Symdeko的适应症和用法

Symdeko适用于治疗6岁及以上的F508del突变纯合子或对tezacaftor /有反应的囊性纤维化跨膜电导调节剂（ CFTR ）基因中至少有一种突变的6岁及以上的囊性纤维化（CF）患者。基于体外数据和/或临床证据的依伐卡托[参见临床药理学（12.1）和临床研究（14） ] 。

如果患者的基因型未知，则应使用经FDA批准的CF突变测试来检测CFTR突变的存在，然后根据突变测试说明的建议使用双向测序进行验证。

Symdeko剂量和管理

6岁及以上成人，青少年和儿童的剂量信息

成人，青少年和6岁及以上的儿童应按照表1剂量使用。

早上和晚上应分开服用约12小时。 Symdeko用于口服。指导患者将片剂全部吞下。 Symdeko应该与含脂肪的食物一起服用，例如标准营养指南中推荐的食物。含脂肪的餐食或零食的例子是用黄油或油制得的食物或零食，或含蛋，奶酪，坚果，全脂牛奶或肉类的食物或零食[见临床药理学（12.3） ] 。

如果自早上或晚上错过服药以来已经过了6个小时或更短的时间，则患者应尽快服用错过的服药，并继续按原计划进行。如果自早上或傍晚服药以来已超过6个小时，则患者不应服用错过的药。下一次预定的剂量可以在通常时间服用。不应同时服用一剂以上。

肝功能不全患者的剂量调整

对于肝功能不全患者的剂量调整，请参阅表2。

尚未对重度肝功能不全的患者（Child-Pugh C级）进行研究，但预计tezacaftor和依伐卡托的暴露水平会高于中度肝功能不全的患者。因此，在权衡这些患者的治疗风险和益处后，应谨慎使用调整剂量的Symdeko [请参阅在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ]。

服用CYP3A抑制剂的患者的剂量调整

与中度和强效CYP3A抑制剂共同给药时，应调整Symdeko的给药方案。

当与中度CYP3A抑制剂（例如氟康唑，红霉素）共同给药时，应按表3调整给药方案[见药物相互作用（7.2） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

当与强效CYP3A抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑，特利霉素，克拉霉素）共同给药时，给药方案应如表4所述[见药物相互作用（7.2） ，临床药理学（12.3）和[患者咨询信息（17） 。

用Symdeko治疗期间应避免食用含葡萄柚的食物或饮料[请参阅药物相互作用（7.2）和患者咨询信息（17） ] 。

剂型和优势

Symdeko的共同包装为：

Tezacaftor 50 mg / ivacaftor 75 mg固定剂量组合片剂和ivacaftor 75 mg片剂：

• Tezacaftor 50 mg / ivacaftor 75 mg片剂为白色，胶囊状，一侧凹陷有“ V50”，另一侧凹陷。
• Ivacaftor 75 mg药片为浅蓝色胶囊状，一侧用黑色墨水“ V 75”印刷，另一侧用普通纸印刷。

Tezacaftor 100毫克/ ivacaftor 150毫克固定剂量组合片剂和Ivacaftor 150毫克片剂：

• Tezacaftor 100 mg / ivacaftor 150 mg片剂为黄色，胶囊状，一侧凹陷有“ V100”，另一侧凹陷。
• Ivacaftor 150 mg片剂为浅蓝色胶囊状，一侧用黑色墨水印有“ V 150”，另一面用普通纸印刷。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

转氨酶（AST / ALT）升高

在使用Symdeko以及ivacaftor单药治疗的CF患者中，观察到转氨酶升高。建议在开始使用Symdeko之前，对所有患者进行转氨酶（ALT和AST）评估，治疗的第一年期间应每3个月评估一次，此后每年进行一次评估。对于有转氨酶升高史的患者，应考虑更频繁的监测。如果转氨酶显着升高，例如，ALT或AST> 5×正常上限（ULN）或ALT或AST> 3×ULN且胆红素> 2×ULN的患者，应中断给药并密切实验室检查随后，直到异常解决。解决转氨酶升高后，考虑恢复治疗的益处和风险[见不良反应（6） ] 。

