Rozerem的适应症和用法

Rozerem用于治疗以睡眠困难为特征的失眠症。

为支持疗效而进行的临床试验持续时间长达六个月。睡眠潜伏期的最终正式评估是在交叉研究中治疗两天后（仅限老年人），六周研究中的五周（成人和老年人）以及六个月研究结束时（成人和老年人）进行的） [参见临床研究（14） ] 。

Rozerem剂量和给药

成人剂量

Rozerem的推荐剂量是在睡觉前30分钟内服用8毫克。建议不要在高脂餐时或餐后立即服用Rozerem。

Rozerem的总剂量每天不应超过8 mg。

肝功能不全患者的剂量

严重肝功能不全的患者不建议使用Rozerem。中度肝功能不全的患者应谨慎使用Rozerem [请参阅警告和注意事项（5.6） ，临床药理学（12.4） ] 。

与其他药物一起给药

Rozerem不应与氟伏沙明合用。服用其他CYP1A2抑制药物的患者应谨慎使用Rozerem [见药物相互作用（7） ，临床药理学（12.5） ]。

剂型和优势

Rozerem可以8毫克浓度的片剂用于口服。

Rozerem 8 mg片剂是圆形，浅橙黄色，膜衣，一侧印有“ TAK”和“ RAM-8”。

禁忌症

用Rozerem治疗后发生血管性水肿的患者不应再用这种药物治疗。

患者不应将Rozerem与氟伏沙明联用[见药物相互作用（7） ] 。

警告和注意事项

严重的过敏反应和类过敏反应

在服用首剂或后续剂量的Rozerem后，患者中出现罕见的舌头，声门或喉头血管性水肿病例。一些患者还有其他症状，例如呼吸困难，喉咙闭合或恶心和呕吐，提示过敏反应。一些患者在急诊室需要药物治疗。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞并致命。用Rozerem治疗后发生血管性水肿的患者不应再用这种药物治疗。

需要评估合并症诊断

由于睡眠障碍可能是身体和/或精神疾病的表现，因此，只有在仔细评估患者后才能开始对失眠的对症治疗。治疗7至10天后失眠未缓解可能表明存在应评估的原发性精神病和/或医学疾病。失眠加重，或出现新的认知或行为异常，可能是未认识到的潜在精神病或身体疾病的结果，需要对患者进行进一步评估。在临床开发计划中，Rozerem发现失眠加重，出现认知和行为异常。

思维异常和行为改变

据报道，与催眠药的使用有关的各种认知和行为改变都会发生。据报道，在原发性抑郁症患者中，与催眠药的使用有关，抑郁症的恶化（包括自杀意念和完全自杀）。

据报道，使用Rozerem会产生幻觉，以及诸如怪异行为，躁动和躁狂等行为改变。健忘症，焦虑症和其他神经精神症状也可能不可预测地发生。

复杂的行为，例如“睡眠驾驶”（即，在服用催眠药后未完全清醒的情况下驾驶）和其他复杂的行为（例如，准备和饮食，打电话或做爱），并带有健忘症，据报道与催眠使用有关。使用酒精和其他中枢神经系统抑制剂可能会增加此类行为的风险。这些事件可能发生在天真的催眠药以及有催眠经验的人中。已经报道了使用Rozerem的复杂行为。报告有任何复杂睡眠行为的患者应强烈考虑停用Rozerem。

CNS效应

服用Rozerem后，患者应避免进行需要集中注意力的危险活动（例如，驾驶汽车或重型机械）。

服用Rozerem后，患者应将活动限制在准备睡觉所需的活动范围之内。

建议患者不要与Rozerem一起喝酒，因为酒精和Rozerem一起使用可能会产生加成作用。

生殖作用

Rozerem与成人生殖激素的作用有关，例如降低睾丸激素水平和增加催乳激素水平。尚不知道长期使用Rozerem甚至长期间歇性使用Rozerem对发育中的人的生殖轴有何影响[参见临床试验（14.3） ]。

用于伴发疾病的患者

尚未在严重睡眠呼吸暂停的受试者中研究过Rozerem，因此不建议在该人群中使用Rozerem [请参阅在特定人群中使用（8.7） ] 。

具有严重肝功能不全的患者不应使用Rozerem [请参阅临床药理学（12.4） ] 。

实验室测试

监控方式

无需标准监控。

对于出现原因不明的闭经，溢乳，性欲减退或生育问题的患者，应适当评估催乳素水平和睾丸激素水平。

干扰实验室测试

未知Rozerem会干扰常用的临床实验室测试。此外，体外数据表明，在两种标准的尿液药物体外筛选方法中，雷梅替尼不会引起苯二氮卓，鸦片，巴比妥酸盐，可卡因，大麻素或苯丙胺的假阳性结果。

不良反应

其他部分将详细讨论以下严重不良反应：

• 严重的过敏反应和类过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 思维异常，行为改变和复杂行为[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• CNS的影响[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

不良反应导致治疗中断

本节中描述的数据反映了5373名受试者接触Rozerem的情况，其中722名受试者接触了六个月或更长时间，而448名受试者接触了一年。

在临床研究中暴露于Rozerem的5373名个体受试者中有6％因不良事件而中止治疗，而接受安慰剂的2279名受试者中有2％终止了治疗。导致停用Rozerem的受试者中最常见的不良事件是嗜睡，头晕，恶心，疲劳，头痛和失眠。全部发生在1％或更少的患者中。

