Stalevo的适应症和用法

Stalevo被指定用于治疗帕金森氏病。

可以使用Stalevo：

• 替代（以三种成分中每种成分的等效强度）先前作为单独产品施用的卡比多巴/左旋多巴和entacapone。
• 当患者经历剂量终止“消退”的症状和体征并且每日服用左旋多巴的总剂量为600 mg或更低且未经历过这种情况时，可替代卡比多巴/左旋多巴疗法（不使用他卡朋）运动障碍。

Stalevo剂量和给药

Stalevo应该替代已经等效剂量的卡比多巴/左旋多巴和他卡朋稳定的患者。但是，如果已决定添加他卡朋，则可以在某些给定剂量的卡比多巴/左旋多巴稳定下来的患者中接受Stalevo治疗（请参阅下文）。治疗应个性化并根据所需的治疗反应进行调整。

剂量信息

Stalevo的最佳每日剂量必须通过仔细滴定每个患者来确定。

每日剂量超过1,600 mg entacapone的临床经验有限。 Stalevo的建议最大每日剂量取决于所使用的强度。在最高强度下（Stalevo 200），在24小时内使用的最大片剂数量要少于较低强度的片剂（请参见表1 ）。研究表明，外围多巴脱羧酶被卡比多巴饱和，每天约70毫克至每天100毫克。接受少于此数量的卡比多巴的患者更容易出现恶心和呕吐。

将患者从卡比多巴，左旋多巴和恩他卡朋转换为Stalevo

当前用恩他卡朋200 mg，每种剂量的非扩展释放的卡比多巴/左旋多巴片剂治疗的患者，可以转换为相应强度的Stalevo，其中包含相同量的左旋多巴和卡比多巴。例如，每次服用1片卡比多巴/左旋多巴25 mg / 100 mg和1片entacapone 200 mg的患者可以改用Stalevo 100片（包含25 mg的卡比多巴，100 mg的左旋多巴和200 mg的entacapone ）。

将患者从卡比多巴和左旋多巴产品转换为Stalevo

目前尚无转移目前使用卡比多巴/左旋多巴或卡比多巴/左旋多巴的缓释制剂治疗的患者的经验，这些制剂未按1：4的卡比多巴与左旋多巴的比例合并使用。

有中度或重度运动障碍史或每天服用600毫克左旋多巴成分的患者，在添加他卡朋后，可能需要减少其每日左旋多巴剂量。由于使用固定剂量产品无法单独调节卡比多巴或左旋多巴组分的剂量，因此应先使用单独的卡比多巴/左旋多巴片剂（1：4的比例）加一个entacapone片剂。一旦使用两种单独的片剂确定了患者的卡比多巴/左旋多巴+恩他卡朋剂量。将患者切换到相应的Stalevo平板电脑。

当需要较少的左旋多巴时，可通过降低每次给药时Stalevo的强度或通过延长两次给药之间的间隔来降低给药频率来降低​​卡比多巴/左旋多巴的每日总剂量。

与其他抗帕金森氏病药物同时使用

在服用Stalevo的同时，可以同时使用抗胆碱药，多巴胺激动剂，B的单胺氧化酶（MAO）抑制剂，金刚烷胺和其他用于帕金森氏病的标准药物。但是，可能需要调整伴随药物或Stalevo的剂量。

剂量减少或中断

避免中断Stalevo给药，因为据报道突然中断或减少左旋多巴使用的患者出现高热[见警告和注意事项（5.7） ]。

重要管理说明

请勿分裂，压碎或咀嚼Stalevo片剂。每个给药间隔仅可管理一粒片剂。 Stalevo的所有优点都包含200毫克entacapone。组合多个片剂或片剂的一部分以获得更高的左旋多巴剂量可能会导致过量的entacapone。

用食物或不食物管理Stalevo。然而，高脂，高热量的一餐可能会使左旋多巴的吸收延迟约2小时[见临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

每种Stalevo片剂均提供6种单剂量强度，其中含有1：4比例的卡比多巴和左旋多巴以及200毫克剂量的恩他卡朋。 Stalevo（卡比多巴，左旋多巴和entacapone）以薄膜包衣片剂形式提供，可口服，具有以下6种优势：

Stalevo 50薄膜包衣片剂，包含12.5 mg卡比多巴，50 mg左旋多巴和200 mg entacapone。圆形，双凸形状的药片为棕红色或灰红色，未刻痕，并且在一侧压印有“ LCE 50”。

Stalevo 75薄膜衣片包含18.75 mg卡比多巴，75 mg左旋多巴和200 mg entacapone。椭圆形药片为浅棕红色，无刻痕，并在一侧刻有代码“ LCE 75”。

Stalevo 100薄膜包衣片剂，含25 mg卡比多巴，100 mg左旋多巴和200 mg entacapone。椭圆形药片为棕红色或灰红色，未刻痕，并在一侧压印有“ LCE 100”。

Stalevo 125薄膜衣片包含31.25 mg卡比多巴，125 mg左旋多巴和200 mg entacapone。椭圆形药片为浅棕红色，没有刻痕，并在一侧刻有代码“ LCE 125”。