与CYP3A诱导剂同时使用

与CYP3A诱导剂同时使用可显着降低依伐卡托的暴露，并减少与tezacaftor的接触，这可能会降低Symdeko的治疗效果。因此，不推荐与强CYP3A诱导剂共同给药[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

白内障

据报道，接受Symdeko以及依伐卡托单药治疗的小儿患者非先天性晶状体混浊的病例。尽管在某些情况下还存在其他风险因素（例如使用皮质类固醇，暴露于放射线），但不能排除可归因于Symdeko治疗的潜在风险。建议开始使用Symdeko治疗的小儿患者基线和后续眼科检查[请参阅特定人群的使用（8.4）和患者咨询信息（17） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 转氨酶升高[见警告和注意事项（5.1） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Symdeko的总体安全性基于3项双盲，安慰剂对照，3期临床试验中1001例患者的数据：两项为期12周和24周的平行组试验和一项为期8周的交叉设计试验。符合条件的患者也能够参加开放标签扩展安全性研究（长达96周的Symdeko）。在三项安慰剂对照的3期试验（试验1、2和3）中，共有496名12岁及12岁以上CF患者接受了至少一剂Symdeko。因不良事件而提前终止研究药物的患者比例，Symdeko治疗的患者为1.6％，安慰剂治疗的患者为2.0％。与安慰剂相比，在Symdeko治疗的患者中发生的严重不良反应（无论研究者认为是否与药物相关）的发生率高于安慰剂，其中远端肠梗阻综合征为3（0.6％）Symdeko治疗的患者，而安慰剂为0。在安慰剂对照试验中没有死亡，在开放标签扩展研究中没有因呼吸衰竭和流感感染而导致死亡的患者死亡，该患者在7周前停用Symdeko。

Symdeko的安全性概况在所有患者亚组中大致相似，包括按年龄，性别，基线预测FEV 1百分比（ppFEV 1 ）和地理区域进行的分析。

表5显示了在12周和24周安慰剂对照，平行组3期试验中，≥3％的Symdeko治疗的患者发生的不良反应的发生率也高于安慰剂治疗的患者（试验1和试验2）。 3）。

以下试验的安全性数据类似于试验1和3中观察到的安全性数据：

• 这项为期8周，随机，双盲，安慰剂对照的交叉研究对244名12岁及以上CF的F508del突变和第二突变预计对tezacaftor / ivacaftor有反应的杂合患者进行了研究（试验2）。
• 在70名患者在24周的开放标签研究与CF 6岁至不到12年谁是无论是纯合F508del突变或杂合F508del突变和第二突变预测为响应tezacaftor / ivacaftor（试行4） 。

实验室异常

转氨酶升高

在安慰剂对照的12岁以上患者的3期试验中，最大转氨酶（ALT或AST）的发生率> 8，> 5和> 3×正常上限（ULN）在Symdeko治疗组之间相似患者和接受安慰剂治疗的患者； Symdeko治疗的患者为0.2％，1.0％和3.4％，安慰剂治疗的患者为0.4％，1.0％和3.4％。使用Symdeko的一名患者（0.2％）和使用安慰剂的两名患者（0.4％）永久终止转氨酶升高的治疗。没有接受Symdeko治疗的患者发生转氨酶升高> 3×ULN与总胆红素升高> 2×ULN有关。

在针对6岁至12岁以下患者的24周开放标签3期研究中（试验4），最大转氨酶（ALT或AST）> 8，> 5和> 3×ULN的发生率为1.4％ ，分别为4.3％和10.0％。没有接受Symdeko治疗的患者发生转氨酶升高> 3×ULN并伴有总胆红素升高> 2×ULN或因转氨酶升高而终止Symdeko治疗。