Rozerem最常见的不良事件

表1显示了参加Rozerem安慰剂对照试验的2861例慢性失眠患者报告的不良事件发生率。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在药物临床试验中观察到的不良反应率直接与其他药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

药物相互作用

其他药物对Rozerem的影响

Fluvoxamine （强效CYP1A2抑制剂）

与单独使用Rozerem相比，氟伏沙明和Rozerem并用时，雷米替尼的AUC 0-inf增加了约190倍，C max增加了约70倍。 Rozerem不应与氟伏沙明合用[见禁忌症（4） ，临床药理学（12.5） ] 。其他强度较弱的CYP1A2抑制剂尚未得到充分研究。服用弱效CYP1A2抑制剂的患者应谨慎使用Rozerem。

利福平（强CYP酶诱导剂）

多次服用利福平可导致雷莫替恩和代谢产物M-II的总暴露量平均减少约80％。当将Rozerem与强效CYP酶诱导剂（如利福平）联合使用时，疗效可能会降低[见临床药理学（12.5） ] 。

酮康唑（强CYP3A4抑制剂）

当酮康唑与罗泽瑞姆并用时，雷米替尼的AUC 0-inf和C max分别增加约84％和36％。服用强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）的受试者应谨慎使用Rozerem [见临床药理学（12.5） ] 。

氟康唑（强CYP2C9抑制剂）

当Rozerem与氟康唑合用时，雷米替尼的AUC 0-inf和C max增加约150％。服用强效CYP2C9抑制剂（如fluconazole）的受试者应谨慎服用Rozerem [见临床药理学（12.5） ] 。

多奈哌齐

当多奈哌齐与罗泽瑞姆并用时，雷米替尼的AUC 0-inf和C max分别增加约100％和87％。当将Rozerem与多奈哌齐合用时，应严密监测患者[参见临床药理学（12.5） ] 。

多塞平

当多塞平与罗泽瑞姆并用时，雷米替尼的AUC 0-inf和C max分别增加了约66％和69％。当将Rozerem与doxepin并用时，应严密监测患者[参见临床药理学（12.5） ] 。

酒精对Rozerem的影响

酒精本身会损害性能并导致嗜睡。由于Rozerem的预期作用是促进睡眠，因此应警告患者在使用Rozerem时不要饮酒[见临床药理学（12.5） ] 。组合使用这些产品可能会产生累加效果。

药物/实验室测试的相互作用

未知Rozerem会干扰常用的临床实验室测试。此外，体外数据表明，在两种标准的尿液药物体外筛选方法中，雷梅替尼不会引起苯二氮卓，鸦片，巴比妥酸盐，可卡因，大麻素或苯丙胺的假阳性结果。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Rozerem的上市后报告中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险。在动物研究中，雷米替尼在大于人体表面积（mg / m 2 ）的推荐人剂量（RHD）8 mg /天的36倍时，产生了对大鼠发育毒性（包括致畸作用）的证据（参见数据）。 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15-20％。

数据

动物资料

在器官发生期间口服给怀孕的大鼠服用雷梅替尼（10、40、150或600 mg / kg / day）与剂量大于40 mg / kg / day的胎儿结构异常（畸形和变异）发生率增加相关。基于mg / m 2，无效剂量约为RHD的50倍。在器官生成期间，对怀孕兔子的治疗在口服剂量高达300 mg / kg / day（或以mg / m 2为基础的RHD的高达720倍）时，没有产生胚胎-胎儿毒性的证据。

当大鼠在整个妊娠和哺乳期口服雷米替尼（30、100或300 mg / kg /天）时，在后代中以大于30 mg / kg / day的剂量观察到生长迟缓，发育迟缓和行为改变。基于mg / m 2，无效剂量是RHD的36倍。在最高剂量下，后代中畸形和死亡的发生率增加。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在雷米替宁或其代谢产物，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。 Ramelteon和/或其代谢产物存在于大鼠乳汁中。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。由于雷梅替尼的作用机理，在母乳喂养的婴儿中存在潜在的嗜睡风险（请参阅临床注意事项） 。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Rozerem的临床需求以及Rozerem或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

临床注意事项

应监测通过母乳暴露于Rozerem的婴儿的嗜睡和喂养问题。哺乳期的妇女可以考虑在治疗期间以及服用Rozerem后25小时（大约5个消除半衰期）中断母乳喂养，抽乳和丢弃母乳，以最大程度地减少对母乳喂养婴儿的药物暴露。

儿科用

尚未确定Rozerem在儿科患者中的安全性和有效性。在确定该产品可以在青春期前和青春期患者中安全使用之前，需要进行进一步的研究。

老人用

接受Rozerem治疗的总共654名接受双盲，安慰剂对照，功效试验的受试者至少65岁；其中199岁年龄在75岁以上。在老年和青年受试者之间未观察到安全性或疗效的总体差异。

一项针对失眠老年患者（n = 33）的双盲，随机，安慰剂对照研究评估了半夜醒来后单剂量Rozerem对平衡，活动性和记忆功能的影响。没有关于多次给药效果的信息。相对于安慰剂，夜间服用Rozerem 8 mg不会损害夜间的平衡，活动性或记忆功能。从这项研究中不能确切知道老年人对夜间平衡的影响。