Stalevo 150薄膜衣片包含37.5 mg卡比多巴，150 mg左旋多巴和200 mg entacapone。细长的椭圆形片剂为棕红色或灰红色，未刻痕，并在一侧压印“ LCE 150”。

Stalevo 200薄膜包衣片剂，包含50 mg卡比多巴，200 mg左旋多巴和200 mg entacapone。椭圆形药片为深棕红色，无刻痕，并在一侧压印有“ LCE 200”。

禁忌症

Stalevo在患者中是禁忌的：

• 服用非选择性单胺氧化酶（MAO）抑制剂（例如苯乙嗪和反式环丙胺）。这些非选择性MAO抑制剂必须在开始使用Stalevo治疗之前至少两周停用。
• 伴有窄角型青光眼。

警告和注意事项

根据临床试验（尤其是关键试验）或上市后报告中的安全经验，本节中描述的以下不良反应与Stalevo的至少一种成分（即左旋多巴，卡比多巴和/或他卡朋酮）有关。

日常生活和嗜睡中入睡

据报道，用Stalevo或其他卡比多巴/左旋多巴产品治疗的帕金森氏病患者在从事日常生活活动（包括驾驶汽车）时突然入睡，而没有事先的嗜睡警告。其中一些事件导致了事故。尽管这些患者中有许多在服用他卡朋时报告有嗜睡感，但有些患者并未察觉到警告信号，例如过度嗜睡，并认为他们在事件发生前即已警觉。据报道，其中一些事件在开始治疗后长达一年发生。

在对照试验中，据报道有2％的患者服用恩他卡朋和0％的安慰剂服用了嗜睡剂。据报道，尽管患者可能没有这样的病史，但在进行日常生活活动时入睡总是发生在预先存在的嗜睡中。因此，开药者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，特别是因为某些事件在开始治疗后就发生了。处方者还应意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不承认嗜睡或嗜睡。已经经历嗜睡和/或突然入睡发作的患者在使用Stalevo治疗期间不应参与这些活动。

在开始使用Stalevo进行治疗之前，请告知患者可能出现嗜睡现象，并特别询问可能增加这种风险的因素，例如使用镇静药物和出现睡眠障碍。如果患者在需要积极参与的活动（例如，对话，进食等）期间出现白天嗜睡或入睡事件，通常应停止使用Stalevo [参见剂量和用法（2.5）和警告和注意事项（5.7） ]。如果决定继续使用Stalevo，则应建议患者不要开车，并避免其他潜在的危险活动。没有足够的信息来确定减少剂量是否可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

低血压，体位性低血压和晕厥

在两个治疗组中，以前有过低血压发作的患者中，晕厥的报告通常更为频繁（尽管根据病史获得的晕厥发作本身并未通过生命体征测量得到记录）。在使用增加中枢多巴胺能音调的药物（包括Stalevo）治疗的患者中观察到低血压，体位性低血压和晕厥。

运动障碍

与仅含卡比多巴和左旋多巴的制剂相比，使用Stalevo可以降低剂量或更快地发生运动障碍（非自愿运动）。运动障碍的发生可能需要减少剂量。

在关键性试验中，运动障碍的治疗差异发生率为10％，卡比多巴-左旋多巴加200 mg entacapone的治疗差异发生率为10％。尽管降低左旋多巴的剂量可以改善这种副作用，但尽管对照者降低了左旋多巴的剂量，但许多对照试验患者仍经常发生运动障碍。对于卡比多巴-左旋多巴-他他酮，运动障碍的研究退出的治疗差异发生率为1％。

抑郁和自杀

应仔细观察所有患者的抑郁症并伴有自杀倾向。有过往或当前精神病的患者应谨慎治疗。

幻觉和/或类似精神病的行为

帕金森氏病患者的多巴胺能疗法与幻觉有关。幻觉导致分别用卡比多巴，左旋多巴，entacapone和卡比多巴，左旋多巴治疗的患者中的药物停药和过早退出临床试验的比例分别为0.8％和0％。幻觉导致卡比多巴，左旋多巴，entacapone和卡比多巴，左旋多巴各组分别有1.0％和0.3％的患者住院。用卡比多巴，左旋多巴，entacapone治疗的患者中有1％发生躁动，而用卡比多巴，左旋多巴治疗的患者中有0％发生躁动。

冲动控制和/或强迫行为

上市后的报告表明，接受抗帕金森药物治疗的患者会经历强烈的赌博冲动，性冲动增加，强烈的无法控制地花钱的冲动以及其他强烈的冲动。患者在服用一种或多种通常用于治疗帕金森氏病的药物时可能无法控制这些冲动，这些药物会增加中枢多巴胺能的语气，包括左旋多巴和卡比多巴一起服用的恩他卡朋。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少或停止使用抗帕金森药物的剂量时，这些冲动已经停止。由于患者可能不会将这些行为识别为异常行为，因此开处方者必须特别询问患者或其护理人员在使用他卡朋治疗期间新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的支出或其他冲动的发展。如果患者在服用Stalevo时出现此类冲动，医生应考虑减少剂量或停止Stalevo [参见剂量和用法（2.5） ，警告和注意事项（5.7） ]。

