阿尔达拉的适应症和用法

光化性角化病

Aldara Cream适用于免疫功能正常的成年人的面部或头皮临床典型的非角化过度，非肥大性光化性角化病的局部治疗。

浅表基底细胞癌

Aldara Cream适用于在具有免疫功能的成年人中进行活检确认的原发性浅表基底细胞癌（sBCC）的局部治疗，最大肿瘤直径为2.0 cm，位于躯干（不包括肛门生殖器皮肤），颈部或四肢（不包括）手和脚），只有在医学上不太适合手术方法并且可以合理保证患者随访的情况下。

浅表性基底细胞癌的组织学诊断应在治疗前确定，因为尚未确定Aldara Cream对其他类型的基底细胞癌（包括结节型和吗形（纤维化或硬化性）类型）的安全性和有效性。

外生殖器疣

Aldara Cream适用于12岁或12岁以上患者的外生殖器和肛周疣/尖锐湿疣的治疗。

使用限制

Aldara乳霜已在2至12岁患有传染性软体动物的儿童中进行了评估，这些研究未能证明其有效性[请参见在特定人群中使用（8.4） ] 。

未评估人群

尚未确定Aldara Cream在免疫抑制患者中的安全性和有效性。

患有自身免疫病的患者应谨慎使用Aldara Cream。

对于基底细胞痣综合征或干皮色素沉着病患者，尚未确定Aldara霜的疗效和安全性。

Aldara剂量和给药

对于每种适应症，Aldara Cream的应用频率都不同。

Aldara不适用于口服，眼科或阴道内使用。

光化性角化病

Aldara Cream应每周两次在脸部或头皮上的指定治疗区域上使用，整整16周（但不能同时使用）。治疗区域被定义为面部（例如前额或一个脸颊）或头皮上大约25 cm 2 （例如5 cm×5 cm）的一个连续区域。每周2次申请时间表的示例是星期一和星期四，或星期二和星期五。 Aldara乳霜应涂在整个治疗部位，并擦拭至不再可见。每次使用时，连续处理区域最多只能涂抹一包Aldara霜。 Aldara乳霜应在正常睡眠时间之前使用，并在皮肤上放置约8个小时，然后应通过用中性肥皂和水冲洗该区域来去除乳霜。开处方者应证明适当的应用技术，以最大限度地利用Aldara霜疗法。

建议患者在使用Aldara Cream之前和之后洗手。在使用乳霜之前，患者应使用温和的肥皂和水清洗治疗部位，并使其彻底干燥（至少10分钟）。

应避免与眼睛，嘴唇和鼻孔接触。

在治疗区域局部皮肤反应是普遍的[见不良反应（6.1，6.5 ） ]。如果患者感到不适或局部皮肤反应的严重程度，可以休息几天。但是，由于错过剂量或休息时间，治疗期不应延长超过16周。在解决局部皮肤反应之前，无法充分评估对治疗的反应。对治疗无反应的病变应仔细评估，并重新考虑治疗方法。

Aldara Cream采用一次性包装，每盒提供12包。在16周的治疗期内，应为患者开处方不超过36包药。未使用的数据包应丢弃。部分使用的数据包应被丢弃，不得重用。

浅表基底细胞癌

Aldara乳霜应每周5次，共6周用于活检确认的浅表基底细胞癌。每周5次应用时间表的一个示例是周一至周五每天应用一次Aldara Cream。 Aldara乳霜应在正常睡眠时间之前使用，并在皮肤上放置约8个小时，然后应通过用中性肥皂和水冲洗该区域来去除乳霜。开处方者应证明适当的应用技术，以最大限度地利用Aldara霜疗法。

建议患者在使用Aldara Cream之前和之后洗手。患者在涂上乳霜之前应先用中性肥皂和水清洗治疗部位，并让其彻底干燥。

目标肿瘤的最大直径应为2 cm，并位于躯干（不包括肛门生殖器皮肤），颈部或四肢（不包括手脚）上。治疗区域应包括肿瘤周围1厘米的皮肤边缘。应使用足够的乳霜覆盖治疗区域，包括肿瘤周围1厘米的皮肤。应将Aldara乳霜擦入治疗区域，直到不再可见乳霜为止。