慢性阻塞性肺疾病

在单剂量16 mg或安慰剂后轻度至中度COPD受试者的交叉设计研究（n = 26）中评估了Rozerem的呼吸抑制作用；在另一项研究（n = 25）中，对Rozerem的呼吸抑制作用进行了评估。在中度至重度COPD患者（定义为一秒钟强迫呼气量（FEV 1 ）/强迫肺活量比率<70％的患者）中交叉使用8 mg剂量或安慰剂后评估呼吸参数， FEV 1 <预测值的80％，沙丁胺醇的可逆性<12％。通过动脉血氧饱和度（SaO2）测定，在轻度至重度COPD患者中，单剂量Rozerem的治疗没有明显的呼吸抑制作用。目前尚无关于多剂量Rozerem对COPD患者的呼吸作用的信息。从这项研究中不能确切知道COPD患者的呼吸抑制作用。

睡眠呼吸暂停

在对患有轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停的受试者（n = 26）进行交叉设计后给予16 mg剂量或安慰剂后，评估了Rozerem的效果。与安慰剂相比，使用Rozerem 16 mg治疗1夜与呼吸暂停/呼吸不足指数（主要结局变量），呼吸暂停指数，呼吸不足指数，中枢性呼吸暂停指数，混合呼吸暂停指数和阻塞性呼吸暂停指数相比，无差异。单一剂量的Rozerem治疗不会加重轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停。目前尚无关于多次服用Rozerem对睡眠呼吸暂停患者的呼吸作用的信息。从这项研究不能确切地知道轻度至中度睡眠呼吸暂停对急性发作的影响。

尚未对患有严重阻塞性睡眠呼吸暂停的受试者进行过Rozerem的研究。不建议在此类患者中使用Rozerem。

肝功能不全

在轻度肝功能不全的受试者中，Rozerem的暴露量增加了四倍，在中度肝功能不佳的受试者中，其暴露量增加了十倍以上。中度肝功能不全的患者应谨慎使用Rozerem [见临床药理学（12.4） ] 。严重肝功能不全的患者不建议使用Rozerem。

肾功能不全

没有观察到对母体药物或M-II的C max和AUC 0-t的影响。肾功能不全患者无需调整Rozerem剂量[见临床药理学（12.4） ] 。

药物滥用和依赖性

Rozerem不是受控物质。

长期给药后在动物或人体内停止使用雷梅替尼不会产生戒断症状。 Ramelteon似乎不会产生身体依赖性。

人数据

使用Rozerem进行了可能的实验室滥用研究[请参阅临床研究（14.2） ] 。

动物资料

Ramelteon没有从动物行为研究中产生任何信号，表明该药物产生了有益的作用。猴子没有自行服用雷蒙替康，该药也没有在大鼠中诱发条件性位置偏爱。雷梅替尼和咪达唑仑之间没有概括。 Ramelteon不会影响旋翼机的性能，这是运动功能中断的指标，并且它没有增强地西epa干扰旋翼机性能的能力。

过量

应使用一般的症状和支持措施，并在适当的情况下立即洗胃。静脉输液应根据需要进行管理。与所有药物过量情况一样，应监测呼吸，脉搏，血压和其他适当的生命体征，并采用一般的支持措施。

血液透析不能有效减少Rozerem的暴露。因此，在过度剂量的治疗中使用透析是不合适的。

毒物控制中心

与所有超剂量的处理一样，应考虑多种药物摄入的可能性。请与毒物控制中心联系，以获取有关过量管理的最新信息。

Rozerem说明

Rozerem（ramelteon）是一种口服活性催眠药，化学命名为（ S ） -N- [2-（1,6,7,8-四氢-2 H-茚满-[5,4- b ]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺并含有一个手性中心。该化合物以（ S ）-对映体形式产生，其经验式为C 16 H 21 NO 2 ，分子量为259.34，具有以下化学结构：

Ramelteon易溶于有机溶剂，例如甲醇，乙醇和二甲基亚砜。溶于1-辛醇和乙腈；几乎不溶于水和pH 3至11的水性缓冲液。

每个Rozerem片剂均包含以下非活性成分：乳糖一水合物，淀粉，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，共聚维酮，二氧化钛，氧化铁黄，聚乙二醇8000以及包含虫胶和合成氧化铁黑的油墨。

Rozerem-临床药理学

作用机理

Ramelteon是褪黑激素受体激动剂，对褪黑激素MT 1和MT 2受体具有高亲和力，并且相对于MT 3受体具有相对选择性。

雷米替尼对MT 1和MT 2受体的活性被认为有助于促进睡眠，因为这些受体受到内源性褪黑激素的作用，被认为与维持正常睡眠的昼夜节律有关。唤醒周期。

Ramelteon对GABA受体复合物或与结合神经肽，细胞因子，血清素，多巴胺，去甲肾上腺素，乙酰胆碱和鸦片剂的受体没有明显的亲和力。 Ramelteon也不会干扰标准面板中许多选定酶的活性。