戒断-高热和混乱

据报道，发热减少和类似神经安定性恶性肿瘤综合征（NMS）的混乱与降低剂量或停用卡比多巴，左旋多巴和他卡朋的治疗有关。然而，在某些情况下，据报道开始使用恩他卡朋治疗后会出现高热和精神错乱。高热和混乱并不常见，但可能会威胁生命，具有多种特征，包括高热/发烧/体温过高，肌肉僵硬，不自主运动，意识/精神状态改变，del妄，自主神经功能障碍，心动过速，心动过速，出汗，多发-或低血压，实验室检查结果异常（例如，肌酸磷酸激酶升高，白细胞增多，肌红蛋白尿和血清肌红蛋白升高）。

如果患者需要中断或减少Stalevo的每日剂量，应在医疗保健提供者的监督下缓慢降低剂量[参见剂量和用法（2.5） ]。用于缩窄他卡朋的具体方法尚未得到系统评价。

腹泻和结肠炎

在恩他卡朋的临床试验中，分别用200 mg恩他卡朋或安慰剂联合左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂治疗的患者中，分别有603人（60％（10.0％））和400人（4.0％）16人出现腹泻。在使用恩他卡朋治疗的患者中，腹泻的严重程度通常为轻度至中度（8.6％），但严重程度为1.3％。腹泻导致603例患者中的10例（1.7％）停药，轻度和中度腹泻7例（1.2％）停药，重度腹泻3例（0.5％）。停用他卡朋后通常可缓解腹泻。两名腹泻患者住院。腹泻通常在开始使用恩他卡朋后的4至12周内出现，但最早可能在治疗开始的第一周和长达几个月后才出现。腹泻可能与体重减轻，脱水和低钾血症有关。

上市后的经验表明，腹泻可能是药物引起的微观结肠炎的征兆，主要是淋巴细胞性结肠炎。在这些情况下，腹泻通常为中度至重度，水样和非血性，有时与脱水，腹痛，体重减轻和低钾血症有关。在大多数情况下，停止使用恩他卡朋治疗后，腹泻和其他与结肠炎相关的症状得以缓解或明显改善。在一些经活检确诊为结肠炎的患者中，腹泻停用恩他卡朋后腹泻已缓解或明显改善，但用恩他卡朋重新治疗后腹泻复发。

如果怀疑长时间腹泻与Stalevo有关，则应停用该药物并考虑采取适当的医学治疗。如果延长腹泻的原因尚不清楚或在停止他卡朋后仍持续存在，则应考虑进一步的诊断研究，包括结肠镜检查和活检。

横纹肌溶解

与卡比多巴和左旋多巴合用时，已报告使用entacapone严重横纹肌溶解的病例。严重的长时间运动活动包括运动障碍可能是横纹肌溶解的原因。大多数病例表现为肌痛和肌酸磷酸激酶（CPK）和肌红蛋白值升高。一些反应还包括发烧和/或意识改变。横纹肌溶解症也可能是戒断-紧急性高热和精神错乱[见警告和注意事项（5.7） ]中描述的综合征的结果。

与COMT代谢药物的相互作用

接受entacapone的患者应谨慎服用异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺，α-甲基多巴，阿扑吗啡，异醚胺和比托特罗等已知可被COMT代谢的药物，无论其给药途径（包括吸入）如何，因为它们的相互作用可能导致心律加快，心律不齐和/或血压升高。

纤维化并发症

据报道，一些使用麦角衍生的多巴胺能药物治疗的患者腹膜后纤维化，肺部浸润，胸腔积液和胸膜增厚。停药后这些并发症可能会解决，但并不总是能完全解决。尽管这些不良反应可能与这些化合物的麦角灵结构有关，但也考虑了非麦角衍生药物（例如，恩他卡朋，左旋多巴）的可能因果作用，它们会增加多巴胺能活性。纤维化并发症的预期发生率如此之低，以至即使恩他卡朋以与其他多巴胺能疗法可归因的比率相似的方式引起这些并发症，也不太可能在恩他卡朋在其临床开发过程中被暴露的大小队列中检测到。在恩他卡朋的临床开发过程中，已有四例肺纤维化的报道。这些患者中的3例也接受了培高利特治疗，1例接受了溴隐亭治疗。 entacapone的治疗时间为7个月至17个月。

消化性溃疡病

与左旋多巴一样，有消化性溃疡病史的患者使用Stalevo治疗可能会增加上消化道出血的可能性。

肝功能不全

肝功能不全的患者应谨慎治疗[见临床药理学（12.3） ] 。与左旋多巴一样，建议在扩展治疗期间定期评估肝功能。

实验室测试

实验室检查异常可能包括肝功能检查升高，例如碱性磷酸酶，SGOT（AST），SGPT（ALT），乳酸脱氢酶和胆红素。也有血液尿素氮异常和库姆斯试验阳性的报道。通常，施塔莱福期间的血尿素氮，肌酐和尿酸水平低于左旋多巴。