药物相互作用

其他药物可能会影响tezacaftor / ivacaftor

CYP3A的诱导剂

Tezacaftor和Ivacaftor是CYP3A的底物（ivacaftor是CYP3A的敏感底物）。 CYP3A诱导剂的同时使用可能导致暴露减少，从而降低Symdeko的疗效。依伐卡托与利福平（一种强CYP3A诱导剂）的共同给药显着降低依伐卡托的暴露（曲线下面积[AUC]）89％。在与强效CYP3A诱导剂共同给药期间，也预期Tezacaftor的暴露会显着减少。因此，不建议将Symdeko与强CYP3A诱导剂共同给药[见警告和注意事项（5.2） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

CYP3A强诱导剂的例子包括：

• 利福平，利福布汀，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英钠和圣约翰草（贯叶连翘）

CYP3A抑制剂

与强效CYP3A抑制剂伊曲康唑的共同给药可增加tezacaftor暴露（AUC）4.0倍和依伐卡托的15.6倍。当与强效CYP3A抑制剂共同给药时，应调整Symdeko的给药方案[见剂量和给药方法（2.3） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

强效CYP3A抑制剂的例子包括：

• 酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑和伏立康唑
• 泰利霉素和克拉霉素

氟康唑的共同给药使依伐卡托暴露（AUC）增加3.0倍。模拟表明与氟康唑（一种中度CYP3A抑制剂）共同给药可能会使tezacaftor暴露（AUC）升高约2.0倍。当与中度CYP3A抑制剂共同给药时，应调整Symdeko的给药方案[见剂量和给药方法（2.3） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

中度CYP3A抑制剂的例子包括：

• 氟康唑
• 红霉素

Symdeko与葡萄柚汁的共同给药，其含有一种或多种中度抑制CYP3A的成分，可能会增加tezacaftor和ivacaftor的暴露。因此，在用Symdeko治疗期间应避免含有葡萄柚的食物或饮料[请参阅剂量和用法（2.3） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

环丙沙星

Symdeko与环丙沙星的共同给药对tezacaftor或ivacaftor的暴露无明显影响。因此，在Symdeko与环丙沙星的同时给药过程中，无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

替扎卡夫特/依伐卡托有可能影响其他药物

CYP3A底物

Symdeko与咪达唑仑（口服）（一种敏感的CYP3A底物）的共同给药不会影响咪达唑仑的暴露。与Symdeko并用时，无需调整CYP3A底物的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

CYP2C9底物

依伐卡托可能抑制CYP2C9;因此，建议在Symdeko与华法林共同给药期间监测国际标准化比率（INR）。 Symdeko可能增加其暴露的其他医药产品包括格列美脲和格列吡嗪；这些药物应谨慎使用[见临床药理学（12.3） ] 。

地高辛和其他P-gp底物

Symdeko与地高辛（一种敏感的P-gp底物）的共同给药使地高辛的暴露量增加了1.3倍，这与依伐卡托对P-gp的弱抑制作用相一致。服用Symdeko可能会增加对P-gp敏感底物的药用产品的全身暴露，这可能会增加或延长其治疗效果和不良反应。当与地高辛或具有较窄治疗指数的P-gp其他底物（例如环孢菌素，依维莫司，西罗莫司和他克莫司）同时使用时，应谨慎使用并进行适当监测[见临床药理学（12.3） ] 。

激素避孕药

Symdeko已与乙炔雌二醇/炔诺酮口服避孕药一起进行了研究，发现对激素避孕药的暴露没有明显影响。预计Symdeko不会改变激素避孕药的功效[请参阅临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