雷米替尼的主要代谢物M-II具有药理活性，其母体分子对人MT 1和MT 2受体的结合亲和力分别约为其十分之一和五分之一。然而，与雷米替尼相比，M-II的循环浓度要高于其母体，从而产生的平均全身暴露量要高20至100倍。与拉米替尼类似，M-II不干扰许多内源酶的活性。

拉米酮的所有其他已知代谢产物均无活性。

药代动力学

已经在健康受试者以及肝或肾功能不全的受试者中评估了Rozerem的药代动力学特征。当口服给人的剂量为4到64 mg时，雷梅替尼经历快速，高首过代谢，并表现出线性药代动力学。最大血清浓度（C max ）和浓度时间曲线下的面积（AUC）数据显示受试者之间存在很大差异，这与高首过效应一致。这些值的变异系数约为100％。在人血清和尿液中已鉴定出几种代谢物。

吸收性

Ramelteon被快速吸收，在禁食口服后约0.75小时（0.5至1.5小时）出现中值峰值浓度。尽管拉米替丁的总吸收至少为84％，但由于广泛的首过代谢，绝对的口服生物利用度仅为1.8％。

分配

人血清中拉梅替顿的体外蛋白结合率约为82％，与浓度无关。与白蛋白的结合是该结合的主要部分，因为70％的药物结合在人血清白蛋白中。 Ramelteon不能选择性地分布在红细胞上。

静脉注射后，Ramelteon的平均分布量为73.6 L，表明组织分布明显。

代谢

雷梅替尼的代谢主要包括氧化为羟基和羰基衍生物，并通过次级代谢产生葡糖醛酸苷共轭物。 CYP1A2是参与雷梅替尼肝代谢的主要同工酶。 CYP2C亚家族和CYP3A4同工酶也有少量参与。

在人体血清中，主要代谢物的流行程度排名为M-II，M-IV，MI和M-III。这些代谢物迅速形成并表现出单相下降和快速消除。 M-II的总体平均全身暴露量比母体药物高约20至100倍。

消除

口服放射性标记的雷米替丁后，总放射性的84％从尿中排出，大约4％从粪便中排出，平均回收率为88％。小于0.1％的剂量作为母体化合物排泄在尿液和粪便中。给药后96小时基本消除。

由于雷米替尼的消除半衰期短（平均约1至2.6小时），因此每天重复服用Rozerem不会导致显着的累积。

M-II的半衰期为2至5小时，与剂量无关。人体中母体药物及其代谢产物的血清浓度在24小时内等于或低于定量下限。

食物的作用

与高脂餐食相比，单剂量16毫克Rozerem的AUC 0-inf比禁食时高31％， Cmax则低22％。当将Rozerem与食物一起施用时，中值T max延迟约45分钟。食物对M-II的AUC值的影响相似。因此，建议不要在高脂餐时或餐后立即服用Rozerem [见剂量和用法（2.1） ] 。

特殊人群的药代动力学

年龄

在一组年龄在63至79岁之间的24位老年受试者中，服用了一次Rozerem 16 mg单剂，其平均C max和AUC 0-inf值分别为11.6 ng / mL（SD，13.8）和18.7 ng∙hr / mL（SD， 19.4）。消除半衰期为2.6小时（SD，1.1）。与年轻人相比，老年受试者中雷莫替恩的总暴露量（AUC 0-inf ）和C max分别高出97％和86％。在老年受试者中，M-II的AUC 0-inf和C max分别增加了30％和13％。

性别

在Rozerem或其代谢产物的药代动力学上，在临床上没有性别相关的有意义的差异。

肝功能不全

在服用7天剂量为16毫克/天的轻度肝功能不全的受试者中，暴露于Rozerem的剂量几乎增加了四倍；中度肝功能不全患者的暴露水平进一步增加（超过十倍）。相对于健康匹配的对照组，在轻度和中度受损的受试者中，M-II的暴露仅略有增加。尚未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的受试者评估Rozerem的药代动力学。中度肝功能不全的患者应谨慎使用Rozerem [请参阅警告和注意事项（5.6） ] 。

肾功能不全

根据剂量前肌酐清除率（53至95、35至49或15至30 mL / min / 1.73 m 2 ，对轻度，中度或重度肾功能不全的受试者给予16 mg剂量后，研究了Rozerem的药代动力学特性分别）和需要进行慢性血液透析的受试者。在Rozerem暴露参数中，受试者间差异很大。但是，在任何一个治疗组中均未观察到对母体药物或M-II的C max或AUC 0-t的影响。各组之间不良事件的发生率相似。这些结果与雷米替尼的肾脏清除率可忽略不计，后者主要通过肝代谢消除。肾功能不全的患者，包括严重肾功能不全（肌酐清除率≤30mL / min / 1.73 m 2 ）的患者和需要慢性血液透析的患者，无需调整Rozerem剂量。

药物相互作用

Rozerem具有高度可变的受试者间药代动力学特征（C max和AUC的变异系数约为100％）。如上所述，CYP1A2是参与Rozerem代谢的主要同工酶。 CYP2C亚家族和CYP3A4同工酶也有少量参与。

其他药物对Rozerem代谢的影响

Fluvoxamine（强效CYP1A2抑制剂）

与Rozerem相比，在将Rozerem 16 mg和fluvoxamine单剂量并用之前，每天两次给予100mg氟伏沙明连续三天，与Razurem相比，雷米替丁的AUC 0-inf增加约190倍，C max增加约70倍单独服用。 Rozerem不应与氟伏沙明合用。其他强度较弱的CYP1A2抑制剂尚未得到充分研究。服用较弱的CYP1A2抑制剂的患者应谨慎使用Rozerem [见禁忌症（4） ，药物相互作用（7） ] 。

