值<0.05）的不良事件。

早产儿的安全

在研究006中，根据出生后几周的年龄向2,070例早产儿（胎龄25至36周，中位34周）给予Rotateq或安慰剂。监测了308名婴儿的子集的所有不良经历。整个研究中有4例死亡，疫苗接种者2例死亡（1例SIDS和1例机动车事故），安慰剂接种者2例死亡（1例SIDS和1例未知原因）。无肠套叠病例报道。 5.5％的疫苗和5.8％的安慰剂接受者发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应是细支气管炎，发生在疫苗的1.4％和安慰剂接受者的2.0％中。要求父母/监护人在接种疫苗后的第一周每天记录孩子的体温以及任何呕吐和腹泻的发作。在表6中总结了剂量1后一周内这些不良经历和烦躁的频率。

上市后经验

从疫苗不良事件报告系统（VAERS）的报告中，在批准Rotateq的批准后使用过程中，已经确定了以下不良事件。

自愿接种VAERS疫苗后不良反应的报告是自愿的，所施用疫苗的剂量数量未知；因此，并非总是可以使用VAERS数据可靠地估计不良事件发生频率或建立与疫苗接种的因果关系。

根据上市后的经验，使用Rotateq会报告以下不良事件：

免疫系统疾病：

过敏反应

胃肠道疾病：

肠套叠（包括死亡）

便血

严重合并免疫缺陷病（SCID）婴儿的胃肠炎合并疫苗病毒脱落

皮肤和皮下组织疾病：

荨麻疹

血管性水肿

感染和感染：

川崎病

疫苗病毒株从疫苗接种者到未接种疫苗的接触者的传播。

上市后观察性安全监视研究

在许可后快速免疫安全监视（PRISM）程序{ 2 }中评估了Rotateq疫苗接种与肠套叠之间的时间相关性，该程序是一种电子主动监视程序，包含3个美国健康保险计划。

对5至36周龄的婴儿进行了超过120万次Rotateq疫苗接种（其中507,000例是第一剂）的评估。从2004年到2011年，通过电子程序和诊断代码确定了住院或急诊科环境中的肠套叠的潜在病例以及疫苗暴露情况。检查病历以确认肠套叠和轮状病毒疫苗接种状况。

使用自我控制的风险间隔和队列设计评估了肠套叠的风险，并调整了年龄。评估了1-7天和1-21天的风险窗口。在首次服用Rotateq后21天内观察到了肠套叠病例的时间相关性，在最初7天内聚集了一些病例。根据结果​​，在首剂Rotateq服用后的21天内，每100,000名接受疫苗接种的美国婴儿中大约有1至1.5例肠套叠发生。据估计，在生命的第一年，美国的肠套叠住院本底率约为每100,000名婴儿34例。{ 3 }

在较早的一项使用大型美国医疗索赔数据库进行的上市后前瞻性观察性队列研究中，对85,150例接受1例或1例以下疫苗接种的婴儿进行分析，分析了在接种任何剂量疫苗后的30天内肠套叠或川崎病导致急诊就诊或住院的风险。从2006年2月到2009年3月，增加了Rotateq的剂量。查看了病历表以确认这些诊断。评估包括接受白喉，破伤风和无细胞百日咳疫苗（DTaP）但未使用Rotateq的婴儿同期（n = 62,617）和历史（n = 100,000，2001-2005）对照组。

将Rotateq组确诊的肠套叠病例与同期DTaP对照组和历史对照组进行比较。在第7天和第30天的风险窗口中，对剂量1后和任何剂量后的数据进行了分析。未观察到Rotateq疫苗接种后肠套叠的风险有统计学意义的增加。

在同时接种Rotateq的婴儿中确定了1例确诊的川崎病病例（给药3天后23天），在同时进行的DTaP对照中鉴定出1例确诊的川崎病病例（给药2天后22天）（相对危险度= 0.7； 95％ CI：0.01-55.56）。