临床试验和上市后报告中关于孕妇使用Symdeko或其单独成分tezacaftor和ivacaftor的人数不多，资料不全，这些资料可告知与药物相关的风险。尽管尚无与tezacaftor和ivacaftor并用的动物繁殖研究，但已对tezacaftor和ivacaftor分别对怀孕的大鼠和兔子进行了生殖和发育研究。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子口服替扎卡夫多口服给药，未显示致畸性或不利的发育影响，该剂量产生的母体暴露量约为大鼠最大推荐人类剂量（MRHD）暴露量的3倍和0.2倍。兔的MRHD（基于tezacaftor和M1代谢物的AUC的总和）。在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子口服依伐卡托证明，母体暴露量分别不超过MRHD暴露量的约6倍和16倍，没有致畸性或不利的发育影响。从器官发生期到哺乳期从怀孕到大鼠口服给予替扎卡福特或依伐卡托后，未观察到不利的发育影响，剂量分别使母体暴露量约为MRHD暴露量的1倍和4倍（参见数据）。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

特扎卡福特

在妊娠第6-17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，tezacaftor不会致畸，在MRHD暴露量最高3倍的情况下，它也不会影响胎儿发育或存活率（基于tezacaftor的AUC总数）和母体口服剂量不超过100 mg / kg /天的M1代谢物）。在妊娠第7至20天的器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，tezacaftor不会致畸，在MRHD最高暴露量0.2倍的情况下，也不会影响胎儿发育或存活率（基于tezacaftor的AUC总数）和母体口服剂量不超过25 mg / kg /天的M1代谢物）。在母体毒性剂量下，兔的胎儿体重较低，其暴露量约为MRHD的1倍（母体剂量为50 mg / kg /天）。在妊娠第6天至哺乳期第18天给药的妊娠大鼠的产前和产后发育（PPND）研究中，替扎卡夫多对幼鼠的不良反应约为MRHD的1倍（基于替扎卡夫多和M1的总AUC值）母体剂量为25 mg / kg /天的代谢产物）。母体中毒剂量（基于母体体重减轻）导致胎儿体重降低和耳廓脱离，眼张及扶正反射的早期发育延迟，产生的暴露量约为MRHD暴露量的2倍（基于tezacaftor和孕妇口服剂量为50 mg / kg /天的M1代谢产物）。在妊娠大鼠中观察到了tezacaftor的胎盘转移。

依伐卡托

在妊娠第7-17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，依伐卡托没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达6倍的情况下，也不影响胎儿存活率（基于依伐卡托及其药物的总AUCs母体口服剂量为200 mg / kg /天的代谢产物）。在妊娠7-19天的器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，依伐卡托没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达16倍的情况下（在依伐卡托AUC的基础上，不影响胎儿发育或存活）。孕妇口服剂量，最高可达100 mg / kg /天）。在一项从妊娠第7天到哺乳期第20天给药的怀孕大鼠的PPND研究中，依伐卡托对MRHD暴露量高达4倍时，对后代的分娩或生长和发育没有影响（基于依法伐可特及其孕妇代谢产物的AUC的总和最高剂量为100 mg / kg /天）。在母体毒性剂量下，胎儿体重下降，产生的暴露量是MRHD的6倍。在怀孕的大鼠和兔子中观察到了依伐卡托的胎盘转移。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在tezacaftor或依伐卡托的信息，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。 tezacaftor和ivacaftor都被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中（见数据） 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Symdeko的临床需求以及Symdeko或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

特扎卡福特

在产后6至10天向泌乳母鼠单次口服口服剂量的14 C-tezacaftor（30 mg / kg），证明了大鼠tezacaftor的乳汁排泄。牛奶中14 C-tezacaftor的暴露量比血浆中的暴露量高约3倍（基于AUC 0-24h ）。

依伐卡托

在产后9至10天向泌乳母鼠单次口服口服剂量（100 mg / kg） 14 C-伊伐卡特后，证明了ivacaftor在大鼠中的乳汁排泄。牛奶中14 C-ivacaftor的暴露量比血浆中暴露量高约1.5倍（基于AUC 0-24h ）。

儿科用

Symdeko被指定用于治疗6岁至18岁以下的F508del突变纯合子或至少有一种CFTR基因突变的小儿患者的CF，该基因基于体外数据和/或对tezacaftor / ivacaftor有反应或临床证据[请参见临床药理学（12.1）和临床研究（14） ]。