利福平（强CYP酶诱导剂）

每天一次给予利福平600 mg，持续11天，一次服药32次后，雷莫替汀和代谢产物M-II（AUC 0-inf和C max ）的总暴露量平均减少约80％（40至90％）毫克剂量的Rozerem。当将Rozerem与强效CYP酶诱导剂（如利福平）联合使用时，疗效可能会降低[见药物相互作用（7） ] 。

酮康唑（强CYP3A4抑制剂）

与单独使用Rozerem相比，在每天200 mg的酮康唑的第4天单次服用16 mg的Rozerem时，雷米替尼的AUC 0-inf和C max分别增加了约84％和36％。在M-II药代动力学变量中也观察到类似的增加。服用强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）的受试者应谨慎使用Rozerem [见药物相互作用（7） ] 。

氟康唑（强CYP2C9抑制剂）

与氟康唑一起服用时，单剂16 mg的Rozerem后，雷美替尼的总全身暴露和峰值全身暴露（AUC 0-inf和C max ）增加了约150％。在M-II暴露中也看到了类似的增加。服用强效CYP2C9抑制剂（例如fluconazole）的受试者应谨慎服用Rozerem [见药物相互作用（7） ] 。

多奈哌齐

每天一次服用多奈哌齐10 mg，持续26天，导致在接受雷莫替尼治疗后，其总暴露量平均增加约100％（AUC 0-inf ），并且对雷莫替丁的最大暴露量（C max ）平均增加约87％。单次8毫克剂量的Rozerem。 M-II暴露量未见变化。当将Rozerem与多奈哌齐并用时，应严密监测患者[参见药物相互作用（7） ] 。

多塞平

每天一次服用多西平10 mg，持续23天，导致大鼠接受雷莫替恩的总暴露量平均增加约66％（AUC 0-inf ），而接受雷莫替恩的最大暴露量（C max ）平均增加约69％。单次8毫克剂量的Rozerem。 M-II暴露量未见变化。当将Rozerem与doxepin并用时，应严密监测患者[参见药物相互作用（7） ] 。

将Rozerem与氟西汀（CYP2D6抑制剂），奥美拉唑（CYP1A2诱导剂/ CYP2C19抑制剂），茶碱（CYP1A2底物），右美沙芬（CYP2D6底物），舍曲林，文拉法辛，依西酞普利，依达西酞普利，硝苯地普利，地那普利拉梅顿或M-II代谢产物的峰值或总暴露量发生变化。

Rozerem对其他药物代谢的影响

唑吡坦

每天一次施用雷米替酮8 mg，持续11天，导致唑吡坦的中值T max增加约20分钟，单剂量10 mg唑吡坦后，唑吡坦的暴露量（AUC 0-inf和C max ）均未改变。通常，服用罗泽瑞姆的患者不应服用唑吡坦。

将Rozerem与奥美拉唑（CYP2C19底物），右美沙芬（CYP2D6底物），咪达唑仑（CYP3A4底物），茶碱（CYP1A2底物），地高辛（p-糖蛋白底物），华法林（CYP2C9 [S] / CYP1A2 [R]）并用，文拉法辛，氟伏沙明，多奈哌齐，多塞平，舍曲林，依他普仑和加巴喷丁对这些药物的峰值和总暴露量均未产生临床上有意义的变化。

酒精对Rozerem的影响

每天联合服用Rozerem 32 mg和酒精（0.6 g / kg）时，对Rozerem的峰值或总暴露量没有临床意义或统计学意义的影响。但是，在给药后的某些时间点，对精神运动表现的某些测量（例如，数字符号替代测试，心理运动警戒任务测试和镇静视觉模拟量表）观察到了累加效应。在“延迟单词识别测试”中未发现任何加性效应。由于酒精本身会损害性能，并且Rozerem的预期作用是促进睡眠，因此应警告患者在使用Rozerem时不要饮酒。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

雷米替丁以0、30、100、300或1000 mg / kg /天（小鼠）和0、15、60、250或1000 mg / kg /天（大鼠）的口服剂量施用于小鼠和大鼠。除以高剂量（雄性和雌性小鼠以及雌性大鼠为94周）外，对小鼠和大鼠的剂量为两年。在小鼠中，雄性和雌性中肝肿瘤（腺瘤，癌，肝母细胞瘤）的发生率与剂量相关。小鼠肝肿瘤的无效剂量（30 mg / kg /天）约为人体表面积（mg / m 2 ）推荐人剂量（RHD）8 mg /天的20倍。

在大鼠中，剂量≥250mg / kg / day的雄性小鼠肝腺瘤和良性睾丸间质细胞瘤的发病率增加。在女性中，≥60mg / kg /天的剂量会增加肝腺瘤的发生率。雄性和雌性大鼠以1000 mg / kg /天的肝癌发病率增加。以mg / m 2为基础，对大鼠肿瘤的无效应剂量（15 mg / kg /天）约为RHD的20倍。