应避免与眼睛，嘴唇和鼻孔接触。

治疗区域局部皮肤反应很普遍[见不良反应（6.2，6.5 ） ]。如果患者感到不适或局部皮肤反应的严重程度，可以休息几天。

在局部皮肤反应消退之前（例如治疗后12周），无法充分评估早期临床清除率。局部皮肤反应或其他发现（例如感染）可能要求患者早于临床清除率的治疗后评估就诊。如果在治疗后评估中有持续性肿瘤的临床证据以进行临床清除，则应考虑活检或其他替代干预措施。对治疗无反应的病变应仔细评估，并重新考虑治疗；还没有确定重复治疗Aldara Cream的安全性和有效性。如果在确定临床清除率后的任何时间在治疗区域出现任何可疑病变，则患者应寻求医学评估[见临床研究（14.2） ] 。

Aldara Cream采用一次性包装，每盒提供12包。在6周的治疗期内，应为患者开处方不超过36包药。未使用的数据包应丢弃。部分使用的数据包应被丢弃，不得重用。

外生殖器疣

Aldara乳霜应每周3次施用于外生殖器/肛周疣。 Aldara Cream治疗应持续进行，直到生殖器/肛周疣完全清除或最多16周为止。每周3次申请时间表的示例是：星期一，星期三，星期五或星期二，星期四，星期六。 Aldara面霜应在正常睡眠时间之前使用，并在皮肤上放置6-10个小时，此后应通过用中性肥皂和水冲洗该部位来去除面霜。开处方者应证明适当的应用技术，以最大限度地利用Aldara霜疗法。

建议患者在使用Aldara Cream之前和之后洗手。

应该在疣区域上涂一层薄薄的Aldara乳霜，然后将其擦入，直到乳霜不再可见为止。申请网站不应被遮挡。治疗后，应使用中性肥皂和水清洗治疗部位，以去除乳霜。

在治疗部位局部皮肤反应是普遍的[见不良反应（6.3，6.5 ） ] 。如果患者感到不适或局部皮肤反应的严重程度，可以休息几天。一旦反应消退，可以恢复治疗。非阻塞敷料，例如棉纱布或棉内衣，可用于皮肤反应的管理。

Aldara乳霜包装成一次性包装，其中包含足够的乳霜，可以覆盖最大20 cm 2的疣区域；应避免使用过量的奶油。

剂型和优势

5％的Aldara（咪喹莫特）乳霜以一次性包装的形式提供，每包中包含250 mg的乳霜，相当于12.5 mg咪喹莫特。 Aldara奶油以每盒12包的盒装形式提供。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

局部炎症反应

几次涂抹Aldara乳霜后，可能会发生剧烈的局部炎症反应，包括皮肤渗液或糜烂，并且可能需要中断给药[见剂量和用法（2）和不良反应（6） ] 。 Aldara乳霜有可能加剧皮肤的炎症，包括慢性移植物抗宿主病。

女性外生殖器的严重局部炎症反应可导致严重的外阴肿胀。

严重的外阴肿胀会导致尿retention留。对于严重的外阴肿胀，应中断或中止给药。

不建议使用Aldara Cream，直到使用任何以前的药物或外科手术方法彻底治愈皮肤为止。

系统反应

类似流感的体征和症状可能伴随甚至发生在局部炎症反应之前，并且可能包括不适，发烧，恶心，肌痛和僵硬。应考虑中断给药[见不良反应（6） ]。

紫外线照射

使用Aldara Cream时，应避免或尽量减少暴露在阳光下（包括日光灯），因为这会增加日晒敏感性。使用Aldara Cream时应警告患者使用防护服（例如帽子）。建议晒伤患者在完全康复之前不要使用Aldara Cream。可能由于自己的职业而遭受大量日照的患者以及那些对日光具有固有敏感性的患者在使用Aldara Cream时应格外小心。