临床试验包括以下CF患者：

• 12至小于18岁的F508del突变纯合子[见不良反应（6）和临床研究（14） ] 。
• 年龄在12至18岁之间的F508del突变和第二个突变对tezacaftor / ivacaftor有反应的杂合子[见不良反应（6）和临床研究（14） ] 。
• 6至小于12岁谁不是纯合的突变F508del或杂合突变F508del和第二突变预测为响应tezacaftor / ivacaftor [见不良反应（6）和临床药理学（12） ]

Symdeko在6岁至12岁以下患者中的功效是从12岁及12岁以上患者中推论得出的，并得到了群体药代动力学分析的支持，结果显示tezacaftor和依伐卡托的暴露水平在6岁至12岁以下和12岁患者中相似和更老的[见临床药理学（12.3） ] 。 Symdeko在该人群中的安全性来自一项为期24周，开放标签的临床试验，该试验针对70名6岁至12岁以下（平均筛查年龄8.1岁）的患者，分别给予tezacaftor 50 mg / ivacaftor 75 mg和ivacaftor 75 mg或tezacaftor 100 mg / ivacaftor 150 mg和ivacaftor 150 mg，间隔12小时（试验4）。该试验患者的安全性与试验1和3相似[见不良反应（6.1） ]。

尚未研究Symdeko在6岁以下CF患者中的安全性和有效性。

幼兽毒性数据

在出生后第7天至第35天服用ivacaftor剂量水平为10 mg / kg /天或更高的幼年大鼠中观察到白内障的发现（基于ivacaftor及其代谢物的全身暴露，MRHD的0.25倍）。在较大的动物中未观察到该发现。

老人用

Symdeko的临床试验未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

肝功能不全

轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者无需调整剂量。对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，建议降低Symdeko的剂量。没有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者的经验，但预计tezacaftor / ivacaftor的暴露水平会高于中度肝功能不全患者。因此，在权衡治疗的风险和益处后，应慎重降低严重肝功能不全患者的剂量[参见剂量和给药方法（2.2） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ] 。

肾功能不全

Symdeko尚未在中度或重度肾功能不全患者或终末期肾脏疾病患者中进行研究。对于轻度和中度肾功能不全的患者，建议不调整剂量。对于严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者，建议小心[临床药理学（12.3）] 。

严重肺功能不全的患者

试验1和试验2包括总共39例在基线时ppFEV 1 <40的Symdeko治疗患者（范围30-40）；试验1中的23位患者和试验2中的16位患者。试验1中有24位安慰剂治疗的患者，试验2中有15位安慰剂治疗的患者和13位依伐卡托治疗的患者，基线时ppFEV 1 <40。该亚组的安全性和有效性与试验1和2中观察到的总体结果相当。

过量

没有特定的解毒剂可用于Symdeko的过量用药。药物过量的治疗包括一般支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状况。

Symdeko说明

Symdeko共包装为tezacaftor / ivacaftor固定剂量组合片剂和ivacaftor片剂。两种片剂均用于口服。

Tezacaftor 50毫克/ ivacaftor 75毫克固定剂量组合片剂和Ivacaftor 75毫克片剂：

tezacaftor / ivacaftor固定剂量组合片剂为白色的胶囊状薄膜衣片，其中包含50 mg的tezacaftor，75 mg的依伐卡托和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素琥珀酸乙酸酯，镁硬脂酸酯，微晶纤维素和月桂基硫酸钠。片剂薄膜衣包含HPMC /羟丙甲纤维素2910，羟丙基纤维素，滑石粉和二氧化钛。

ivacaftor片剂为浅蓝色胶囊状薄膜衣片，其中包含75 mg的ivacaftor和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和月桂基硫酸钠。片剂薄膜衣包含巴西棕榈蜡，FD＆C蓝色＃2，PEG 3350，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。印刷油墨包含氢氧化铵，氧化铁黑，丙二醇和紫胶。