诱变

在体外细菌反向突变（Ames）试验，体外小鼠淋巴瘤TK +/-试验以及小鼠和大鼠体内口服微核试验中，Ramelteon没有遗传毒性。在中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变分析中，Ramelteon具有致死性。

单独的研究表明，在存在代谢活化的情况下形成的M-II代谢产物的浓度超过了雷米替尼的浓度；因此，在体外研究中还评估了M-II代谢产物的遗传毒性潜力。

生育能力受损

在交配和早期妊娠之前和之中，对雄性和雌性大鼠口服雷米替尼（剂量为6至600 mg / kg / day）时，发情周期的改变和黄体，植入和活胚的数量减少。剂量大于20 mg / kg /天。基于mg / m 2，无效剂量约为RHD 8 mg /天的24倍。对雄性大鼠口服雷米替尼（最高600 mg / kg /天）对精子质量或生殖性能没有影响。

临床研究

对照临床试验

慢性失眠

通过多导睡眠图（PSG）对慢性失眠患者进行了三项随机，双盲试验，作为RozeremS在睡眠开始中有效性的客观支持。

一项研究招募了患有慢性失眠的年轻成年人（年龄在18至64岁之间），并采用平行设计，即受试者每晚接受单剂量的Rozerem（8或16 mg）或匹配的安慰剂治疗35天。在治疗的第1、3和5周的前两个晚上进行PSG。与安慰剂相比，Rozerem减少了每个时间点持续睡眠的平均潜伏期。 16 mg剂量不会给睡眠带来额外的好处。

使用PSG的第二项研究是一项针对65岁及以上有慢性失眠史的受试者进行的为期三期的交叉试验。受试者接受Rozerem（4或8 mg）或安慰剂，并在三个研究期间的每个连续两个晚上在睡眠实验室接受PSG评估。与安慰剂相比，两种剂量的Rozerem均可减少持续睡眠的潜伏期。

第三项研究评估了成人慢性失眠的长期疗效和安全性。受试者接受六个月的夜间单剂Rozerem 8 mg或相匹配的安慰剂。与安慰剂相比，在第1周以及第1、3、5和6个月的头两个晚上进行PSG。Rozerem减少了每个时间点的睡眠潜伏期。在这项研究中，将第7个月的第1夜和第2夜的PSG结果与第6个月的第22夜和第23夜的结果进行比较，在ra子酮组中LPS的统计学显着增加为33％（9.5分钟）。比较相同时间段，安慰剂组的LPS没有增加。

在65岁及以上患有慢性失眠的门诊患者中进行了一项随机，双盲，平行组研究，并采用了主观的疗效指标（睡眠日记）。受试者接受Rozerem（4或8 mg）或安慰剂治疗35晚。与安慰剂相比，Rozerem减少了患者报告的睡眠潜伏期。与安慰剂相比，使用8毫克和16毫克的雷梅替尼在较年轻的成年人（18至64岁）中进行的一项类似设计的研究没有重复发现患者报告的睡眠潜伏期缩短的这一发现。

虽然评估了16毫克的剂量是成人的一种潜在治疗方法，但它并未显示出额外的睡眠开始益处，并且与更高的疲劳，头痛和第二天的嗜睡发生率相关。

短暂性失眠

在一项使用首夜效应模型的随机，双盲，平行组试验中，健康成年人在睡眠实验室中待了一晚并接受PSG评估后，接受了安慰剂或Rozerem。与安慰剂相比，Rozerem证实了持续睡眠的平均潜伏期缩短。

与促进睡眠的药物安全性相关的研究

人体实验室滥用责任研究的结果

对14名具有镇静/催眠或抗焦虑药物滥用史的受试者进行了一项可能对人体造成实验室滥用的研究。受试者接受Rozerem（16、80或160 mg），triazolam（0.25、0.50或0.75 mg）或安慰剂的单次口服剂量。所有受试者均接受了七个治疗中的每个治疗，每个治疗均以清洗期隔开，并接受了多种潜在滥用标准测试。在Rozerem和安慰剂之间，在最高推荐治疗剂量20倍的剂量下，没有发现表明存在滥用可能性的主观反应差异。阳性对照药物triazolam始终显示出对这些主观措施的剂量反应效应，这与安慰剂在峰值效应和整体24小时效应方面的差异所证明。

失眠试验中的残留药理作用

为了评估潜在的次日残留效应，使用了以下量表：记忆回忆测试，单词列表记忆测试，视觉模拟情绪和情感量表，数字符号替代测试以及睡后问卷调查。评估警觉性和专注力。在交叉研究中，使用拉梅替丁两晚后，没有证据表明第二天有残留效应。

在一项针对患有慢性失眠症的成年人的为期35晚的双盲，安慰剂对照，平行组研究中，在三个时间点进行了残留影响的测量。总体而言，任何观察到的差异的幅度都很小。在第1周，接受Rozerem 8 mg的患者的VAS平均评分（46 mm，100 mm评分）表明，与接受安慰剂（42 mm）的患者相比，疲劳程度更高。在第3周，与接受安慰剂（8.2字）的患者相比，接受8毫克Rozerem的患者的立即召回平均评分（16字中的7.5）更低。与接受安慰剂治疗的患者（22毫米）相比，接受Rozerem治疗的患者的VAS平均评分显示出较慢的反应（100 mm VAS时为27毫米）。在第5周接受Rozerem的患者没有与安慰剂不同的次日早晨残留效应。