使用测试胶带测定酮尿症时，Stalevo可能会引起尿酮体的假阳性反应。煮沸尿液样品不会改变该反应。使用葡萄糖氧化酶测试葡萄糖尿症可能会导致假阴性测试。

很少报道接受卡比多巴/左旋多巴治疗的患者被误诊为嗜铬细胞瘤的病例。在解释接受卡比多巴/左旋多巴治疗的患者的血浆和尿液中儿茶酚胺及其代谢物的水平时应谨慎行事。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分将详细讨论以下不良反应：

• 在日常生活和嗜睡中入睡[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 低血压/体位性低血压和晕厥[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 运动障碍[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 抑郁和自杀[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 幻觉/类似精神病的行为[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 冲动控制和/或强迫行为[参见警告和注意事项（5.6） ]
• 戒断引起的高热和混乱[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 腹泻和结肠炎[见警告和注意事项（5.8） ]
• 横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 消化性溃疡疾病[请参阅警告和注意事项（5.13） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将药物临床试验中观察到的不良反应发生率（与治疗相关的不良反应的独特患者数/接受治疗的患者总数）直接与药物发生率进行比较。不良反应在另一种药物的临床试验中可能未反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

恩他卡朋

在entacapone的双盲，卡比多巴-左旋多巴-安慰剂对照试验中（N = 1,003例患者），最常观察到的不良反应（发生率比安慰剂高至少3％）与单独使用卡比多巴-左旋多巴-entacapone相关在安慰剂治疗的患者中未见到的频率相同：运动障碍，腹泻，恶心，运动亢进，腹痛，呕吐，口干和尿液变色。

在双盲，安慰剂对照试验中，恩他卡朋与左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的过早研究中断的治疗差异发生率为5％。导致研究中断的最常见原因的治疗差异发生率是：腹泻为2％，其他特殊不良反应为1％，包括精神病原因，运动障碍/运动亢进，恶心或腹痛。

恩他卡朋临床对照研究中的不良反应发生率

表2列出了参与双盲，安慰剂对照研究的至少1％接受卡比多巴/左旋多巴和200 mg entacapone治疗的患者中发生的治疗紧急不良反应，在数字上比在对照组中更常见。卡比多巴/左旋多巴加安慰剂组。在这些研究中，将恩他卡朋或安慰剂添加至卡比多巴/左旋多巴（或苄丝肼/左旋多巴）中。

上市后经验

自上市以来，已经确定了以下与entacapone或Stalevo暂时相关的不良事件的自发报告，未在表2中列出。由于这些反应是自愿报告的，来自未知规模的人群，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或与entacapone或Stalevo暴露建立因果关系。

肝炎主要表现为胆汁淤积。

性别和年龄对不良反应的影响

没有观察到年龄或性别引起的仅因他卡朋的不良反应发生率的差异。

药物相互作用

MAO抑制剂

接受非选择性MAO抑制剂和卡比多巴，左旋多巴和entacapone的患者可能有肾上腺素能升高的风险。因此，在接受非选择性MAO抑制剂的患者中禁止使用Stalevo [见禁忌症（4） ]。

儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）代谢的药物

接受entacapone的患者应谨慎服用异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺，α-甲基多巴，阿扑吗啡，异醚胺和比托特罗等已知可被COMT代谢的药物，无论其给药途径（包括吸入）如何，因为它们的相互作用可能导致心律加快，可能出现心律不齐以及血压过度变化[参见警告和注意事项（5.10） ]。

降压药

当将卡比多巴/左旋多巴加入到接受降压药治疗的患者中时，会出现症状性体位性低血压。使用Stalevo开始治疗时，可能需要调整降压药的剂量。

三环类抗抑郁药

有报告指出，由于同时使用三环类抗抑郁药和卡比多巴/左旋多巴引起不良反应，包括高血压和运动障碍。

多巴胺D2受体拮抗剂

多巴胺D2受体拮抗剂（例如，甲氧氯普胺，吩噻嗪，丁苯酮，利培酮）可能会降低左旋多巴的治疗效果。

异烟肼

异烟肼可能会降低左旋多巴的治疗效果，可能需要增加剂量。

苯妥英

据报道，左旋多巴在帕金森氏病中的有益作用被苯妥英钠逆转。服用苯妥英钠和卡比多巴/左旋多巴的患者应仔细观察其治疗反应的丧失。接受苯妥英钠治疗的患者应根据临床需要增加Stalevo剂量。

罂粟碱

左旋多巴在帕金森氏病中的有益作用据报道可被罂粟碱逆转。服用罂粟碱和卡比多巴/左旋多巴的患者应仔细观察其治疗反应的丧失。接受罂粟碱治疗的患者应根据临床需要增加Stalevo剂量。

