Striverdi Respimat

Striverdi Respimat的适应症和用法

慢性阻塞性肺病的维持治疗

Striverdi RESPIMAT是长效β2为长期激动剂所示，在慢性阻塞性肺疾病（COPD），包括慢性支气管炎和/或肺气肿每日一次维护支气管扩张治疗气流阻塞。

重要使用限制

没有指示Striverdi Respimat用于治疗COPD的急性恶化[见警告和注意事项（5.2） ]。

未指示Striverdi Respimat可治疗哮喘。尚未确定Striverdi Respimat在哮喘中的安全性和有效性。

Striverdi Respimat剂量和给药

Striverdi Respimat的推荐剂量是每天一次在一天的同一时间两次吸入。每24小时不要将Striverdi Respimat吸入两次以上。

在首次使用之前，将Striverdi Respimat药筒插入Striverdi Respimat吸入器中，并对装置进行灌注。首次使用该装置时，患者应将吸入器推向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三遍。然后，该设备将被视为已准备好并可以使用。如果超过三天不使用，则患者应启动吸入器一次以准备使用吸入器。如果未使用超过21天，则患者应启动吸入器，直到可见气雾云，然后再重复此过程三遍，以准备使用吸入器[参见患者咨询信息（17） ]。

对于老年患者，轻度和中度肝功能不全的患者或肾功能不全的患者，无需调整剂量。没有数据可用于严重肝功能不全患者使用Striverdi Respimat [参见临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

Striverdi Respimat包括一个Striverdi Respimat吸入器和一个含有奥洛他特罗（作为盐酸盐）的铝制气瓶（Striverdi Respimat药筒）。 Striverdi Respimat药筒仅适用于Striverdi Respimat吸入器。

Striverdi Respimat吸入器的每次致动都会从吹口中送出2.5 mcg奥洛他特罗，相当于2.7 mcg盐酸奥洛他特罗。两次驱动等于一剂。

禁忌症

哮喘患者禁忌使用不吸入皮质类固醇的LABA，包括Striverdi Respimat [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。 Striverdi Respimat不适用于哮喘的治疗。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡

• 尚未确定Striverdi Respimat在哮喘患者中的安全性和有效性。 Striverdi Respimat不适用于哮喘的治疗[参见禁忌症（4） ] 。
• 的长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）单药[无吸入糖皮质激素（ICS）的哮喘使用与哮喘有关的死亡风险增加相关。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加小儿和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加。
• 一项为期28周的美国安慰剂对照研究比较了另一种LABA（沙美特罗）与安慰剂的安全性，每种药物均添加到常规哮喘治疗中，显示接受沙美特罗治疗的患者与哮喘相关的死亡增加（沙美特罗治疗的患者为13 / 13,176）与安慰剂治疗的患者中的3 / 13,179相比； RR 4.37，95％CI 1.25，15.34）。与哮喘相关的死亡风险增加被认为是LABA的一种类效应，包括Striverdi Respimat。
• 尚未进行足以确定接受Striverdi Respimat治疗的患者中与哮喘相关的死亡率是否增加的研究。
• 现有数据并不表明在COPD患者中使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

对于患有严重危及生命的COPD严重恶化的患者，请勿使用Striverdi Respimat。尚未对患有COPD严重恶化的患者进行Striverdi Respimat研究。在这种情况下，不宜使用Striverdi Respimat。

Striverdi Respimat不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。未对Striverdi Respimat缓解急性症状进行研究，不应为此目的使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β激动剂2进行处理。

当开始Striverdi RESPIMAT，谁一直在服用吸入患者，短效定期测试2激动剂（例如，每天4次）应指示停止经常使用这些药物，并利用它们只对症状缓解急性呼吸道症状。当处方Striverdi RESPIMAT，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β-激动剂2，指导它如何被使用的患者。增加吸入的β-激动剂2是使用疾病恶化的信号为哪些提示就医被指示。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果Striverdi RESPIMAT不再控制支气管收缩的症状，或患者的病情恶化的吸入短效β-受体激动剂2变得不太有效或病人需要短效β激动剂2比平常更多的吸入，这些可能是标记。在这种情况下，应立即对患者和COPD治疗方案进行重新评估。在这种情况下，不宜将Striverdi Respimat的每日剂量增加到建议剂量以上。