反弹失眠/戒断

在四项研究中评估了潜在的反弹性失眠和戒断作用，其中受试者接受了Rozerem或安慰剂治疗长达6个月。三项是35天的研究，一项是六个月的研究。这些研究总共包括2533名受试者，其中854名是老年人。

泰勒苯二氮卓戒断症状问卷（BWSQ）

BWSQ是一项自我报告调查表，可针对从苯二氮卓类受体激动剂撤药时常见的20种症状征求特定信息。 Rozerem不是苯二氮卓受体激动剂。

在三项为期35天的失眠研究中，有两项是在治疗结束后一周进行问卷调查的；在第三项研究中，问卷是在完成后的第一天和第二天进行的。在这35天的所有三项研究中，每日接受Rozerem 4、8或16 mg的受试者报告的BWSQ评分与接受安慰剂的受试者相似。

在为期六个月的研究中，没有证据表明BWSQ测定了从8毫克剂量中退出。

反弹失眠

在35天的研究中，通过测量突然停药后的睡眠潜伏期来评估反弹性失眠。其中一项研究在接受Rozerem 8或16 mg的年轻成年人中采用了PSG。另外两项研究对接受Rozerem 4或8 mg的老年受试者和接受Rozerem 8或16 mg的较年轻成年人进行主观的睡眠发作失眠测量。没有证据表明Rozerem在治疗后会引起反弹性失眠。

评价对内分泌功能影响的研究

两项对照研究评估了Rozerem对内分泌功能的影响。

在第一项试验中，每天向99名健康志愿者受试者服用Rozerem 16 mg每日一次或安慰剂，持续4周。本研究评估了甲状腺轴，肾上腺轴和生殖轴。在这项研究中没有临床上显着的内分泌病变。但是，由于持续时间有限，该研究检测此类异常的能力有限。

在第二项试验中，每天向122例慢性失眠患者服用Rozerem 16 mg每日一次或安慰剂，持续6个月。本研究评估了甲状腺轴，肾上腺轴和生殖轴。甲状腺或肾上腺轴均未见明显异常。然而，在生殖轴内发现异常。总体而言，罗泽瑞姆组女性的血清泌乳素水平相对于基线的平均变化为4.9 mcg / L（增加34％），而安慰剂组女性为-0.6 mcg / L（下降4％）（p = 0.003）。活性治疗组和安慰剂治疗组之间没有差异。在这项研究中，接受雷梅替尼治疗的所有患者（男女）中有32％的催乳素水平较正常基线水平有所提高，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为19％。两个治疗组之间受试者报告的月经模式相似。

在为期12个月的成人和老年患者的开放标签研究中，有2名患者的早晨皮质醇水平异常，随后的ACTH刺激试验异常。一名29岁的女性患者被诊断患有泌乳素瘤。这些事件与Rozerem治疗之间的关系尚不清楚。

供应/存储和处理方式

Rozerem可提供8毫克的圆形，浅橙黄色，薄膜包衣片剂，一侧印有“ TAK”和“ RAM-8”，数量如下：

储存在25°C（77°F）;允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温]。保持容器密闭并防止潮湿。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

严重的过敏反应和类过敏反应

告知患者雷莫替尼已发生严重的过敏反应和类过敏反应。 Describe the relevant signs/symptoms and advise seeking immediate medical attention if any such things occur.

Sleep-Driving and other Complex Behaviors

There have been reports of people getting out of bed after taking a sleep medication and driving their cars while not fully awake, often with no memory of the event. If a patient experiences such an episode, it should be reported to his or her doctor immediately, since "sleep-driving" can be dangerous. This behavior is more likely to occur when sleep medications are taken with alcohol or other central nervous system depressants. Other complex behaviors (eg, preparing and eating food, making phone calls, or having sex) have been reported in patients who are not fully awake after taking a sleep medication. As with sleep-driving, patients usually do not remember these events.

Endocrine Effects

Patients should consult their healthcare providers if they experience one of the following: cessation of menses or galactorrhea in females, decreased libido, or problems with fertility. Describe the relevant signs/symptoms and advise seeking medical attention if any such things occur.

Administration Instructions

• Patients should be advised to take Rozerem within 30 minutes prior to going to bed and should confine their activities to those necessary to prepare for bed.
• Patients should be advised that they should not take Rozerem with or immediately after a high-fat meal.
• Do not break the tablet; it should be swallowed whole.

哺乳期

Advise mothers using Rozerem to monitor neonates for signs of somnolence and feeding problems. A lactating woman may consider pumping and discarding breast milk during treatment and for 25 hours after Rozerem administration to minimize drug exposure to a breastfed infant [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

用药指南

Rozerem (rō-Zair-em)

(ramelteon)

Read the Medication Guide that comes with Rozerem before you start taking it and each time you get a refill.可能有新的信息。 This Medication Guide does not take the place of talking to your doctor about your medical condition or treatment.

What is the most important information I should know about Rozerem?

Rozerem may cause severe allergic reactions. Symptoms include swelling of the tongue or throat, trouble breathing, and nausea and vomiting. Get emergency medical help if you get these symptoms after taking Rozerem.