铁盐

铁盐或含有铁盐的多种维生素应谨慎服用。铁盐可与左旋多巴，卡比多巴和五氢萘酮形成螯合物，因此降低左旋多巴，卡比多巴和五氢萘酮的生物利用度。

已知会干扰胆汁排泄，葡萄糖醛酸化和肠道β-葡萄糖醛酸苷酶的药物

由于大多数entacapone排泄是通过胆汁进行的，因此与entacapone并用时会干扰已知的胆汁排泄，葡萄糖醛酸化和肠道β-葡萄糖醛酸苷酶的药物，应谨慎行事。这些药物包括丙磺舒，消胆胺和一些抗生素（例如，红霉素，利福平，氨苄青霉素和氯霉素）。

通过CYP2C9代谢的药物（例如香豆素）

对于使用通过CYP2C9代谢的其他药物的患者，应根据临床需要调整Stalevo的剂量。在健康志愿者中进行的一项交互研究中，他卡朋使R-华法林的AUC平均提高18％，而INR值平均提高13％。在批准使用entacapone期间，曾有报道同时使用华法林的患者INR升高。因此，当开始接受华法林的患者进行Stalevo治疗时，建议监测INR。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Stalevo有相关的发育风险。在动物中，怀孕期间服用卡比多巴-左旋多巴或entacapone与发育毒性有关，包括胎儿畸形的发生率增加（参见数据）。在指定人群中估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在对怀孕的动物服用卡比多巴-左旋多巴的非临床研究中，在所有剂量和比例的卡比多巴-左旋多巴的兔子中，观察到内脏和骨骼畸形的发生率均在增加，范围为10倍（卡比多巴）-5倍（左旋多巴）最大推荐人剂量（MRHD）1600毫克/天的20倍（卡比多巴）-10倍（左旋多巴）。在大鼠中，在整个器官发生过程中，接受MRHD大约两倍（卡比多巴）五倍（左旋多巴）的水坝提供的活幼仔数量有所减少。在接受卡比多巴-左旋多巴的MRHD高达20倍的小鼠中，未观察到对畸形频率的影响。

在entacapone的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在整个器官发生过程中接受的剂量最高为1,000 mg / kg /天（大鼠）或300 mg / kg /天（兔子）。在没有明显的母体毒性迹象的情况下，用最高剂量处理的老鼠产下的幼仔中胎儿变异的发生率增加。与此剂量相关的孕妇血浆他卡酮暴露（AUC）约为人类在MRHD时的34倍。在用母体毒性剂量为100 mg / kg / day（血浆AUC低于MRHD的人的AUC）治疗的兔子的产仔中，观察到流产和晚期/总吸收的频率增加，胎儿体重减少。这些研究中畸形率没有增加。

在交配前和妊娠早期向雌性大鼠施用他卡朋时，在以160 mg / kg / day的剂量处理过的水坝的产仔中观察到胎儿眼异常（大眼，微眼，无眼）的发生率增加（血浆AUC值7在没有母体毒性的情况下，是人类在MRHD时的两倍）或更高。在妊娠后期和整个哺乳期，对大鼠施用高达700 mg / kg / day（血浆AUC是MRHD人血浆的AUC的28倍），并没有产生后代发育受损的证据。

哺乳期

风险摘要

给予卡比多巴-左旋多巴后，在人乳中检测到左旋多巴。没有关于母乳中是否存在entacapone或卡比多巴，左旋多巴，卡比多巴或entacapone对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。但是，由于左旋多巴会降低催乳素的分泌，因此可能会抑制泌乳[见临床药理学（12.6） ]。卡比多巴和entacapone从大鼠乳汁中排出。在哺乳期大鼠中，口服放射性标记的entacapone可使牛奶中的entacapone和/或代谢产物水平达到血浆中的2-3倍。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Stalevo的临床需求以及Stalevo或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Stalevo临床研究的受试者总数中，年龄在65岁及以上的占43.8％，而年龄在75岁及以上的占7.2％。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻患者的反应差异。但是，不能排除某些老年人的更大敏感性。

尚未在帕金森氏病患者或75岁以上的健康志愿者中研究Stalevo片剂[参见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

肾脏损害不影响他卡朋的药代动力学。尚无关于左旋多巴和卡比多巴在肾功能不全患者中药代动力学的研究[见临床药理学（12.3） ]。

肝功能障碍或胆道梗阻

尚无关于卡比多巴和左旋多巴在肝功能不全患者中药代动力学的研究。胆道梗阻或肝病患者应谨慎使用Stalevo，因为胆汁排泄似乎是entacapone排泄的主要途径，当单独服用200 mg entacapone时，肝功能损害对entacapone的药代动力学具有显着影响[参见临床药理学（ 12.3） 。

过量

过量的体征和症状

在已发表的文献中很少报道左旋多巴用药过量的情况。根据现有信息，多巴胺能过度刺激可引起左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂过量的急性症状。几克的剂量可能会导致中枢神经系统疾病，高剂量时会增加心血管疾病（例如低血压，心动过速）和更严重的精神病问题。一份单独的横纹肌溶解报告和另一例短暂性肾功能不全的报告表明，左旋多巴用药过量可能引起多巴胺能过度刺激继发的全身并发症。

entacapone治疗对COMT的抑制作用是剂量依赖性的。从理论上讲，大量过量的entacapone可能会对人的COMT酶产生100％的抑制作用，从而防止内源性和外源性邻苯二酚的O-甲基化。