在一项动物光致癌性研究中，Aldara Cream缩短了皮肤肿瘤形成的时间[见非临床毒理学（13.1） ] 。紫外线致癌性的增强不一定取决于光毒性机制。因此，患者应尽量减少或避免自然或人工日晒。

未评估用途：光化性角化病

尚未确定Aldara Cream在同一区域内重复使用（即在一个以上疗程内）治疗光化性角化病的安全性和有效性。

尚未确定将Aldara乳霜用于大于25 cm 2 （例如5 cm×5 cm）的皮肤区域以治疗光化性角化病的安全性[见临床药理学（12.3） ] 。

未评估的用途：浅表基底细胞癌

对于其他类型的基底细胞癌（BCC），包括结节型和吗啉型（纤维化或硬化）类型，尚未确定Aldara Cream的安全性和有效性。不建议使用Aldara Cream来治疗浅表变异（即sBCC）以外的BCC亚型。接受Aldara Cream治疗的sBCC患者应定期随访治疗部位[见临床研究（14.2） ] 。

尚未确定治疗面部，头部和肛门生殖器区域的sBCC病变的安全性和有效性。

未评估用途：外生殖器疣

尚未评估Aldara乳霜可用于治疗尿道，阴道内，宫颈，直肠或肛门内人类乳头瘤病毒性疾病。

不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验经验：光化性角化病

下述数据反映了参与两项双盲，车辆对照研究的436名受试者接触Aldara Cream或车辆的情况。受试者每周两次两次在面部或头皮的25 cm 2连续治疗区域上使用Aldara Cream或赋形剂，持续16周。

收集皮肤局部反应与不良反应“应用部位反应”无关，以提供对可能看到的特定类型局部反应的更好了解。最常报告的局部皮肤反应是红斑，剥落/结皮/干燥和sc伤/结ing。下表显示了在对照研究期间发生的局部皮肤反应的发生率和严重性。

最经常导致临床干预的不良反应（例如，休息时间，退出研究）是局部皮肤和应用部位的反应。总体而言，在临床研究中，有2％（5/215）的受试者因局部皮肤/应用部位反应而停药。在接受治疗的215名受试者中，有35名受试者（16％）接受Aldara乳霜治疗，有220名受试者中的3名（1％）接受了载体乳霜治疗，至少有一个休息时间。在这些Aldara Cream受试者中，有32名（91％）在休息后恢复了治疗。

在AK研究中，接受Aldara治疗的678名受试者中有22名（3.2％）出现了治疗部位感染，需要在Aldara Cream停用后休息，并接受抗生素治疗（口服治疗19例，局部治疗3例）。

在基线和治疗后8周均进行疤痕评估的206名Aldara受试者中，有6名（2.9％）在治疗后8周的瘢痕评分程度高于基线。

临床试验经验：浅表基底细胞癌

下述数据反映了参加两项双盲，车辆对照研究的364名受试者对Aldara Cream或车辆的暴露情况。受试者每周5次使用Aldara Cream或车辆，共6周。以下总结了研究中超过1％的受试者报告的不良反应发生率。

最常见的不良反应是局部皮肤和应用部位的反应，包括红斑，浮肿，硬结，糜烂，剥落/结垢，结abb /结ing，瘙痒和灼伤。表6总结了在6周的治疗期内> 1％的受试者报告的应用部位反应的发生率。

独立于不良反应“应用部位反应”而收集局部皮肤反应，以提供可能出现的局部反应的特定类型的更好图像。下表显示了在对照研究期间发生的局部皮肤反应的发生率和严重性。

最经常导致临床干预的不良反应（例如休息时间，退出研究）是局部皮肤和应用部位的反应。 10％（19/185）的受试者接受了休息时间。由于休息时间，每个受试者未接受的平均剂量为7剂，范围为2到22剂。休息期过后，有79％（15/19）的受试者恢复了治疗。总体而言，在临床研究中，有2％（4/185）的受试者因局部皮肤/应用部位反应而停药。