After taking Rozerem, you may get up out of bed while not being fully awake and do an activity that you do not know you are doing. The next morning, you may not remember that you did anything during the night. You have a higher chance for doing these activities if you drink alcohol or take other medicines that make you sleepy with Rozerem. Activities may include:

• driving a car ("sleep-driving")
• making and eating food
• talking on the phone
• having sex
• sleep-walking

Call your doctor right away if you find out that you have done any of the above activities after taking Rozerem.

重要：

1。

Take Rozerem exactly as prescribed

• Do not take more Rozerem than prescribed.
• Take Rozerem within 30 minutes of going to bed, not sooner.

2。

Do not take Rozerem if you:

• 喝含酒精饮料
• take other medicines that can make you sleepy. Talk to your doctor about all of your medicines. Your doctor will tell you if you can take Rozerem with your other medicines
• cannot get a full night's sleep

WHAT IS Rozerem?

Rozerem is a hypnotic (sleep) medicine. Rozerem is used in adults for the treatment of the symptom of trouble falling asleep from insomnia.

Rozerem is not for children.

Who should not take Rozerem?

Do not take Rozerem if you are allergic to anything in it. See the end of this Medication Guide for a complete list of ingredients in Rozerem.

Do not take Rozerem if you are currently taking Luvox (fluvoxamine).

Rozerem may not be right for you. Before starting Rozerem, tell your doctor about all of your health conditions, including if you:

• have a history of depression, mental illness, or suicidal thoughts
• have liver disease
• have a lung disease or breathing problems
• are pregnant, or planning to become pregnant
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 Rozerem may cause somnolence in a breastfed infant. You may consider interrupting breastfeeding and pumping and discarding breastmilk during treatment and for 25 hours after administration of Rozerem.

Tell your doctor about all of the medicines you take including prescription and nonprescription medicines, vitamins and herbal supplements. Medicines can interact with each other, sometimes causing serious side effects.

Do not take Rozerem with:

• other medicines that can make you sleepy
• Luvox (fluvoxamine)

知道你吃的药。 Keep a list of your medicines with you to show your doctor and pharmacist each time you get a new medicine.

How should I take Rozerem?

• Take Rozerem exactly as prescribed. Do not take more Rozerem than prescribed for you.
• Do not break the tablets. They should be swallowed whole.
• Take Rozerem within 30 minutes of going to bed. After taking Rozerem only do activities to get ready for bed.
• Do not take Rozerem with or right after a meal.
• Do not take Rozerem unless you are able to get a full night's sleep before you must be active again.
• Call your doctor if your insomnia worsens or is not better within 7 to 10 days. This may mean that there is another condition causing your sleep problems.
• If you take too much Rozerem or overdose, call your doctor or poison control center right away, or get emergency treatment.

What are the possible side effects of Rozerem?

Possible serious side effects of Rozerem include:

• severe allergic reactions. Symptoms include swelling of the tongue or throat, trouble breathing, and nausea and vomiting. Get emergency medical help if you get these symptoms after taking Rozerem.
• getting out of bed while not being fully awake and do an activity that you do not know you are doing. (See " What is the most important information I should know about Rozerem? ")
• abnormal thoughts and behavior. Symptoms include worsening of depression, suicidal thoughts or actions, nightmares, and hallucinations.
• hormone effects . Rozerem can decrease testosterone levels and increase prolactin levels in the blood. Symptoms of low testosterone or high prolactin levels are:
  • decreased interest in sex
  • problems getting pregnant
  • irregular menstrual periods or no menstrual periods
  • leakage of milk from the nipples of a person who is not breastfeeding

Call your doctor right away if you have any of the above side effects or any other side effects that worry you while using Rozerem.打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

The most common side effects of Rozerem are:

• 睡意
• 疲倦
• 头晕
• You may still feel drowsy the next day after taking Rozerem. Do not drive or do other dangerous activities after taking Rozerem until you feel fully awake.

These are not all the side effects of Rozerem. Ask your doctor or pharmacist for more information.

How should I Store Rozerem?

• Store Rozerem tablets at room temperature, 59° to 86° F (15° to 30°C). Keep the container tightly closed and protected from moisture and humidity.
• Keep Rozerem and all medicines out of reach of children.

General Information about Rozerem

• 除《药物指南》中列出的药物外，有时还会开出其他药物。
• Do not use Rozerem for a condition for which it was not prescribed.
• Do not share Rozerem with other people, even if you think they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。

This Medication Guide summarizes the most important information about Rozerem.如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。 You can ask your doctor or pharmacist for information about Rozerem that is written for healthcare professionals. For more information about Rozerem, please call Takeda Pharmaceuticals at 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) or visit www.Rozerem.com.

What are the ingredients in Rozerem?

Active Ingredient: ramelteon

Inactive Ingredients : lactose monohydrate, starch, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, hypromellose, copovidone, titanium dioxide, yellow ferric oxide, polyethylene glycol 8000, and ink containing shellac and synthetic iron oxide black.

This Medication Guide has been approved by the US Food and Drug Administration.

Distributed by :
Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Deerfield, IL 60015

Rozerem is a trademark of Takeda Pharmaceutical Company Limited registered with the US Patent and Trademark Office and used under license by Takeda Pharmaceuticals America, Inc.

All other trademark names are the property of their respective owners.

©2005-2