过量使用Striverdi Respimat以及与长效Beta2-激动剂一起使用

与含有β2 -肾上腺素能剂其它吸入药物，Striverdi RESPIMAT不应被更频繁地使用非推荐的，在较高剂量超过建议，或者与含有长效β2 -激动剂的其它药物相结合，作为一个过量可能会导致。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。

矛盾性支气管痉挛

作为与其它吸入β2 -激动剂，Striverdi RESPIMAT可能产生矛盾性支气管痉挛，可能是危及生命的。如果发生自相矛盾的支气管痉挛，应立即停用Striverdi Respimat并采取替代疗法。

心血管作用

Striverdi RESPIMAT，像其它β2 -激动剂，如由脉冲速率的增加，收缩压或舒张压，和/或症状测量可产生在一些患者中的临床上显著心血管效果。如果发生此类影响，则可能需要停用Striverdi Respimat。此外，据报道，β激动剂会产生ECG变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制。这些发现的临床意义尚不清楚。长效β2受体激动剂肾上腺素应慎用于心血管疾病，特别是冠状动脉供血不足，心律失常，肥厚梗阻性心肌病和高血压进行管理。

共存条件

与其他拟交感神经胺类药物一样，对于有惊厥性疾病或甲状腺毒症，已知或怀疑QT间隔延长的患者以及对拟交感神经胺类药物反应异常的患者，应谨慎使用Striverdi Respimat。在相关的β-激动剂2沙丁胺醇，静脉给药时，的剂量已报告加剧预先存在的糖尿病酮症酸中毒和。

低钾血症和高血糖症

β-肾上腺素能激动剂可能会在某些患者中产生严重的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用[参见临床药理学（12.2） ]。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。高剂量的β2 -肾上腺素能激动剂的吸入可能产生在血浆葡萄糖增加。

在患有严重COPD的患者中，低氧血症可通过低氧和同时进行的治疗得到加强[参见药物相互作用（7.2） ]，这可能会增加心律不齐的敏感性。

在临床研究中，长期服用Striverdi Respimat的血清钾水平或血糖变化很少见，其发生率与安慰剂对照相似。尚未对糖尿病控制不好的患者进行Striverdi Respimat研究。

过敏反应

服用Striverdi Respimat后可能立即发生超敏反应，包括血管性水肿。如果发生这种反应，应立即停止使用Striverdi Respimat的治疗，并应考虑替代治疗。

不良反应

长效β2 -肾上腺素能激动剂，如Striverdi RESPIMAT，如单药治疗（无吸入糖皮质激素），哮喘，增加哮喘相关事件的风险。 Striverdi Respimat不适用于哮喘的治疗[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

慢性阻塞性肺疾病的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Striverdi Respimat临床开发计划包括七项剂量范围试验和八项验证性试验。确认试验中有四项为6周的交叉试验，四项为48周的平行组试验。在剂量范围试验和四个6周的交叉试验中观察到的不良反应与在48周平行组试验中观察到的不良反应一致，后者形成了主要安全性数据库。

主要安全性数据库由来自四个48周双盲，主动和安慰剂对照，平行组验证性临床试验的汇总数据组成。这些试验包括3104名40岁以上的成人COPD患者（男性为77％，女性为23％）。在这些患者中，分别每天一次分别用5 mcg和10 mcg的Striverdi Respimat治疗876和883例患者。 5 mcg和10 mcg治疗组的Striverdi Respimat组主要由白种人（66％）组成，平均年龄为64岁，基线时的预测FEV 1平均百分数为44％。用于比较的对照组包括所有四个试验中的安慰剂和两个试验中的福莫特罗12 mcg。

在这四项临床试验中，暴露于任何剂量的Striverdi Respimat的患者中有72％（72％）报告了不良反应，而安慰剂组为71％。因不良反应而停药的患者比例为Striverdi Respimat治疗的患者为7.2％，而安慰剂治疗的患者为8.8％。最通常导致停药的不良反应是COPD恶化。最常见的严重不良反应是COPD恶化，肺炎和心房颤动。

表1显示了在48周的试验中，至少有2％接受Striverdi Respimat 5 mcg的患者报告的所有药物不良反应（且高于安慰剂）。

暴露于Striverdi Respimat 10 mcg的患者中，发生超过2％（且高于安慰剂）的其他不良反应为肺炎，便秘和发热。

分别有6例（0.7％），3例（0.3％）和2例（0.2％）的肺癌患者接受了Striverdi Respimat 10 mcg，5 mcg和安慰剂治疗。

药物相互作用

肾上腺素药物

如果附加肾上腺素药是通过任何途径施用，但是它们应谨慎使用，因为Striverdi RESPIMAT的交感神经作用可能强化[见警告和注意事项（5.3 ， 5.5 ， 5.6 ， 5.7） ]。

黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂

黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂的同时治疗可能会增强Striverdi Respimat的任何低钾血症作用[见警告和注意事项（5.7） ]。

非钾利尿剂

使用非激动钾的利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能会导致ECG变化和/或低钾血症，β-激动剂会严重恶化，尤其是当超过推荐剂量的β-激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但建议同时使用β激动剂和不留钾的利尿剂。

单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，QTc延长药物

Striverdi RESPIMAT，与其它β2 -激动剂，应当格外小心，以患者被单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或已知延长QT间期的其它药物治疗，因为肾上腺素受体激动剂的对心血管系统的作用，可以强化给药由这些代理商。已知延长QTc间隔的药物可能会增加室性心律失常的风险。

Beta-Blockers

当同时给药时，β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）和Striverdi Respimat可能会相互干扰。 β受体阻滞剂不仅会阻断β激动剂的治疗作用，而且可能在COPD患者中产生严重的支气管痉挛。因此，患有COPD的患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如预防心肌梗死后，对于COPD患者，使用β受体阻滞剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

细胞色素P450和P-gp外排转运蛋白的抑制剂

在使用强效CYP和P-gp双重抑制剂酮康唑的药物相互作用研究中，观察到最大血药浓度和AUC升高1.7倍[参见临床药理学（12.3） ]。在临床试验中对Striverdi Respimat进行了长达一年的评估，剂量最高为推荐治疗剂量的两倍。无需调整剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有针对孕妇的Striverdi Respimat进行充分且对照良好的临床研究，以了解药物相关的不良妊娠相关结局风险。在孕妇中使用Striverdi Respimat具有临床考虑因素[请参见临床注意事项] 。基于动物研究中，当器官期间在吸入剂量的约2731或1353倍的最大推荐的人的每日吸入剂量（MRHDID）（的AUC为基础）在大鼠或兔，分别给予妊娠大鼠或兔子奥达特罗不是致畸[参见数据]。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

人工与分娩

没有足够的且受到良好控制的人体研究来研究Striverdi Respimat在分娩和生产过程中的作用。由于β-激动剂可能干扰子宫收缩力，因此在分娩过程中应仅将Striverdi Respimat的使用仅限于其获益明显超过风险的患者。

数据

动物资料

Striverdi Respimat在大鼠的吸入剂量约为MRHDID的2731倍（在母体吸入剂量为1054 mcg / kg /天时，以AUC为基础）时没有致畸性。在成人中，吸入剂量约为MRHDID的1353倍（在母体吸入剂量为974 mcg / kg /天的情况下，以AUC为基础），对兔子没有产生明显的影响。在怀孕的大鼠中观察到了奥洛他特的胎盘转移。

在新西兰兔子中，奥洛他特罗的吸入剂量约为成年MRHDID的7130倍（在母体吸入剂量为2489 mcg / kg /天的AUC基础上），具有致畸性。 Striverdi Respimat表现出以下胎儿毒性：心脏心房或心室增大或变小，眼睛异常以及胸骨裂开或扭曲。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中奥洛他特的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的可用数据。哺乳期大鼠的乳汁中存在Olodaterol（Striverdi Respimat的活性成分）和/或其代谢产物，但是由于哺乳期生理上物种特异性的差异，这些数据的临床相关性尚不清楚[见数据] 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Striverdi Respimat的临床需求以及Striverdi Respimat或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在哺乳期大鼠单次静脉注射0.4μmol/ kg后，研究了奥洛他特罗在牛奶中的分布。在哺乳期大鼠的乳汁中，奥洛他特罗和/或其代谢产物的浓度高于血浆中的浓度。

儿科用

不建议将Striverdi Respimat用于儿童。尚未确定Striverdi Respimat在儿童人群中的安全性和有效性。

老人用

根据现有数据，无需调整老年患者的Striverdi Respimat剂量。

在来自汇总的1年数据库中的临床研究中，每天接受一次建议剂量为5 mcg的Striverdi Respimat的876名患者在1年汇总数据库中有485名小于或等于65岁，有391名（44.6％）大于65岁。