在sBCC研究中，接受Aldara治疗的1266名受试者中有17名（1.3％）出现了治疗部位感染，需要休息一段时间并用抗生素治疗。

临床试验经验：外生殖器疣

在针对生殖器疣的对照临床试验中，最常报告的不良反应是局部皮肤和应用部位的反应。

一些受试者还报告了全身反应。总体而言，有1.2％（4/327）的受试者由于局部皮肤/应用部位的反应而停药。表8显示了对照临床试验期间局部皮肤反应的发生率和严重程度。

还报告了远端皮肤反应。据报告，女性严重的远端皮肤反应为红斑（3％），溃疡（2％）和水肿（1％）；对于男性，糜烂（2％），以及红斑，浮肿，硬结和剥落/剥落（各占1％）。

下面列出了可能与Aldara霜有关的某些不良反应。

被判定可能或可能与Aldara Cream有关的不良反应，并被超过1％的受试者报告，包括：

应用部位疾病：灼痛，色素沉着，刺激，瘙痒，疼痛，皮疹，敏感性，酸痛，刺痛，压痛

远端部位反应：出血，灼痛，瘙痒，疼痛，压痛，头癣

身体整体：疲劳，发烧，流感样症状

中枢和周围神经系统疾病：头痛

胃肠系统疾病：腹泻

肌肉骨骼系统疾病：肌痛

临床试验经验：皮肤安全性研究

涉及诱导和激发阶段的挑衅性重复侮辱斑贴试验研究未发现Aldara Cream在健康皮肤中引起光致敏性或接触致敏的证据。但是，累积刺激性测试显示Aldara Cream可能引起刺激，临床研究中报告了使用部位的反应[请参阅不良反应（6） ] 。

上市后经验

在批准的Aldara Cream批准使用后，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

申请部位疾病：在申请部位感到刺痛

整体身体：血管性水肿

心血管疾病：毛细血管渗漏综合征，心力衰竭，心肌病，肺水肿，心律不齐（心动过速，心房纤颤，心），胸痛，局部缺血，心肌梗塞，晕厥

内分泌：甲状腺炎

胃肠系统疾病：腹痛

血液学检查：红细胞，白细胞和血小板计数（包括特发性血小板减少性紫癜），淋巴瘤减少

肝：肝功能异常

感染和感染：单纯疱疹

肌肉骨骼系统疾病：关节痛

神经精神病学：躁动，脑血管意外，惊厥（包括高热惊厥），抑郁症，失眠，多发性硬化症加重，轻瘫，自杀

呼吸道：呼吸困难

泌尿系统疾病：蛋白尿，排尿困难，尿retention留

皮肤和附属物：剥脱性皮炎，多形性红斑，色素沉着，肥厚性瘢痕

血管性： Henoch-Schönlein紫癜综合征

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕C类：

注意：针对此标签中所列动物倍数人类暴露比率，Aldara Cream（25 mg咪喹莫特）每次治疗的最大建议人类剂量（MRHD）设置为2小包。如果临床上使用高于2包Aldara Cream的剂量，则该剂量下人体暴露的动物倍数会减少。在光化性角化病受试者中进行的临床药代动力学研究中发现，随着Aldara Cream剂量的增加，全身暴露量呈非比例增加[见临床药理学（12.3） ] 。在光化性角化病受试者中局部应用6包Aldara霜后的AUC比局部应用2包Aldara霜后的AUC高8倍。因此，如果对一个人每次局部施用Aldara Cream每次治疗6包的剂量，那么人类暴露的动物倍数将是标签中所提供值的1/3（基于体表面积比较）或1标签中提供的值的/ 8（基于AUC比较）。人暴露计算的动物倍数基于该标签所述致癌性研究的每周剂量比较。人暴露计算的动物倍数基于该标签中描述的生殖毒理学研究的每日剂量比较。