此外，在每次服用Rotateq后的30天内，通过自动记录数据库的电子搜索来监视所有急诊科就诊和住院情况，从而监控了总体安全性，而相比之下：1）每次服用Rotateq（自我治疗）后31-60天相匹配的对照组）和2）每剂DTaP疫苗接种后的30天（2004-2005年的历史对照组，n = 40,000）。在评估疫苗接种后多个随访窗口（天数：0-7、1-7、8-14和0-30）的安全性分析中，与自配对对照组和对照组相比，未接种Rotateq的婴儿未发现安全隐患。历史控制子集。

报告不良事件

应该指示父母或监护人向其医疗保健提供者报告任何不良反应。

卫生保健提供者应将所有不良事件报告给美国卫生与公共服务部的疫苗不良事件报告系统（VAERS）。

VAERS接受所有疫苗接种后疑似不良事件的报告，包括但不限于1986年《全国儿童疫苗伤害法》要求的事件报告。有关疫苗报告表的信息或副本，请致电VAERS收费电话免费电话：1-800-822-7967或在线向www.vaers.hhs.gov报告。{ 4 }

药物相互作用

免疫抑制疗法，包括放射，抗代谢物，烷化剂，细胞毒性药物和皮质类固醇（使用剂量大于生理剂量），可能会降低对疫苗的免疫反应。

伴随疫苗管理

在临床试验中，将Rotateq与白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳（DTaP），灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗（IPV），流感嗜血杆菌b型结合物（Hib），乙型肝炎疫苗和肺炎球菌结合物疫苗同时给药[请参阅临床研究（ 14） ] 。可用的安全数据在“不良反应”部分中[请参阅不良反应（6.1） ] 。没有证据表明与Rotateq并用的疫苗对抗体的反应减少。

在特定人群中的使用

怀孕

Rotateq不适用于年龄在32周以上的个人。没有人或动物数据可用于评估怀孕期间与疫苗相关的风险。

哺乳期

没有人或动物数据可评估Rotateq对产奶量，其在母乳中的存在或其对母乳喂养婴儿的影响。

儿科用

未确定Rotateq在6周以下或32周以上的婴儿中的安全性和有效性。

可从临床研究中获得数据，以支持Rotateq根据出生后几周内的年龄在早产儿中使用[见不良反应（6.1） ]。

可从临床研究获得数据，以支持Rotateq在控制性胃食管反流疾病的婴儿中的使用。

过量

有售后报告，婴儿在反流后接受了多于一剂或替代剂量的Rotateq [见剂量和给药方法（2.2） ] 。在报告的过量用药后的有限售后经验中，错误使用Rotateq的剂量超过建议剂量后所报告的不良事件与在批准的剂量和时间表下观察到的不良事件相似。

Rotateq说明

Rotateq是一种口服五价活疫苗，其中包含5种活重配轮状病毒。从人和牛宿主中分离出重配株的轮状病毒亲本菌株。四种重配轮状病毒表达来自人轮状病毒亲本菌株的外衣壳蛋白（G1，G2，G3或G4）之一和牛轮状病毒亲本菌株的附着蛋白（P7型）。第五种重配病毒表达来自人轮状病毒亲本菌株的附着蛋白P1A（基因型P [8]）（本文称为P1A [8]）和来自牛轮状病毒亲本菌株的G6型外衣壳蛋白（参见表7 ）。

在没有抗真菌剂的情况下，使用标准细胞培养技术将重配子在Vero细胞中繁殖。

重配剂悬浮在缓冲的稳定剂溶液中。每个疫苗剂量均包含蔗糖，柠檬酸钠，磷酸二氢钠一水合物，氢氧化钠，聚山梨酯80，细胞培养基和痕量胎牛血清。 Rotateq不包含防腐剂。

Rotateq是浅黄色透明液体，可能具有粉红色。

塑料计量管和盖子不包含乳胶。

Rotateq-临床药理学

轮状病毒是婴幼儿严重急性肠胃炎的主要原因，其中95％的儿童在5岁时就感染了病毒。{ 5 }最严重的病例发生在6个月至24岁之间的婴幼儿中月龄。{ 6 }

作用机理

Rotateq预防轮状病毒胃肠炎的确切免疫机制尚不清楚[参见临床研究（14.6） ] 。 Rotateq是一种活病毒疫苗，可在小肠中复制并诱导免疫力。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未评估Rotateq的致癌或诱变潜力或损害生育力的潜力。