没有观察到整体的疗效差异，在1年的汇总数据中，与总体患者人群相比，老年人群的药物不良反应特征相似。

肝功能不全

轻度和中度肝功能不全的受试者在C max或AUC上均无变化，蛋白结合在轻度和中度肝功能不全的受试者及其健康对照之间也没有差异。没有对严重肝功能不全的受试者进行研究。

肾功能不全

与健康对照组相比，严重肾功能不全的受试者在C max或AUC方面无临床相关变化。

过量

过量服用Striverdi Respimat的预期症状和体征包括过度的β-肾上腺素能刺激以及任何症状和体征的发生或夸大，例如心肌缺血，心绞痛，高血压或低血压，心动过速，心律不齐，心pal，头晕，神经质，失眠，焦虑，头痛，震颤，口干，肌肉痉挛，恶心，疲劳，不适，低血钾，高血糖症和代谢性酸中毒。与所有吸入拟交感神经药一样，过量服用Striverdi Respimat可能会导致心脏骤停甚至死亡。

药物过量的治疗包括停用Striverdi Respimat以及适当的对症和支持疗法。考虑到此类药物可产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。没有足够的证据确定透析是否对过量服用Striverdi Respimat有益。如果过量，建议进行心脏监护。

Striverdi Respimat说明

活性部分奥达特罗是选择性β2 -肾上腺素能支气管扩张药。药物盐酸奥洛他特罗在化学上被描述为2H-1,4-Benzoxazin-3H（4H）-one，6-hydroxy-8-[（1R）-1-hydroxy-2-[[2-（4-甲氧基苯基）-1，1-二甲基乙基]-氨基]乙基]-单盐酸盐。盐酸奥洛他特罗是白色至类白色粉末，微溶于水，微溶于乙醇。分子量为422.9g /摩尔（盐）：386.5g /摩尔（碱），并且分子式为作为盐酸盐的C 21 H 26 N 2 O 5 ×HCl。从盐到游离碱的转化因子是1.094。

结构式为：

药品Striverdi Respimat由无菌的盐酸奥洛他特尔水溶液组成，该溶液填充到4.5 mL塑料容器中，该塑料容器压接在铝瓶中（Striverdi Respimat药筒），与Striverdi Respimat吸入器一起使用。

赋形剂包括注射用水，苯扎氯铵，乙二胺四乙酸二钠和无水柠檬酸。 Striverdi Respimat药筒仅适用于Striverdi Respimat吸入器。 Striverdi Respimat吸入器是一种手持式袖珍型口腔吸入装置，利用机械能从定量的药物溶液中产生缓慢移动的药物气雾云。 Striverdi Respimat吸入器带有黄色帽子。

当与Striverdi Respimat吸入器一起使用时，每个装有至少4克无菌水溶液的药筒在准备使用后均会提供标记数量的计量致动。来自Striverdi Respimat吸入器的每剂（1剂等于2次致动）从吹口中以22.1 mcL溶液递送5 mcg olodaterol。与所有吸入药物一样，输送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如吸入器的致动与通过输送系统的吸气之间的协调。吸气时间至少应与喷雾时间（1.5秒）一样长。

在首次使用之前，将Striverdi Respimat药筒插入Striverdi Respimat吸入器中，并对装置进行灌注。初次使用时，患者应将吸入器推向地面，直到可见气溶胶云，然后再重复此过程三遍。然后，该设备将被视为已准备好并可以使用。如果超过三天不使用，则患者应启动吸入器一次以准备使用吸入器。如果未使用超过21天，则患者应启动吸入器，直到可见气雾云，然后再重复此过程三遍，以准备使用吸入器[参见患者咨询信息（17） ]。

Striverdi Respimat-临床药理学

作用机理

奥达特罗是长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）。所述化合物通过结合和通过吸入局部给药后的β2 -肾上腺素受体的活化来发挥其药理作用。这些受体在气道中的激活导致细胞内腺苷酸环化酶的刺激，该酶介导环状3'，5'腺苷一磷酸（cAMP）的合成。升高的cAMP水平会通过呼吸道平滑肌细胞的松弛诱导支气管扩张。体外研究已经表明，具有奥达特罗于β-相比于β相比对β3 -肾上腺素受体1肾上腺素能受体和2299倍的激动剂活性241倍的激动剂活性2肾上腺素能受体。这些发现的临床意义尚不清楚。

