Sular

描述

Sular®（尼索地平）是二氢吡啶钙通道阻滞剂尼索地平的延长释放片剂剂型。尼索地平为3,5-吡啶二甲酸，1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-，甲基2-甲基丙基酯，C 20 H 24 N 2 O 6 ，并具有结构式：

尼索地平是一种黄色结晶物质，几乎不溶于水，但可溶于乙醇。它的分子量为388.4。 Sular片剂包括三层：顶部阻隔层，包含尼索地平的中间层和底部阻隔层。可侵蚀的阻挡层和水凝胶中间层提供了药物的受控释放。口服片剂每天一次口服含8.5、17或34毫克尼索地平。

制剂中的非活性成分包括：羟丙甲纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，乳糖，山hen酸甘油酯，聚维酮，硬脂酸镁，二氧化硅，甲基丙烯酸共聚物和月桂基硫酸钠。薄膜包衣中的非活性成分包括：聚葡萄糖，二氧化钛，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，氧化铁和巴西棕榈蜡。此外，这17毫克配方还含有FD＆C黄色＃5。

临床药理学

作用机理

尼索地平是钙通道拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂）的二氢吡啶类成员，可抑制钙跨膜流入血管平滑肌和心肌。它与其他二氢吡啶可逆竞争与钙通道的结合。因为血管平滑肌的收缩过程取决于细胞外钙通过特定离子通道进入肌肉的运动，所以抑制钙通道会导致小动脉扩张。体外研究表明，尼索地平对收缩过程的影响是选择性的，对血管平滑肌的作用大于对心肌的作用。尽管尼索地平与其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂一样，在体外具有负性变力作用，但在完整麻醉的动物中进行的研究表明，血管舒张作用的发生剂量低于影响心脏收缩力的剂量。

尼索地平对血压的影响主要是剂量相关的周围血管阻力降低的结果。尼索地平与其他二氢吡啶一样，显示出温和的利尿作用，但大多数降压活性归因于其对周围血管阻力的作用。

药代动力学与代谢

尼索地平的药代动力学与临床剂量范围17至51 mg的剂量无关，血浆浓度与剂量成正比。多次给药期间尼索地平的积累可通过单次剂量预测。尼索地平相对良好地吸收到体循环中，其中87％的放射性标记药物从尿液和粪便中回收。尼索地平的绝对生物利用度约为5％。尼索地平的低生物利用度部分归因于肠壁的全身性新陈代谢，并且这种新陈代谢从肠的近端到远端部分减少。当Sular与高脂餐一起服用时，会观察到明显的食物效果，导致峰值浓度（C max ）升高高达245％。总暴露量（AUC）降低了25％。因此，Sular应该空腹服用（饭前1小时或饭后2小时）。

尼索地平的最大血浆浓度达到9.2±5.1小时。最终消除半衰期（反映尼索地平的吸收后清除率）为13.7±4.3小时。口服给药后，活性对映体（+）-尼索地平的浓度比无活性（-）-尼索地平对映体高约6倍。尼索地平的血浆蛋白结合率非常高，在100 ng / mL至10 mcg / mL的血浆浓度范围内，未结合的蛋白不到1％。

尼索地平高度代谢；已鉴定出5种主要的尿代谢物。尽管口服剂量的60％至80％会排泄尿液，但尿液中仅发现了未改变的尼索地平痕迹。主要的生物转化途径似乎是异丁酯的羟基化。存在于血浆中的浓度大约等于母体化合物的侧链的羟基化衍生物似乎是唯一的活性代谢产物，并具有母体化合物活性的约10％。据信细胞色素P450酶在尼索地平的代谢中起主要作用。尚未确定负责其代谢的特定同工酶系统，但其他二氢吡啶被细胞色素P450 IIIA4代谢。尼索地平不宜与葡萄柚汁一起服用，因为在对12名受试者的研究中已表明，尼索地平会干扰尼索地平的代谢，导致C max的平均升高约3倍（约7倍）和几乎2倍的AUC（范围约为5倍）。在其他几种二氢吡啶钙通道阻滞剂中也发现了类似的现象。

特殊人群

肾功能不全

由于肾脏消除不是一个重要的途径，因此Sular的生物利用度和药代动力学在不同程度的肾功能不全患者中没有显着差异。轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。