Tezacaftor 100 mg / ivacaftor 150 mg固定剂量组合片剂和Ivacaftor 150 mg片剂：

替扎卡ftor /依维卡福特固定剂量组合片剂为黄色的胶囊状薄膜衣片，其中包含100毫克替扎卡福特，150毫克依伐卡托和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素琥珀酸乙酸酯，镁硬脂酸酯，微晶纤维素和月桂基硫酸钠。片剂薄膜衣包含HPMC /羟丙甲纤维素2910，羟丙基纤维素，氧化铁黄，滑石粉和二氧化钛。

ivacaftor片剂为浅蓝色胶囊状薄膜衣片，其中包含150 mg的ivacaftor和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和月桂基硫酸钠。片剂薄膜衣包含巴西棕榈蜡，FD＆C蓝色＃2，PEG 3350，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。印刷油墨包含氢氧化铵，氧化铁黑，丙二醇和紫胶。

Symdeko的活性成分如下所述。

特扎卡福特

Tezacaftor是白色至类白色粉末，几乎不溶于水（<5微克/ mL）。 tezacaftor的化学名称为1-（2,2-二氟-2H-1,3-苯并二恶唑-5-基）-N- {1-[（（2R）-2,3-二羟丙基] -6-氟-2 -（1-羟基-2-甲基丙烷-2-基）-1Hindol-5-基}环丙烷-1-羧酰胺。其分子式为C 26 H 27 N 2 F 3 O 6 ，分子量为520.50。 Tezacaftor具有以下结构式：

依伐卡托

依伐卡托是白色至类白色粉末，几乎不溶于水（<0.05微克/毫升）。药理上它是CFTR增强剂。它的化学名称为N- （2,4-二叔丁基-5-羟基苯基）-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酰胺。其分子式为C 24 H 28 N 2 O 3 ，分子量为392.49。 Ivacaftor具有以下结构式：

Symdeko-临床药理学

作用机理

Tezacaftor促进了正常和选定突变形式的CFTR（包括F508del-CFTR）的细胞加工和运输，从而增加了传递至细胞表面的成熟CFTR蛋白的量。依伐卡托是一种CFTR增强剂，可通过增强CFTR蛋白在细胞表面的通道开放可能性（或门控）来促进氯化物的转运。为了使依伐卡托发挥功能，CFTR蛋白必须存在于细胞表面。 Ivacaftor可以增强通过tezacaftor传递到细胞表面的CFTR蛋白，从而导致氯化物转运比单独使用任何一种药剂都进一步增强。 tezacaftor和ivacaftor的共同作用是增加细胞表面CFTR的数量和功能，导致氯化物转运增加。

表达突变体CFTR的Fischer大鼠甲状腺（FRT）细胞中的CFTR氯化物转运测定

在Ussing chamber电生理研究中，使用一组转染了单个CFTR突变的FRT细胞系，确定了突变CFTR蛋白对tezacaftor / ivacaftor的氯化物转运反应。在依伐卡托反应性突变和F508del突变中进行FRT测定。 Tezacaftor / ivacaftor增加了表达CFTR突变的FRT细胞中的氯离子转运，导致CFTR蛋白被传递到细胞表面。

最低反应阈值被指定为未经治疗的正常人比基线增加至少10％的净增加。与单独的依伐卡托相比，tezacaftor / ivacaftor的孵育导致相似或增加的氯化物转运。对于单个突变，体外数据可能无法准确预测Symdeko（tezacaftor / ivacaftor组合）优于单独使用KALYDECO（ivacaftor）的临床益处。此外，CFTR介导的氯化物转运过程中超过基线的净变化幅度与单个突变的临床反应幅度无关。

图1：在表达突变CFTR蛋白的FRT细胞中添加Symdeko（Tezacaftor / Ivacaftor组合）后，CFTR介导的氯化物转运过程中基线上的净变化（未处理的正常值的百分比）（使用室电生理数据）