在大鼠和兔子中进行了系统性胚胎胎儿发育研究。在怀孕的雌性大鼠的器官发生期间（妊娠第6-15天）口服1、5和20 mg / kg /天的咪喹莫特。在存在母体毒性的情况下，以20 mg / kg /天（根据AUC比较得出的577×MRHD）记录的胎儿影响包括吸收增加，胎儿体重降低，骨骼骨化延迟，四肢弯曲以及一胎中有两个胎儿。 （1567名胎儿中有2名）表现出脑电，舌头突出和耳朵低垂。在5 mg / kg /天时，未观察到与治疗相关的对胚胎胎儿毒性或致畸性的影响（基于AUC比较，98×MRHD）。

在器官发生期间（妊娠第6-18天），对雌性家兔静脉注射0.5、1和2 mg / kg /天的咪喹莫特。在这项研究中评估的最高剂量2 mg / kg /天（根据BSA比较得出的1.5倍MRHD）或1 mg / kg /天（根据AUC得出的407×MRHD），没有观察到与胚胎胎毒性或致畸性相关的治疗效果比较）。

在大鼠中进行了生育力与围产期和产后发育的综合研究。从交配前70天至交配期，对雄性大鼠给药1、1.5、3和6 mg / kg /天的咪喹莫特口服剂量，从交配和泌乳前至交配前14天向雌性大鼠给药。在最高6 mg / kg /天的剂量（87 MRHD，基于AUC比较）下，未观察到对生长，生育力，繁殖或出生后发育的影响，这是本研究评估的最高剂量。在没有母体毒性的情况下，F1胎儿的肢体骨骼弯曲，剂量为6 mg / kg /天（根据AUC比较，为87x MRHD）。在用咪喹莫特进行的口服大鼠胚胎胎儿发育研究中也注意到了这种胎儿效应。在3 mg / kg / day时，未发现对致畸性有任何治疗相关的影响（基于AUC比较，MRHD为41x）。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Aldara Cream。

护理母亲

尚不知道使用Aldara Cream后咪喹莫特是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，因此在对哺乳期妇女使用Aldara Cream时应格外小心。

儿科用

AK和sBCC不是儿童人群中普遍可见的疾病。尚未确定Aldara乳霜对18岁以下患者的AK或sBCC的安全性和有效性。

尚未确定12岁以下外生殖器/肛周疣患者的安全性和有效性。

在两项随机，车辆对照，双盲试验中对Aldara Cream进行了评估，该试验涉及702名患有传染性软体动物（MC）的儿科受试者（470名接触Aldara；中位年龄5岁，范围2-12岁）。受试者每周使用Aldara Cream或车辆3次，最多16周。在第18周评估了完全清除率（无MC病变）。在研究1中，Aldara Cream组的完全清除率是24％（52/217），而媒介物组的完全清除率是26％（28/106）。在研究2中，Aldara Cream组的清除率为24％（60/253），而媒介物组的清除率为28％（35/126）。这些研究未能证明疗效。

与在成年人中进行的研究相似，两项关于传染性软疣儿童的最常见不良反应是应用部位反应。与接受媒介物治疗的对象相比，接受Aldara治疗的对象发生的不良事件通常与研究中发现的不良事件相似，且已批准用于成年人的适应症，还包括中耳炎（5％的Aldara相对于3％的媒介物）和结膜炎（3％的Aldara相对于结膜炎） 2％的车辆）。

红斑是最常报告的局部皮肤反应。在儿科研究中，接受Aldara治疗的受试者报告出现严重的局部皮肤反应，包括红斑（28％），浮肿（8％），结sc /结rust（5％），剥落/结垢（5％），糜烂（2％）和哭泣/渗出液（2％）。