的β-肾上腺素能受体被分成三个亚型：测试1肾上腺素能受体对心脏平滑肌中表达，β2 -肾上腺素能受体上气道平滑肌中表达，和β-肾上腺素能受体3对脂肪组织中表达。 Beta 2的激动剂引起支气管扩张。虽然所述β-肾上腺素受体2是在气道中的主要的肾上腺素能受体平滑肌，它也存在多种其它细胞，包括肺上皮细胞和内皮细胞以及在心脏的表面上。在心脏中的β2 -受体的精确功能是未知的，但它们的存在引起，即使高度选择性β2 -激动剂可具有强心作用的可能性。

药效学

系统安全

吸入的β-2 -肾上腺素能激动剂的主要不利影响发生全身β-肾上腺素能受体的过度活化的结果。成人中最常见的不良反应包括骨骼肌震颤和痉挛，失眠，心动过速，血清钾减少和血浆葡萄糖增加。

在双盲3期研究中评估了COPD患者的血钾变化。在汇总数据中，推荐的5 mcg剂量与安慰剂相比，血清钾无临床相关变化。

心脏电生理学

在一项双盲，随机，安慰剂和活性（莫西沙星）对照研究（单剂量10、20、30）中，对24名健康的男性和女性志愿者研究了Striverdi Respimat对心电图QT / QTc间隔的影响。和50 mcg。观察到剂量依赖性QTcI（个体受试者校正的QT间隔）延长。基线校正后，安慰剂的QTcI与QTcI的最大平均差异（单侧95％置信区间上限）为2.5（5.6）ms，6.1（9.2）ms，7.5（10.7）ms和8.5（11.6）ms， 20、30和50 mcg。

在48周的安慰剂对照3期试验中，对772名患者的一部分患者进行了连续24小时ECG记录（霍尔特监测），评估了5 mcg和10 mcg Striverdi Respimat对心率和心律的影响。没有观察到与心率或早搏的平均变化幅度有关的剂量或时间相关趋势或模式。在早搏中从基线到治疗结束的转变并未显示Striverdi Respimat 5 mcg，10 mcg和安慰剂之间的有意义的差异。

药代动力学

奥洛他特罗显示出线性的药代动力学。每天重复吸入一次，在8天后奥洛他特尔血浆浓度达到稳态，与单剂量相比，暴露程度增加至1.8倍。

吸收性

奥洛他特罗通常在药物吸入后10至20分钟内达到最大血浆浓度。在健康志愿者中，吸入后奥洛他特的绝对生物利用度估计约为30％，而口服溶液给药时的绝对生物利用度低于1％。因此，吸入后奥洛他特的全身可用率主要由肺吸收决定，而剂量的任何吞咽部分对全身暴露的影响可忽略不计。

分配

吸入和静脉内给药后，奥洛他特罗均表现出多室处置动力学。分布量很高（1110 L），表明广泛分布到组织中。 [ 14 C]奥洛他特罗与人血浆蛋白的体外结合与浓度无关，约为60％。

消除

健康志愿者中奥洛他特罗的总清除率为872 mL / min，肾脏清除率为173 mL / min。静脉内给药后的终末半衰期为22小时。相反，吸入后的最终半衰期约为45小时，这表明后者是由吸收而不是消除过程决定的。但是，根据COPD患者的C max计算，每日剂量为5 µg时的有效半衰期为7.5小时。

代谢

通过直接的葡糖醛酸糖苷化和通过在甲氧基部分的O-去甲基化，然后缀合，基本上使Olodaterol代谢。确定的六个代谢产物，只有未缀合的去甲基化产物结合于β2 -受体的。但是，在长期吸入建议的治疗剂量后，血浆中无法检测到这种代谢产物。

细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP2C8，对CYP3A4的贡献微不足道，与olodaterol的O-去甲基化有关，而尿苷二磷酸糖基转移酶同工型UGT2B7，UGT1A1、1A7和1A9显示与葡萄糖醛酸的形成有关。

排泄

静脉内注射[ 14 C]标记的奥洛他特罗后，尿液中回收了38％的放射性剂量，粪便中回收了53％的放射性剂量。静脉内给药后尿液中回收的奥洛他特罗含量不变为19％。口服后，尿中仅可回收9％的奥洛他特尔和/或其代谢产物，而大部分则在粪便中被回收（84％）。静脉内和口服后分别在6和5天内将90％以上的剂量排泄出去。吸入后，稳定状态下健康志愿者在给药间隔内尿中不变的奥洛他特罗的排泄量占剂量的5％至7％。