在临床试验中，对人服用的最高的恩他卡朋单剂量为800 mg，导致血浆浓度为14.1 mcg / mL。给予人类的最高每日剂量为2,400 mg，在一项研究中，对15名帕金森氏病患者以卡比多巴/左旋多巴每天6次服用400毫克，共14天，而在另一项研究中，在8名健康人士中每天服用3次，每天7次，每次800 mg志愿者。在该日剂量下，他卡朋的血浆峰值浓度平均为2.0 mcg / mL（在45分钟时为1.0 mcg / mL和1.2 mcg / mL，而200 mg entacapone在45分钟时）。腹部疼痛和大便稀疏是本研究中最常见的不良事件。 10例患者中，卡比多巴/左旋多巴或苄丝肼/左旋多巴的每日剂量高达200 mg恩他卡朋，每日200次，共10次，持续10年至少1年，持续8年至少2年，持续7年至少3年耐心。总体而言，每日剂量超过1,600 mg的临床经验有限。

药物过量管理

建议住院治疗，并应采用一般的支持措施，以及随即立即洗胃和反复服用木炭。特别是通过降低其在胃肠道中的吸收和再吸收，可以加快消除他卡朋的速度。应谨慎使用静脉输液，并保持足够的呼吸道。

应监测呼吸，循环和肾功能，并采取适当的支持措施。应进行心电图监测，并仔细观察患者的心律不齐的发展；如果需要，应给予适当的抗心律不齐治疗。应考虑患者服用其他药物的可能性，增加药物相互作用的风险（尤其是邻苯二酚结构的药物）。迄今为止，尚无透析经验的报道。因此，其在超剂量中的价值尚不清楚。血液透析或血液灌流不太可能降低恩他卡朋的水平，因为它与血浆蛋白高度结合。

吡rid醇对逆转Stalevo的作用无效。

Stalevo说明

Stalevo是卡比多巴，左旋多巴和entacapone的组合，用于治疗帕金森氏病。

卡比多巴是一种芳香族氨基酸脱羧抑制剂，是一种白色结晶性化合物，微溶于水，分子量为244.3。它的化学名称为（-）-L-（α-肼基-（α-甲基-β-（3,4-二羟基苯））丙酸一水合物，其经验式为C 10 H 14 N 2 O 4 ∙H 2 O ，其结构式为：

片剂含量以无水卡比多巴表示，分子量为226.3。

左旋多巴是一种芳香族氨基酸，是一种白色结晶性化合物，微溶于水，分子量为197.2。它在化学上被称为（-）-L-α-氨基-β-（3,4-二羟基苯）丙酸。其经验式为C 9 H 11 NO 4 ，结构式为：

恩他卡朋是一种COMT抑制剂，是一种硝基邻苯二酚结构的化合物，分子量为305.3。 entacapone的化学名称为（E）-2-氰基-3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺。其经验公式为C 14 H 15 N 3 O 5 ，其结构公式为：

Stalevo片剂具有6种优势：

Stalevo 50：12.5 mg卡比多巴，50 mg左旋多巴和200 mg entacapone

Stalevo 75：18.75 mg卡比多巴，75 mg左旋多巴和200 mg entacapone

Stalevo 100：25 mg卡比多巴，100 mg左旋多巴和200 mg entacapone

Stalevo125: 31.25 mg of carbidopa, 125 mg of levodopa and 200 mg of entacapone

Stalevo 150: 37.5 mg of carbidopa, 150 mg of levodopa and 200 mg of entacapone

Stalevo 200: 50 mg of carbidopa, 200 mg of levodopa and 200 mg of entacapone

Inactive Ingredients: corn starch, croscarmellose sodium, glycerol 85%, hypromellose, magnesium stearate, mannitol, polysorbate 80, povidone, sucrose, red iron oxide, and titanium dioxide. Stalevo 50, Stalevo 100, and Stalevo 150 also contain yellow iron oxide.

Stalevo - Clinical Pharmacology

作用机理

左旋多巴

当前证据表明帕金森氏病的症状与纹状体中多巴胺的消耗有关。 Administration of dopamine is ineffective in the treatment of Parkinson's disease because it does not cross the blood-brain barrier. However, levodopa the metabolic precursor of dopamine, does cross the blood-brain barrier, and is presumably converted to dopamine in the brain. This is thought to be the mechanism whereby levodopa relieves the symptoms of Parkinson's disease.

卡比多巴

口服左旋多巴时，左旋多巴在脑外组织中会迅速脱羧成多巴胺，因此只有一小部分给定剂量不变地转运到中枢神经系统。卡比多巴抑制外周左旋多巴的脱羧，使更多的左旋多巴可递送至大脑。

Entacapone

Entacapone is a selective and reversible inhibitor of catechol-O-methyltransferase (COMT).