*存在这些突变的临床数据[参见临床研究（14.1和14.2） ] 。
＃F508del代表一个等位基因的数据。患者必须具有两个F508del突变拷贝才能显示替扎卡夫特/依伐卡特（见表6 ）。

剪接突变无法在FRT分析中研究，也未包含在图1中。

表6根据（1）FRT细胞中的临床FEV 1反应和/或（2）体外数据列出了响应性CFTR突变，表明tezacaftor / ivacaftor使氯化物转运量增加至未治疗正常水平的至少10％。除F508del纯合子外，仅对ivacaftor无反应的CFTR基因突变预计不会对Symdeko产生反应。

药效学

对汗液氯化物的影响

In Trial 1 (patients age 12 years and older who were homozygous for the F508del mutation), the treatment difference between Symdeko and placebo in mean absolute change from baseline in sweat chloride through Week 24 was -10.1 mmol/L (95% CI: -11.4, -8.8).

In Trial 2 (patients age 12 years and older who were heterozygous for the F508del mutation and a second mutation predicted to be responsive to tezacaftor/ivacaftor), the treatment difference in mean absolute change from baseline in sweat chloride through Week 8 was -9.5 mmol/L (95% CI: -11.7, -7.3) between Symdeko and placebo, and -4.5 mmol/L (95% CI: -6.7, -2.3) between ivacaftor and placebo.

In Trial 4 (patients age 6 to less than 12 years) a reduction in sweat chloride was observed from baseline through Week 4 and sustained throughout the 24-week treatment period. Mean absolute change in sweat chloride from baseline through Week 24 was -14.5 mmol/L (95% CI: -17.4, -11.6).

心脏电生理学

At a dose 3 times the maximum approved recommended dose, tezacaftor does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent.

In a separate study of ivacaftor evaluating doses up to 3 times the maximum approved recommended dose, ivacaftor does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent.

药代动力学

The pharmacokinetics of tezacaftor and ivacaftor are similar between healthy adult volunteers and patients with CF. Following once-daily dosing of tezacaftor and twice-daily dosing of ivacaftor in patients with CF, plasma concentrations of tezacaftor and ivacaftor reach steady-state within 8 days and within 3 to 5 days, respectively, after starting treatment. At steady-state, the accumulation ratio is approximately 1.5 for tezacaftor and 2.2 for ivacaftor. Exposures of tezacaftor (administered alone or in combination with ivacaftor) increase in an approximately dose-proportional manner with increasing doses from 10 mg to 300 mg once daily.

Key pharmacokinetic parameters for tezacaftor and ivacaftor at steady state are shown in Table 7.

吸收性

After a single dose in healthy subjects in the fed state, tezacaftor was absorbed with a median (range) time to maximum concentration (t max ) of approximately 4 hours (2 to 6 hours). The median (range) t max of ivacaftor was approximately 6 hours (3 to 10 hours) in the fed state.

When a single dose of tezacaftor/ivacaftor was administered with fat-containing foods, tezacaftor exposure was similar and ivacaftor exposure was approximately 3 times higher than when taken in a fasting state.

分配

Tezacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to albumin. Ivacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. After oral administration of tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours in patients with CF in the fed state, the mean (±SD) for apparent volume of distribution of tezacaftor and ivacaftor was 271 (157) L and 206 (82.9) L, respectively. Neither tezacaftor nor ivacaftor partition preferentially into human red blood cells.

消除

After oral administration of tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours in patients with CF in the fed state, the mean (±SD) for apparent clearance values of tezacaftor and ivacaftor were 1.31 (0.41) and 15.7 (6.38) L/h, respectively. After steady-state dosing of tezacaftor in combination with ivacaftor in patients with CF, the effective half-lives of tezacaftor and ivacaftor were approximately 15 (3.44) and 13.7 (6.06) hours, respectively.