特定人群

药代动力学荟萃分析表明，在吸入Striverdi Respimat后，根据年龄，性别和体重对COPD患者全身暴露的影响，无需调整剂量。

肾功能不全的患者

在患有严重肾功能不全的受试者中，奥洛他特水平升高了约40％。没有对患有轻度和中度肾功能不全的受试者进行研究。

肝功能不全患者

轻度和中度肝功能不全的受试者在C max或AUC上均无变化，轻度和中度肝功能不全的受试者与其健康对照之间的蛋白质结合也无差异。没有对严重肝功能不全的受试者进行研究。

药物相互作用研究

使用氟康唑作为CYP 2C9的模型抑制剂和酮康唑作为有效的P-gp（和CYP3A4、2C8、2C9）抑制剂进行药物相互作用研究。

氟康唑：每天一次共同给药400毫克氟康唑，持续14天，对全身暴露于奥洛他特罗没有相关影响。

酮康唑：每天一次共同给药400毫克酮康唑，持续14天，从而使奥洛他洛C max升高66％，AUC 0-1升高68％。

噻托溴铵：噻托溴铵与奥洛他特罗以固定剂量组合形式共同给药21天对全身性奥洛他特罗暴露无相关影响，反之亦然。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠和小鼠中进行了为期两年的吸入研究，以评估olodaterol的致癌潜力。雌性大鼠的终生治疗以25.8和270 mcg / kg /天的剂量（分别为MRHDID的18倍和198倍，以AUC为基础）诱发中肠肌平滑肌瘤。在剂量高达270 mcg / kg /天（在AUC基础上约为MRHDID的230倍）的雄性大鼠中未观察到肿瘤发现。雌性小鼠的终生治疗剂量≥76.9 mcg / kg /天（以AUC计约为MRHDID的106倍），可诱发子宫平滑肌瘤和子宫平滑肌肉瘤。在雄性小鼠中，最高剂量为255 mcg / kg /天（在AUC基础上约为MRHDID的455倍），未见肿瘤发现。在子宫肌瘤，女性啮齿动物生殖道的平滑肌肉瘤上涨已经与其他β2 -肾上腺素能受体激动剂的药物被证明类似。这些发现与人类使用的相关性未知。

在体外Ames试验或体外小鼠淋巴瘤试验中，奥洛他特罗没有致突变性。 Olodaterol produced increased frequency of micronuclei in rats after intravenous doses. The increased frequency of micronuclei was likely related to drug enhanced (compensatory) erythropoiesis. The mechanism for induction of micronuclei formation is likely not relevant at clinical exposures.

Olodaterol did not impair male or female fertility in rats at inhalation doses up to 3,068 mcg/kg/day (approximately 2,322 times the MRHDID on an AUC basis).

临床研究

The Striverdi Respimat clinical development program included three dose-ranging trials in COPD patients, four dose-ranging trials in asthma patients, and eight confirmatory trials in patients with COPD.

Dose-ranging trials

The first COPD dose-ranging trial was a randomized, double-blind, placebo-controlled, single-dose, 5-way cross-over trial in 36 patients. Results demonstrated dose-related improvements in forced expiratory volume in one second (FEV 1 ) compared to placebo. The difference in trough FEV 1 from placebo for the 2, 5, 10, and 20 mcg doses were 0.07L (95% CI 0.03, 0.11), 0.10L (0.06, 0.14), 0.11L (0.07, 0.15), and 0.12L (0.08, 0.16), respectively. The second COPD dose-ranging trial was a 4-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial in 405 patients. Dose-related improvements in lung function were also seen, with no added benefit of the 20 mcg dose over the 10 mcg dose (Figure 1). The third COPD dose-ranging trial was a randomized, double-blind, 4-way cross-over, dose-regimen trial in 47 patients. Treatment arms included 2 mcg twice-daily, 5 mcg once-daily, 5 mcg twice-daily, and 10 mcg once-daily. There was no clear difference in treatment effect when comparing twice-daily dosing to once-daily dosing.

Figure 1 Difference from placebo for Striverdi Respimat for FEV 1 AUC 0-3hr and trough FEV 1 after 4 weeks

Four randomized, double-blind, placebo-controlled dose-ranging trials were performed in patients with asthma, evaluating doses from 2 to 20 mcg. Results from patients with asthma were consistent with results from dose-ranging trials in patients with COPD. Striverdi Respimat is not indicated for asthma.