老年医学

已发现老年患者的血浆浓度（C max和AUC）比年轻受试者高2-3倍。这应该反映在更谨慎的剂量中（请参阅剂量和管理） 。

肝功能不全

在肝硬化患者中，其生物等效剂量为8.5 mg Sular，其母体化合物的血浆浓度比健康年轻受试者的血浆浓度高4至5倍。肝硬化患者应使用较低的起始剂量和维持剂量（参见剂量和用法） 。

性别与种族

尚未研究性别或种族对尼索地平药代动力学的影响。

疾病状态

高血压不会明显改变尼索地平的药代动力学。

药效学

血液动力学效应

单剂量尼索地平的给药会导致系统性血管阻力和血压降低，心率短暂升高。立即释放尼索地平制剂的心率变化更大。对血压的影响与高于正常水平的初始升高程度直接相关。长期服用尼索地平会导致血管阻力持续降低，中风指数和左心室射血分数略有增加。速释制剂的研究表明，尼索地平对正常人的肾素-血管紧张素-醛固酮系统或血浆去甲肾上腺素浓度没有影响。给予Sular的高血压患者的血压变化与临床剂量范围内的剂量相关。

在三项无症状和症状性左心功能不全患者的小型研究中，尼索地平在完整的动物或人类中似乎没有明显的负性肌力活动，并且没有导致临床心力衰竭恶化。但是，对于严重的充血性心力衰竭患者，信息很少，对于任何心力衰竭患者，应谨慎使用所有钙通道阻滞剂。

电生理效应

尼索地平没有临床上重要的变时作用。除了窦性周期，SA传导时间和AH间隔的轻度缩短外，立即口服尼索地平的20 mg单次口服剂量并没有显着改变其他传导参数。用单次IV剂量观察到类似的电生理作用，在用β受体阻滞剂预处理的患者中可能会减弱。在一些小型研究中已观察到与剂量和血浆水平相关的T波变平或倒置。在一项研究中，此类报告集中在接受快速增加的大剂量治疗的患者中。在大型临床试验中，该现象并未引起安全隐患。

高血压的临床研究

Sular的抗高血压功效在5项双盲，安慰剂对照，随机研究中进行了研究，其中600例接受Sular单药治疗的患者，约300例接受安慰剂治疗；五项研究中的四项比较了2或3种固定剂量，而第五项允许从8.5至34 mg生物等效剂量进行滴定。每天一次口服Sular可使仰卧位和站立位的24小时给药间隔内的收缩压和舒张压持续降低。在这些研究中，用药后24小时的谷底平躺收缩压和舒张压的平均降低量如下所示。站立血压的变化类似：

在接受阿替洛尔治疗的患者中，每日一次生物等效于17和34 mg剂量的Sular可使仰卧位血压降低分别为12/6和19/8 mm Hg。 Sular的持续降压作用通过24小时血压监测以及峰谷效应的检查得到证明。对于舒张压和收缩压，谷/峰比范围为70％至100％。在这些研究中，心率的平均变化少于每分钟一跳。在5项研究中的4项中，患者接受的生物等效剂量为17-25.5 mg Sular，无任何事故（对血压或心率产生过大影响）。第五项研究以较低剂量的Sular开始患者。

患者种族和性别均不影响Sular的降血压效果。尽管老年人尼索地平的血浆浓度较高，但他们的血压反应没有一致的差异，只是最低的临床剂量比非老年患者更有效。对于长达一年的患者，没有明显的姿势上的血压影响，也没有证据表明对Sular的抗高血压药耐受。

适应症和用途

Sular用于治疗高血压。它可以单独使用或与其他降压药联合使用。

禁忌症

对已知对二氢吡啶钙通道阻滞剂过敏的患者禁用Sular。

警告

冠心病患者心绞痛和/或心肌梗塞的增加：

很少有患者，特别是患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，在开始钙通道阻滞剂治疗时或在剂量增加时，出现心绞痛或急性心肌梗死的频率，持续时间和/或严重程度增加。尚未建立这种作用的机制。在Sular对心绞痛患者的对照研究中，尼索地平患者的时间约为1.5％，而安慰剂患者为0.9％。

预防措施

一般

低血压

由于尼索地平与其他血管扩张剂一样会降低周围血管阻力，因此建议在初次给药和Sular滴定期间仔细监测血压。对于已经服用已知可降低血压的药物的患者，密切观察尤为重要。尽管在大多数患者中，Sular的降压作用适度且耐受性良好，但偶尔患者的血压过高和耐受性较差。这些反应通常发生在初始滴定过程中或随后的向上剂量调整时。