COMT catalyzes the transfer of the methyl group of S-adenosyl-L-methionine to the phenolic group of substrates that contain a catechol structure. Physiological substrates of COMT include DOPA, catecholamines (dopamine, norepinephrine, and epinephrine) and their hydroxylated metabolites. When decarboxylation of levodopa is prevented by carbidopa, COMT becomes the major metabolizing enzyme for levodopa, catalyzing its metabolism to 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD).

药代动力学

The pharmacokinetics of Stalevo tablets has been studied in healthy subjects (age 45 years to 75 years). Overall, following administration of corresponding doses of levodopa, carbidopa and entacapone as Stalevo or as carbidopa and levodopa product plus Comtan (entacapone) tablets, the mean plasma concentrations of levodopa, carbidopa, and entacapone are comparable.

吸收与分布

Both levodopa and entacapone are rapidly absorbed and eliminated, and their distribution volume is moderately small. Carbidopa is absorbed and eliminated slightly more slowly compared with levodopa and entacapone. There are substantial inter- and intra-individual variations in the absorption of levodopa, carbidopa and entacapone, particularly concerning its C max .

The food-effect on the Stalevo tablet has not been evaluated. Because levodopa competes with certain amino acids for transport across the gut wall, the absorption of levodopa may be impaired in some patients after eating a high protein meal. Meals rich in large neutral amino acids may delay and reduce the absorption of levodopa [ see Patient Counseling Information (17) ].

左旋多巴

The pharmacokinetic properties of levodopa following the administration of single-dose Stalevo (carbidopa, levodopa and entacapone) tablets are summarized in Table 3.

Levodopa is bound to plasma protein only to a minor extent (about 10% to 30%).

卡比多巴

Following administration of Stalevo as a single dose to healthy male and female subjects, the peak concentration of carbidopa was reached within 2.5 hours to 3.4 hours on average. The mean C max ranged from about 40 nanogram per mL to 225 nanogram per mL and the mean AUC from 170 nanogram∙h per mL to 1,200 nanogram∙h per mL, with different Stalevo strengths providing 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg, or 50 mg of carbidopa.

Carbidopa is approximately 36% bound to plasma protein.

Entacapone

Following administration of Stalevo as a single dose to healthy male and female subjects, the peak concentration of entacapone in plasma was reached within 0.8 hour to 1.2 hours on average. The mean C max of entacapone was about 1,200 nanogram per mL to 1,500 nanogram per mL and the AUC 1,250 nanogram∙h per mL to 1,750 nanagram∙h per mL after administration of different Stalevo strengths all providing 200 mg of entacapone.

The plasma protein binding of entacapone is 98% over the concentration range of 0.4 mcg per mL to 50 mcg per mL. Entacapone binds mainly to serum albumin.

Metabolism and Elimination

左旋多巴

The elimination half-life of levodopa, the active moiety of antiparkinsonian activity, was 1.7 hours (range 1.1 hours to 3.2 hours).

左旋多巴被广泛代谢为各种代谢物。 Two major pathways are decarboxylation by dopa decarboxylase (DDC) and O-methylation by COMT.

卡比多巴

The elimination half-life of carbidopa was on average 1.6 hours to 2 hours (range 0.7 hour to 4.0 hours).

Carbidopa is metabolized to two main metabolites (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionic acid and α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionic acid). These 2 metabolites are primarily eliminated in the urine unchanged or as glucuronide conjugates.未改变的卡比多巴占尿排泄总量的30％。

Entacapone

The elimination half-life of entacapone was on average 0.8 hour to 1 hour (0.3 hour to 4.5 hours).

Entacapone is almost completely metabolized prior to excretion with only a very small amount (0.2% of dose) found unchanged in urine. The main metabolic pathway is isomerization to the cis -isomer, the only active metabolite. Entacapone and the cis -isomer are eliminated in the urine as glucuronide conjugates. The glucuronides account for 95% of all urinary metabolites (70% as parent and 25% as cis -isomer glucuronides). The glucuronide conjugate of the cis -isomer is inactive. After oral administration of a 14 C-labeled dose of entacapone, 10% of labeled parent and metabolite is excreted in urine and 90% in feces.

Due to short elimination half-lives, no true accumulation of levodopa or entacapone occurs when they are administered repeatedly.

肾功能不全

Entacapone

The pharmacokinetics of entacapone have been investigated after a single 200 mg entacapone dose in subjects with normal, moderate, and severely impaired renal functions, without levodopa and dopa decarboxylase inhibitor coadministration. No significant effects of renal function on the pharmacokinetics of entacapone were found.

Levodopa and carbidopa

No studies on the pharmacokinetics of levodopa and carbidopa in patients with renal impairment.

肝功能不全

Entacapone

Hepatic impairment had a significant effect on the pharmacokinetics of entacapone when 200 mg entacapone was administered alone. A single 200 mg dose of entacapone, without levodopa and dopa decarboxylase inhibitor coadministration, showed approximately 2-fold higher AUC and C max values in patients with a history of alcoholism and hepatic impairment (n=10) compared to normal subjects (n=10). All patients had biopsy-proven liver cirrhosis caused by alcohol. According to Child-Pugh grading 7 patients with liver disease had mild hepatic impairment and 3 patients had moderate hepatic impairment. As only about 10% of the entacapone dose is excreted in urine, as parent compound and conjugated glucuronide, biliary excretion appears to be the major route of excretion of this drug. Stalevo should be administered with care to patients with biliary obstruction or hepatic disease.