临床研究

总体而言，在4大洲的12个国家进行的4项安慰剂对照的3期临床研究中，有73,086例婴儿被随机分组​​。证明Rotateq预防轮状病毒肠胃炎的功效的数据来自美国（包括纳瓦霍人和怀特山阿帕奇国家队），芬兰和日本的7744例婴儿，他们参与了以下3项研究：研究006，研究007和研究研究029.第四项研究（研究009）提供了支持制造一致性的临床证据，并为整体安全性评估提供了数据。

功效子集的种族分布如下：白色（Rotateq 61％，安慰剂62％）；西班牙裔美国人（Rotateq 9％，安慰剂8％）；黑色（两组均为2％）；多种族（两组均为4％）；亚洲人（两组均占10％）；美国原住民（两组中均为13％）；和其他（两组均<1％）。两个疫苗接种组的性别分布分别为男性52％和女性48％。

这些研究的功效评估包括：1）预防轮状病毒胃肠炎的任何严重程度； 2）根据临床评分系统定义，预防严重的轮状病毒胃肠炎； 3）减少轮状病毒胃肠炎引起的住院治疗。

该疫苗以三剂量系列的方式给予健康的婴儿，第一剂在6至12周龄之间给药，然后以4至10周的间隔再给药两次。接受第三剂的婴儿的年龄为32周以下。不允许口服脊髓灰质炎疫苗；但是，其他儿童疫苗也可以同时使用。所有研究均允许母乳喂养。

用于确定疫苗功效的轮状病毒肠胃炎的病例定义要求受试者满足以下两个临床和实验室标准：（1）在24小时内大于或等于3个含水量大或比正常大便的粪便和/或有力的呕吐； （2）在症状发作后14天内对粪便标本进行酶免疫分析（EIA）轮状病毒抗原检测。轮状病毒急性胃肠炎的严重程度由临床评分系统确定，该评分系统考虑了发烧，呕吐，腹泻和行为改变症状的强度和持续时间。

主要功效分析包括由G1，G2，G3，G4型（和含有P1A8的G型（仅在研究029中）的G1型，G2型，G4型和G型所引起的轮状病毒肠胃炎的病例，这些病例至少在疫苗接种后第一个轮状病毒季节的第三次接种后14天发生。

在第一个剂量通过第一个轮状病毒之后的任何时间，也进行了分析以评估Rotateq对由G1，G2，G3和G4型（以及含有P1A8的G型（仅在研究029中）的任何一种）引起的轮状病毒肠胃炎的功效。至少接受过一次疫苗接种的婴儿（Intent-to-treat，ITT）的整个季节的疫苗接种后。

轮状病毒疗效和安全性试验（研究006）

在接种疫苗后的第一个轮状病毒季节中，针对由自然产生的G1，G2，G3或G4型引起的任何级别的轮状病毒胃肠炎严重程度的主要功效为74.0％（95％CI：66.8、79.9），ITT功效为60.0％（ 95％CI：51.5，67.1）。在疫苗接种后的第一个轮状病毒季节中，由自然产生的G1，G2，G3或G4型引起的严重轮状病毒肠胃炎的主要疗效为98.0％（95％CI：88.3、100.0），ITT功效为96.4％（95％CI： 86.2，99.6）。参见表8 。

通过参加研究006的所有受试者中轮状病毒肠胃炎住院治疗的减少，也证明了Rotateq对抗严重疾病的功效。在轮状病毒感染后的头两年，Rocateq减少了由G1，G2，G3和G4型引起的轮状病毒肠胃炎的住院治疗。第三剂的剂量为95.8％（95％CI：90.5、98.2）。如表9所示，ITT减少住院的效率为94.7％（95％CI：89.3、97.3）。

研究007

对抗任何严重程度的轮状病毒胃肠炎的主要疗效