充血性心力衰竭

尽管尼索地平对NYHA II-IV级心力衰竭患者的急性血液动力学研究尚未显示出负性肌力作用，但尚未确定Sular对心力衰竭患者的安全性。因此，在患有心力衰竭或心室功能受损的患者中使用Sular时应格外小心，尤其是与β受体阻滞剂联用时。

肝功能不全患者

由于尼索地平被肝脏广泛代谢，并且在肝硬化患者中，其血药浓度约为正常人的5倍，因此对于严重肝功能不全的患者，应谨慎服用Sular （请参阅用法和用法） 。

给患者的信息

Sular是缓释片剂，应完全吞服。片剂不应咀嚼，分割或压碎。 Sular应空腹服用（饭前1小时或饭后2小时）。已证明西柚汁不能显着提高尼索地平和其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂的生物利用度，因此不应与Sular一起服用。

本产品含有FD＆C 5号黄色（酒石黄），可能在某些易感人群中引起过敏型反应（包括支气管哮喘）。尽管普通人群中FD＆C黄色5号（酒石黄）敏感性的总体发生率较低，但在具有阿司匹林超敏反应的患者中也经常见到。

实验室测试

未知Sular会干扰实验室测试的解释。

药物相互作用

每天两次服用西咪替丁400 mg，观察到尼索地平的AUC和C max增加30％至45％。雷尼替丁150 mg每天两次，与尼索地平没有明显的相互作用（AUC降低了15-20％）。没有观察到任何一种组胺H 2受体拮抗剂的药效学作用。

CYP3A4抑制剂和诱导剂

Sular是CYP3A4的底物，一般应避免将Sular与CYP3A4的任何已知诱导剂或抑制剂并用。

在癫痫患者中苯妥英钠与34 mg Sular片剂的生物等效剂量共同给药使尼索地平血浆浓度降至无法检测的水平。应避免将Sular与苯妥英钠并用，并应考虑使用其他降压药。尼索地平和β受体阻滞剂（阿替洛尔，普萘洛尔）之间的药代动力学相互作用是可变的，并不显着。服用速释尼索地平后，普萘洛尔减弱了心率的增加。接受阿替洛尔治疗的患者对Sular的血压影响倾向于大于未接受其他降压治疗的患者。 648 mg bid的奎尼丁使尼索地平的生物利用度（AUC）降低26％，但未使峰值浓度降低。立即释放尼索地平使血浆奎尼丁浓度增加约20％。这种相互作用没有伴随心电图改变，其临床意义尚不清楚。尼索地平与华法林或地高辛之间未发现明显的相互作用。

致癌，诱变，生育力受损

尼索地平对雄性和雌性大鼠的饮食给药时间长达24个月（平均剂量分别为82和111 mg / kg /天，以mg / m 2为基础分别为最大推荐人类剂量[MRHD]的16和19倍）雌性小鼠长达21个月（平均剂量高达217 mg / kg /天，是MRHD的20倍（以mg / m 2为基础））没有显示尼索地平具有致瘤作用的证据。在平均剂量为163 mg尼索地平/ kg /天（以mg / m 2为基础的MRHD为60 mg /天的MRHD的16倍）的雄性小鼠中，胃乳头状瘤的发生率增加，但仍在历史范围内。较低剂量（最高58 mg / kg /天）未观察到胃瘤的迹象。当在一系列遗传毒性试验（包括用于致突变性的Ames试验和CHO / HGRPT试验）以及在体内小鼠微核试验和体外CHO细胞试验中进行杀灭力试验时，尼索地平呈阴性。

当对雄性和雌性大鼠以最高30 mg / kg /天的剂量（以mg / m 2为基础，约为MRHD的5倍）时，尼索地平对生育力没有影响。

怀孕

尼索地平在无母体毒性的剂量下既没有致畸性，也没有胎儿毒性。尼索地平对大鼠和兔子具有母毒性，但不会致畸，其剂量可导致母体毒性（母体体重增加减少）。在怀孕的大鼠中，以100 mg / kg / day观察到胎儿吸收增加（植入后损失），而以30和100 mg / kg / day观察到胎儿体重下降。当以mg / m 2为基础比较时，这些剂量分别是MRHD的约5倍和16倍。在怀孕的兔子中，以30 mg / kg /天的剂量观察到胎儿和胎盘重量下降，以mg / m 2为基础，约为MRHD的10倍。在一项研究中，怀孕的猴子（无论是经过治疗的还是对照组）的流产和死亡率都很高，来自母亲剂量为100 mg尼索地平/ kg /天（相对于MRHD的30倍）的一组中唯一存活的胎儿（以mg / m 2为基础）表现出先前在相同品系的对照猴子中未见到的前肢和椎骨异常。孕妇尚无充分且对照良好的研究。仅在潜在利益证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在妊娠中使用Sular。