Levodopa and carbidopa

There are no studies on the pharmacokinetics of levodopa and carbidopa in patients with hepatic impairment.

Geriatric Use

In the pharmacokinetics studies conducted in healthy volunteers following a single dose of carbidopa-, levodopa- and entacapone (as Stalevo or as separate carbidopa/levodopa and Comtan tablets):

左旋多巴

The AUC of levodopa is significantly (on average 10% to 20%) higher in elderly (60 years to 75 years) than younger subjects (45 years to 60 years). There is no significant difference in the C max of levodopa between younger (45 years to 60 years) and elderly subjects (60 years to 75 years).

卡比多巴

There is no significant difference in the C max and AUC of carbidopa, between younger (45 years to 60 years) and elderly subjects (60 years to 75 years).

Entacapone

The AUC of entacapone is significantly (on average, 15%) higher in elderly (60 years to 75 years) than younger subjects (45 years to 60 years). There is no significant difference in the C max of entacapone between younger (45 years to 60 years) and elderly subjects (60 years to 75 years).

性别

Pharmacokinetics following a single dose of carbidopa, levodopa and entacapone together, either as Stalevo or as separate carbidopa/levodopa and Comtan tablets in healthy volunteers (age range 45 years to 74 years):

左旋多巴

The plasma exposure (AUC and C max ) of levodopa is significantly higher in females than males (on average, 40% for AUC and 30% for C max ). These differences are primarily explained by body weight. Other published literature showed significant gender effect (higher concentrations in females) even after correction for body weight.

卡比多巴

There is no gender difference in the pharmacokinetics of carbidopa.

Entacapone

There is no gender difference in the pharmacokinetics of entacapone.

药物相互作用研究

Drug Metabolized by COMT

When a single 400 mg dose of entacapone was given together with intravenous isoprenaline (isoproterenol) and epinephrine without coadministered levodopa and dopa decarboxylase inhibitor, the overall mean maximal changes in heart rate during infusion were about 50% and 80% higher than with placebo, for isoprenaline and epinephrine, respectively.

Drugs known to be metabolized by COMT should be administered with caution in patients receiving entacapone regardless of the route of administration [ see Drug Interactions (7.2) ].

Drugs Metabolized via CYP2C9

Due to its affinity to CYP2C9 in vitro, entacapone may potentially interfere with medicinal products with metabolism dependent on this isoenzyme. In an interaction study in healthy volunteers, entacapone increased the AUC of R-warfarin on average by 18%, and the INR values increased on average by 13% [ see Drug Interactions (7.11) ] .

Hormone Levels

Of the ingredients in Stalevo, levodopa is known to depress prolactin secretion and increase growth hormone levels.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

In rats, oral administration of carbidopa-levodopa for 2 years resulted in no evidence of carcinogenicity at doses of approximately 2 times (carbidopa)-4 times (levodopa) the maximum recommended human dose (MRHD).

Two-year carcinogenicity studies of entacapone were conducted in mice and rats. In mice, no increase in tumors was observed at oral doses of 100, 200 and 400 mg/kg/day. At the highest dose tested, plasma exposures (AUC) were 4 times higher than that in humans at the maximum recommended daily dose (MRDD) of 1,600 mg. In rats administered oral doses of 20, 90, or 400 mg/kg/day, an increased incidence of renal tubular adenomas and carcinomas was observed in males at the highest dose tested. Plasma AUCs at the higher dose not associated with increased renal tumors (90 mg/kg/day) were approximately 5 times that in humans at the MRDD of entacapone.

The carcinogenic potential of entacapone administered in combination with carbidopa-levodopa has not been evaluated.

诱变

Carbidopa was mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay in the presence and absence of metabolic activation, and in the in vitro mouse lymphoma thymidine kinase ( tk) assay in the absence of metabolic activation. Carbidopa was negative in the in vivo mouse micronucleus assay.

Entacapone was mutagenic and clastogenic in the in vitro mouse lymphoma tk assay in the presence and absence of metabolic activation, and was clastogenic in cultured human lymphocytes in the presence of metabolic activation. Entacapone, either alone or in combination with carbidopa-levodopa, was negative in the in vivo mouse micronucleus and in the Ames assays.

生育能力受损

In reproduction studies, no effects on fertility were found in rats receiving carbidopa-levodopa at doses of approximately 2 times (carbidopa)-4 times (levodopa) the MRHD.

In rats treated orally with entacapone (up to 700 mg/kg/day), no effects on fertility or general reproductive performance were observed. Plasma exposures (AUC) at the highest dose tested were approximately 30 times that in humans at the MRHD of entacapone. Delayed mating was evident in females at the highest dose tested.