代谢

Tezacaftor is metabolized extensively in humans. In vitro data suggested that tezacaftor is metabolized mainly by CYP3A4 and CYP3A5. Following oral administration of a single dose of 100 mg 14 C-tezacaftor to healthy male subjects, M1, M2, and M5 were the three major circulating metabolites of tezacaftor in humans. M1 has the similar potency to that of tezacaftor and is considered pharmacologically active. M2 is much less pharmacologically active than tezacaftor or M1, and M5 is not considered pharmacologically active. Another minor circulating metabolite, M3, is formed by direct glucuronidation of tezacaftor.

Ivacaftor is also metabolized extensively in humans. In vitro and in vivo data indicate that ivacaftor is metabolized primarily by CYP3A4 and CYP3A5. M1 and M6 are the two major metabolites of ivacaftor in humans. M1 has approximately one-sixth the potency of ivacaftor and is considered pharmacologically active. M6 is not considered pharmacologically active.

排泄

Following oral administration of 14 C-tezacaftor, the majority of the dose (72%) was excreted in the feces (unchanged or as the M2 metabolite) and about 14% was recovered in urine (mostly as M2 metabolite), resulting in a mean overall recovery of 86% up to 21 days after the dose. Less than 1% of the administrated dose was excreted in urine as unchanged tezacaftor, showing that renal excretion is not the major pathway of tezacaftor elimination in humans.

Following oral administration of ivacaftor alone, the majority of ivacaftor (87.8%) is eliminated in the feces after metabolic conversion. There was minimal elimination of ivacaftor and its metabolites in urine (only 6.6% of total radioactivity was recovered in the urine), and there was negligible urinary excretion of ivacaftor as unchanged drug.

Specific populations

Based on population PK analyses, the PK exposure parameters of tezacaftor/ivacaftor in children and adolescents (ages 6 to <18 years) are similar to the AUCss range observed in adults when given in combination.

Pediatric patients age 6 to less than 12 years

Table 8: Tezacaftor/ivacaftor exposure by age group, mean (SD)

Age Group	剂量	tezacaftor AUCss mcg∙h/mL *	ivacaftor AUCss mcg∙h/mL *
* AUC 0-24h for tezacaftor and AUC 0-12h for ivacaftor † Exposures in ≥ 30 kg weight range are predictions derived from the population PK model
6 to <12 years †		71.3 (28.3)	8.5 (3.34)
6 to <12 years (<30 kg)	tezacaftor 50 mg/ ivacaftor 75 mg	56.7 (22.3)	6.92 药物相互作用（373） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（5） 已知共有373种药物与Symdeko（ivacaftor / tezacaftor）相互作用。 65种主要药物相互作用 295种中等程度的药物相互作用 13种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与S​​ymdeko（ivacaftor / tezacaftor）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Symdeko（ivacaftor / tezacaftor）的相互作用。 最常检查的互动 查看Symdeko（ivacaftor / tezacaftor）与以下药物的相互作用报告。 Advair HFA（氟替卡松/沙美特罗） 沙丁胺醇 阿奇霉素 Baraclude（恩替卡韦） Benadryl（苯海拉明） Cayston（氨曲南） 克里昂（胰酶） Hyper-Sal（氯化钠） 布洛芬 吉纳克（托伐普坦） 卡里德科（ivacaftor） 奥美拉唑 Oncovin（长春新碱） 强的松 Pulmozyme（dornase alfa） Singulair（孟鲁司特） Stribild（cobicistat / elvitegravir /恩曲他滨/替诺福韦） Trikafta（elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor） 维生素D3（胆钙化固醇） Xopenex（左丙丁醇） Symdeko（ivacaftor / tezacaftor）酒精/食物相互作用 与Symdeko（ivacaftor / tezacaftor）有1种酒精/食物相互作用 Symdeko（ivacaftor / tezacaftor）疾病相互作用 与Symdeko（ivacaftor / tezacaftor）有5种疾病相互作用，包括： 肝功能不全 肾功能不全 白内障 肝功能不全 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 相关药物 阿奇霉素 曾佩 Zithromax 胰酶 克里昂 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Oran Aaronson MD 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 山内広平 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征