护理母亲

不知道尼索地平是否会从人乳中排泄。由于许多药物是从母乳中排出的，因此应考虑到该药物对母亲的重要性，决定终止护理或终止Sular。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

尼索地平的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。预计65岁以上的患者会产生更高的尼索地平血浆浓度。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良经历

全世界有超过6000名患者在临床试验中接受了尼索地平用于高血压的治疗，包括速释或Sular缓释制剂。在约1,500名接受Sular高血压研究的患者中，约55％的患者暴露了至少2个月，约三分之一的患者暴露了6个月以上，其中绝大多数剂量等于或超过17 mg。

Sular通常具有良好的耐受性。在美国Sular高血压临床试验中，由于不良事件，921名Sular患者中有10.9％的人因不良事件而中止治疗，而280名安慰剂患者中只有2.9％。因不良经历而停药的频率与剂量有关，在每日最低剂量和最高剂量下停药率分别为5.4％和10.9％。

Sular最常发生的不良反应是与血管舒张特性有关的经验。这些通常是轻度的，仅偶尔导致患者退出治疗。下表来自Sular的美国安慰剂对照平行剂量反应试验，使用了高血压患者整个临床剂量范围内的剂量，列出了所有不良事件，无论与Sular的因果关系如何，其总发生率均为与安慰剂相比，Sular的> 1％或更高。

男性中常见的不良事件发生率与女性中相同，在65岁以上的患者中发生的不良事件与该年龄以下的患者相似，但老年患者头痛的发生率要低得多。除了在白人中较常见的外周水肿和血管扩张外，黑人和白人的不良事件发生率相似。

在美国和国外临床试验中，所有接受高血压治疗的患者中，≤1％发生以下不良事件，或者其他研究中未明确发生率。尽管无法确定Sular与这些事件之间的因果关系，但列出这些事件是为了提醒医生与Sular治疗可能的关系。

整体身体：蜂窝织炎，发冷，面部浮肿，发烧，流感综合症，不适

心血管：房颤，脑血管意外，充血性心力衰竭，一级房室传导阻滞，高血压，低血压，颈静脉扩张，偏头痛，心肌梗死，体位性低血压，心室前收缩，室上性心动过速，晕厥，收缩期心电图异常，T波杂音， （变平，倒置，非特异性变化），静脉功能不全

消化系统：肝功能异常，厌食，结肠炎，腹泻，口干，消化不良，吞咽困难，肠胃气胀，胃炎，胃肠道出血，牙龈增生，舌炎，肝肿大，食欲增加，黑便，口溃疡

内分泌：糖尿病，甲状腺炎

血淋巴和淋巴管炎：贫血，瘀斑，白细胞减少症，瘀斑

代谢和营养：痛风，低血钾，血清肌酸激酶增加，非蛋白氮增加，体重增加，体重减轻

肌肉骨骼：关节痛，关节炎，腿抽筋，肌痛，肌无力，肌炎，腱鞘炎

神经：异常的梦，异常的思维和混乱，健忘症，焦虑症，共济失调，脑缺血，性欲下降，沮丧，精神错乱，高渗，失眠，神经质，感觉异常，嗜睡，震颤，眩晕

呼吸道：哮喘，呼吸困难，吸气末喘息和细罗音，鼻st，咳嗽加剧，喉炎，咽炎，胸腔积液，鼻炎，鼻窦炎

皮肤和附件：痤疮，脱发，皮肤干燥，剥脱性皮炎，真菌性皮炎，单纯疱疹，带状疱疹，斑丘疹，瘙痒，脓疱疹，皮肤变色，皮肤溃疡，出汗，荨麻疹

特殊感觉：视力异常，弱视，睑缘炎，结膜炎，耳痛，青光眼，眼睛发痒，角膜结膜炎，中耳炎，视网膜脱离，耳鸣，水汪汪的眼睛，味觉障碍，暂时性单侧视力丧失，玻璃体漂浮物

泌尿生殖系统：排尿困难，血尿，阳ot，夜尿，尿频，BUN和血清肌酐升高，阴道出血，阴道炎

在接受Sular的患者中，很少有以下上市后事件的报道：系统性超敏反应，可能包括以下一种或多种；血管性水肿，呼吸急促，心动过速，胸闷，低血压和皮疹。与Sular之间没有明确的因果关系。立即释放尼索地平观察到的一个不寻常事件是光敏性，但在Sular中未观察到。男性乳房发育症与钙通道阻滞剂的使用有关。