Based upon the results of the dose-ranging trials, 5 and 10 mcg doses were further evaluated in the confirmatory COPD trials.

Confirmatory Trials

The eight confirmatory trials in the Striverdi Respimat clinical development program were four pairs of replicate, randomized, double-blind, placebo-controlled trials in 3533 COPD patients (1281 received the 5 mcg dose, 1284 received the 10 mcg dose):

(i)

two replicate, placebo-controlled, parallel group, 48 week trials (Trials 1 and 2)

(ii)

two replicate, placebo- and active- [formoterol 12 mcg twice-daily] controlled, parallel group, 48-week trials (Trials 3 and 4)

(iii)

two replicate, placebo- and active- [formoterol 12 mcg twice-daily] controlled, 6-week cross-over trials (Trials 5 and 6)

(iv)

two replicate, placebo- and active- [tiotropium bromide 18 mcg once-daily] controlled, 6-week cross-over trials (Trials 7 and 8).

These eight trials enrolled patients who were 40 years of age or older with a clinical diagnosis of COPD, a smoking history of at least 10 pack-years, and moderate to very severe pulmonary impairment (post-bronchodilator FEV 1 less than 80% predicted normal [GOLD II – IV] and a post-bronchodilator FEV 1 to FVC ratio of less than 70%).

The majority of the 3104 patients in the 48-week trials (Trials 1 and 2, Trials 3 and 4) were male (77%), white (66%) or Asian (32%), with a mean age of 64 years. Mean post-bronchodilator FEV 1 was 1.38 L (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Mean beta 2 -agonist responsiveness was 15% of baseline (0.16 L). With the exception of other LABAs, all pulmonary medications were allowed as concomitant therapy (eg, tiotropium [24%], ipratropium [25%], inhaled corticosteroids [45%], xanthines [16%]); patient enrollment was stratified by tiotropium use. In all four trials, the primary efficacy endpoints were change from pre-treatment baseline in FEV 1 AUC 0-3 and trough (pre-dose) FEV 1 (after 12 weeks in Trials 1 and 2; after 24 weeks in Trials 3 and 4).

In all four 48-week trials, Striverdi Respimat 5 mcg demonstrated significant improvements in FEV 1 AUC 0-3hr compared to placebo at week 12 (Table 2) and at week 24. In the four 48-week trials, Striverdi Respimat 5 mcg demonstrated significant improvements in trough FEV 1 compared to placebo at week 12 (Table 2; 3 of 4 trials) and at week 24 (4 trials). Striverdi Respimat 5 mcg demonstrated a bronchodilatory treatment effect at 5 minutes after the first dose with a mean increase in FEV 1 compared to placebo of 0.11L (range: 0.10L to 0.12L). The 10 mcg dose demonstrated no additional benefit over the 5 mcg dose (data not shown). Patients treated with Striverdi Respimat 5 mcg used less rescue albuterol compared to patients treated with placebo.

In Trials 1 and 2, serial spirometric evaluations were performed pre-dose and up to 12 hours after dosing in a sub-group of 562 patients (201 patients receiving Striverdi Respimat 5 mcg, 192 patients receiving 10 mcg, and 169 patients receiving placebo) after 12 weeks of treatment. Dosing occurred at approximately the same time of the day in the morning. The spirometric curves from Trial 1 are displayed in Figure 2.

Figure 2 FEV 1 profile for Striverdi Respimat 5 mcg and placebo at week 12 (pre-dose and up to 12 hrs post-dose) (Trial 1)

The bronchodilatory profile of Striverdi Respimat 5 mcg over the 24 hour dosing interval was evaluated in two pairs of replicate, placebo- and active-controlled, 6 week cross-over trials in 199 patients (Trials 5 and 6) and 230 patients (Trials 7 and 8) with moderate to very severe COPD. Mean beta 2 -agonist responsiveness ranged from 14% -21% of baseline (0.18 to 0.22 L). All pulmonary medications were allowed as concomitant therapy with the exception of other LABAs (all trials) and anti-cholinergics (Trials 7 and 8). In all four trials, the primary endpoints were change from pre-treatment baseline in FEV 1 AUC 0-12hr and FEV 1 AUC 12-24hr after 6 weeks; although not a primary endpoint, trough FEV 1 was also measured after 6 weeks. Results are shown in Table 3.