在以每周3次给药的频率连续4周单次和多次给药后，观察到咪喹莫特在22至2岁至12岁的受试者的受影响皮肤上的全身吸收，其广泛的MC至少占全身表面积的10％。研究者根据治疗区域的大小和受试者的体重确定所用剂量，每剂1、2或3包。在第4周结束时，血清药物总体峰值中位浓度在0.26至1.06 ng / mL之间，除了一名2岁女性（每剂服用2包研究药物）后C max为9.66 ng / mL外多次加药。 2至5岁的儿童接受的剂量为12.5 mg（一包）或25 mg（两包）的咪喹莫特，中位多剂量峰值血清药物水平分别约为0.2或0.5 ng / mL。 6至12岁的儿童接受的剂量分别为12.5 mg，25 mg或37.5 mg（三包），并且多剂量血清药物水平的中位数分别约为0.1、0.15或0.3 ng / mL。在可评估的实验室评估的20名受试者中，中位白细胞计数下降1.4 * 10 9 / L，中性粒细胞绝对计数下降1.42 * 10 9 / L。

老人用

在AK临床研究中，使用Aldara Cream治疗的215位受试者中，有127位受试者（59％）年龄在65岁以上，而60位受试者（28％）年龄在75岁以上。在sBCC临床研究中使用Aldara Cream治疗的185名受试者中，有65名受试者（35％）年龄在65岁及以上，而25名受试者（14％）在75岁以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。没有其他临床经验能够确定老年人和年轻人之间反应的差异，但是不能排除某些老年人的敏感性更高。

过量

局部过量服用Aldara Cream可能导致严重的局部皮肤反应的发生率增加，并可能增加全身反应的风险。

在多次口服咪喹莫特剂量> 200 mg（相当于咪喹莫特含量> 16包）后，报告的临床上最严重的不良事件是低血压，可在口服或静脉输液后缓解。

Aldara说明

Aldara（咪喹莫特5％）面霜是用于局部给药的免疫应答调节剂。每克在米白色水包油消失膏基料中包含50 mg咪喹莫特，该基料由异硬脂酸，鲸蜡醇，硬脂醇，白色凡士林，聚山梨酸酯60，脱水山梨醇单硬脂酸酯，甘油，黄原胶，纯净水，苄醇组成，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。

化学上，咪喹莫特是1-（2-甲基丙基）-1 H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。咪喹莫特的分子式为C 14 H 16 N 4 ，分子量为240.3。其结构式为：

Aldara-临床药理学

作用机理

Aldara Cream治疗AK和sBCC病变的作用机制尚不清楚。

药效学

光化性角化病

在一项针对18位AK受试者的研究中，比较了Aldara Cream和赋形剂，据报道，Aldara Cream治疗受试者的CD3，CD4，CD8，CD11c和CD68在第2周的生物标志物水平较基线有所升高；然而，这些发现的临床意义尚不清楚。

浅表基底细胞癌

一项针对六名患有sBCC的受试者的开放标签研究表明，使用Aldara乳膏治疗可能会增加淋巴细胞，树突状细胞和巨噬细胞浸润到肿瘤病变中。但是，这些发现的临床意义尚不清楚。

外生殖器疣

咪喹莫特在细胞培养中没有直接的抗病毒活性。一项针对22位生殖器/肛周疣患者的研究比较了Aldara乳膏和媒介物，发现Aldara乳膏在治疗部位诱导了编码细胞因子（包括干扰素-α）的mRNA。此外，治疗后HPVL1 mRNA和HPV DNA显着降低。但是，这些发现的临床相关性未知。

药代动力学

观察到咪喹莫特在58名AK受试者的受影响皮肤上的全身吸收，每周给药3次，给药频率为16周。第16周结束时的平均峰值血清药物浓度约为0.1、0.2和3.5 ng / mL，分别用于面部（12.5 mg咪喹莫特，1次单次使用），头皮（25 mg，2次包装）和手/武器（75毫克，6包）。

当使用多于一个小包时，施涂表面积不受控制。未观察到剂量比例。然而，似乎全身性暴露可能更多地取决于施用表面积而不是施用剂量。 t的表观半衰期约大10倍