过量

没有尼索地平用药过量的经验。通常，与其他二氢吡啶类药物过量使用会导致明显的低血压，需要积极的心血管支持，包括监测心血管和呼吸功能，四肢升高，明智地使用钙输注，加压药和输液。肝功能受损的患者预计尼索地平的清除会减慢。由于尼索地平具有高度的蛋白质结合能力，因此透析不会带来任何好处。然而，血浆置换可能是有益的。

剂量和给药

Sular的剂量必须根据每个患者的需求进行调整。通常应从每天一次口服17 mg开始治疗，然后每周增加8.5 mg或更长时间间隔以达到对血压的充分控制。通常的维持剂量是每天17至34毫克。在每天8.5-34 mg剂量范围内，血压反应增加，但不良事件发生率也增加。不建议每日一次超过34毫克。 Sular已与利尿剂，ACEI抑制剂和β受体阻滞剂一起安全使用。预计65岁以上的患者或肝功能受损的患者会产生更高的尼索地平血浆浓度。在调整剂量时应密切监测其血压。在这些患者组中，建议起始剂量每天不超过8.5 mg。口服片剂应每天口服一次。 Sular应空腹服用（饭前1小时或饭后2小时）。给药前后应避免使用柚子产品。 Sular是一种缓释剂型，应将片剂完整吞下，而不要被咬，分开或压碎。

供应方式

Sular缓释片剂分别为8.5 mg和17 mg圆膜包衣片剂和34 mg椭圆膜包衣片剂。可以识别出以下不同优势：

Sular片剂的包装为100瓶：

避免光照，避免潮湿。储存在20°-25°C（68°-77°F）;允许在15°-30°C（59°-86°F）的范围内偏移[请参阅USP控制的室温]。分配在密封的，耐光的容器中。

仅Rx

Sular是Covis Pharma的商标
©2017科维斯制药。

制造用于：
科维斯制药
楚格（6300）瑞士

德国制造

Rev 07/17

主要显示面板-8.5毫克纸箱

8.5毫克纸箱

NDC 70515-500-10

100片

Sular®
（尼索地平）
缓释
平板电脑

8.5毫克

仅Rx

有关完整的处方，请参见包装说明书
信息。

科维斯

储存在20°-25°C（68°-77°F）;短途旅行
允许在15°-30°C（59°-86°F）之间
[请参见USP控制的室温]。
避免光照，避免潮湿。点胶
使用USP密封，耐光的容器包装。

有关完整的处方，请参见包装说明书
信息。

制造用于：
科维斯制药
楚格（6300）瑞士

德国制造

GTIN：XXXXXXXXXXXXXX
序列号：XXXXXXXXXXXX
经验值：MMM / YYYY
很多：XXXXXXX

主要显示面板-17毫克纸箱

17毫克纸箱

NDC 70515-501-10

100片

Sular®
（尼索地平）
缓释
平板电脑

17毫克

仅Rx

有关完整的处方，请参见包装说明书
信息。

科维斯

储存在20°-25°C（68°-77°F）;短途旅行
允许在15°-30°C（59°-86°F）之间
[请参见USP控制的室温]。
避免光照，避免潮湿。点胶
使用USP密封，耐光的容器包装。

有关完整的处方，请参见包装说明书
信息。

制造用于：
科维斯制药
楚格（6300）瑞士

德国制造

GTIN：XXXXXXXXXXXXXX
序列号：XXXXXXXXXXXX
经验值：MMM / YYYY
很多：XXXXXXX

主要显示面板-34毫克纸箱

34毫克纸箱

NDC 70515-503-10

100片

Sular®
（尼索地平）
缓释
平板电脑

34毫克

仅Rx

有关完整的处方，请参见包装说明书
信息。

科维斯

储存在20°-25°C（68°-77°F）;短途旅行
允许在15°-30°C（59°-86°F）之间
[请参见USP控制的室温]。
避免光照，避免潮湿。点胶
使用USP密封，耐光的容器包装。

有关完整的处方，请参见包装说明书
信息。

制造用于：
科维斯制药
楚格（6300）瑞士

德国制造

GTIN：XXXXXXXXXXXXXX
序列号：XXXXXXXXXXXX
经验值：MMM / YYYY
很多：XXXXXXX