供应/存储和处理方式

Striverdi Respimat Inhalation Spray is supplied in a labeled carton containing one Striverdi Respimat cartridge and one Striverdi Respimat inhaler.

The Striverdi Respimat cartridge is an aluminum cylinder with a tamper protection seal on the cap. The Striverdi Respimat cartridge is only intended for use with the Striverdi Respimat inhaler.

The Striverdi Respimat inhaler is a cylindrical-shaped plastic inhalation device with a gray-colored body and a clear base. The clear base is removed to insert the cartridge. The inhaler contains a dose indicator. The yellow colored cap and the written information on the label of the gray inhaler body indicates that it is labeled for use with the Striverdi Respimat cartridge.

Striverdi Respimat Inhalation Spray is available as:

Striverdi Respimat Inhalation Spray: 60 metered actuations (NDC 0597-0192-61)

The Striverdi Respimat cartridge has a net fill weight of at least 4 grams and when used with the Striverdi Respimat inhaler, is designed to deliver the labeled number of metered actuations after preparation for use.

When the labeled number of metered actuations has been dispensed from the inhaler, the Striverdi Respimat locking mechanism will be engaged and no more actuations can be dispensed.

After assembly, the Striverdi Respimat inhaler should be discarded at the latest 3 months after first use or when the locking mechanism is engaged, whichever comes first.

请将本品放在儿童不能接触的地方。 Do not spray into eyes.

存储

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].避免冻结。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

Serious Asthma-Related Events

Inform patients that LABA, such as Striverdi Respimat, when used as monotherapy [without an inhaled corticosteroid], increase the risk of serious asthma-related events, including asthma-related death. Striverdi Respimat is not indicated for the treatment of asthma.

不适用于急性症状

Striverdi Respimat is not meant to relieve acute asthma symptoms or exacerbations of COPD and extra doses should not be used for that purpose. Acute symptoms should be treated with an inhaled, short-acting beta 2 -agonist such as albuterol. (The healthcare provider should provide the patient with such medication and instruct the patient in how it should be used.)

Instruct patients to notify their physician immediately if they experience any of the following:

• Worsening of symptoms
• 降低吸入，短效β-激动剂2的有效性
• 需要比平时吸入短效β2受体激动剂的更吸入
• Significant decrease in lung function as outlined by the physician

Instruct patients not to stop therapy with Striverdi Respimat without physician/provider guidance since symptoms may recur after discontinuation.

Do Not Use Additional Long-Acting Beta 2 -Agonists

Patients who have been taking inhaled, short-acting beta 2 -agonists on a regular basis should be instructed to discontinue the regular use of these products and use them only for the symptomatic relief of acute symptoms.

When patients are prescribed Striverdi Respimat, other inhaled medications containing long-acting beta 2 -agonists should not be used. Patients should not use more than the recommended once-daily dose of Striverdi Respimat. Excessive use of sympathomimetics may cause significant cardiovascular effects, and may be fatal.

Risks Associated with Beta 2 -Agonist Therapy

Inform patients of adverse effects associated with beta 2 -agonists, such as palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, or nervousness.

矛盾性支气管痉挛

Inform patients that Striverdi Respimat can produce paradoxical bronchospasm. Advise patients that if paradoxical bronchospasm occurs, patients should discontinue Striverdi Respimat.

过敏反应

Inform patients that immediate hypersensitivity reactions, including angioedema, may occur after administration of Striverdi Respimat. Advise patient to immediately discontinue Striverdi Respimat and consult a physician.

Instructions for Administering Striverdi Respimat

It is important for patients to understand how to correctly administer Striverdi Respimat inhalation spray using the Striverdi Respimat inhaler. Instruct patients that Striverdi Respimat inhalation spray should only be administered via the Striverdi Respimat inhaler and the Striverdi Respimat inhaler should not be used for administering other medications.

Instruct patients that priming Striverdi Respimat is essential to ensure appropriate content of the medication in each actuation.

When using the unit for the first time, the Striverdi Respimat cartridge is inserted into the Striverdi Respimat inhaler and the unit is primed. Striverdi Respimat patients are to actuate the inhaler toward the ground until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times. The unit is then considered primed and ready for use. If not used for more than 3 days, patients are to actuate the inhaler once to prepare the inhaler for use. If not used for more than 21 days, patients are to actuate the inhaler until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times to prepare the inhaler for use.

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