小报

警告

小报品牌硫鸟嘌呤是一种有效的药物。它不应该被使用，除非急性非淋巴细胞白血病的诊断已被充分建立和负责的医生是在评估化疗反应知识渊博。

小报说明

小报品牌硫鸟嘌呤是由Hitchings，Elon和Wellcome Research Laboratories的同事合成和开发的。它是干扰核酸生物合成的一系列嘌呤类似物之一，并且已发现对某些人类肿瘤性疾病具有活性。

硫鸟嘌呤，化学名称为2-氨基-1,7-二氢-6- -1H-嘌呤-6-硫酮，是核酸组分鸟嘌呤的类似物，并在结构和功能密切相关PURINETHOL®（巯基嘌呤）。其结构式为：

小报品牌硫鸟嘌呤有口服片剂。每个计分的片剂含有40毫克硫鸟嘌呤和非活性成分阿拉伯胶，一水合乳糖，硬脂酸镁，马铃薯淀粉和硬脂酸。

小报-临床药理学

临床研究表明，口服硫代鸟嘌呤在人体内的吸收是不完全的和可变的，平均约为给药剂量的30％（范围：14％至46％）。口服给予35 S-6-硫鸟嘌呤后，总血浆放射性在8小时达到最大值，此后缓慢下降。在任何时候，母体药物仅占总血浆放射性的很小一部分，实际上在整个测量期间都无法检测到。

口服放射性标记的硫鸟嘌呤显示尿液中只有痕量的母体药物。但是，甲基化的代谢物2-氨基-6-甲基硫代嘌呤（MTG）出现得很早，在给药后6至8小时达到最大，并在12至22小时后仍被排泄。放射性标记的硫酸盐出现时间比MTG晚一些，但在8小时后是主要的代谢产物。在尿液中发现了少量的硫氰酸和一些不明物。当以65至300mg / m 2的单剂量给予该化合物时，静脉内施用35 S-6-硫代鸟嘌呤的血浆中值半衰期为80分钟（范围：25至240分钟）。尽管硫鸟嘌呤的初始血浆水平确实与剂量水平相关，但血浆半消失时间与剂量之间没有相关性。

硫鸟嘌呤被掺入人骨髓细胞的DNA和RNA中。静脉注射35 S-6-硫鸟嘌呤的研究表明，掺入核酸的硫鸟嘌呤的量在每日5次给药后比单次给药高100倍以上。采用5剂量方案，残留DNA中的鸟嘌呤从一半到几乎全部被硫代鸟嘌呤替代。 35 S-6-硫鸟嘌呤在小鼠中的组织分布研究显示，口服后脑中仅存在微量放射性。尚未对人脑脊髓液（CSF）中的硫鸟嘌呤浓度进行测量，但对动物组织分布的观察以及紧密相关的化合物巯基嘌呤对CNS的渗透作用不足，表明硫鸟嘌呤在CSF中未达到治疗浓度。 。

在治疗期间监测血浆硫代鸟嘌呤水平具有可疑的价值。确定血浆浓度存在技术难度，在口服治疗剂量后，血浆浓度很少会大于1至2 mcg / mL。更重要的是，硫鸟嘌呤迅速进入嘌呤的合成代谢和分解代谢途径，并且活性细胞内代谢物的半衰期比母体药物更长。在母体药物从血浆中消失很久以后，单剂量硫鸟嘌呤的生化作用就很明显。由于硫代鸟嘌呤迅速代谢为活性的细胞内衍生物，因此不能期望血液透析显着降低药物的毒性。

硫鸟嘌呤与次黄嘌呤和鸟嘌呤竞争次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRTase），并自身转化为6-硫鸟嘌呤酸（TGMP）。该核苷酸以治疗剂量达到高细胞内浓度。 TGMP在几个点上干扰鸟嘌呤核苷酸的合成。它通过假反馈抑制谷氨酰胺5-磷酸核糖基焦磷酸酰胺转移酶（嘌呤核糖核苷酸合成的从头途径独特的第一种酶）来抑制从头嘌呤的生物合成。 TGMP还通过竞争酶IMP脱氢酶来抑制肌苷酸（IMP）向黄原酸（XMP）的转化。曾有一次，TGMP被认为是ATP：GMP磷酸转移酶（鸟苷酸激酶）的重要抑制剂，但最近的结果表明事实并非如此。

硫鸟苷酸通过代谢鸟嘌呤核苷酸的相同酶进一步转化为二磷酸和三磷酸，硫鸟苷二磷酸（TGDP）和硫鸟苷三磷酸（TGTP）（以及它们的2'-脱氧核糖基类似物）。硫鸟嘌呤核苷酸通过磷酸二酯键被结合到RNA和DNA中，并且有人认为，这种欺诈性碱基的结合有助于硫鸟嘌呤的细胞毒性。

因此，硫鸟嘌呤具有多种代谢作用，目前不可能指定一个主要的作用部位。它的肿瘤抑制特性可能是由于其对（a）从头嘌呤合成的反馈抑制作用的一种或多种作用。 （b）抑制嘌呤核苷酸的相互转化； （c）掺入DNA和RNA中。其作用的最终结果是嘌呤核苷酸合成和利用的顺序阻滞。

硫鸟嘌呤及其代谢产物的分解代谢是复杂的，并且在人和小鼠之间显示出显着差异。在人类和小鼠中，口服35 S-6-硫鸟嘌呤后，尿液中几乎没有可检测到的完整硫鸟嘌呤。虽然脱氨和随后氧化为硫尿酸在人类中仅发生很小的一部分，但这是小鼠的主要途径。通过鸟苷酶6-氨基氧杂嘌呤脱氨基的产物是无活性的，其抗肿瘤活性可忽略不计。硫鸟嘌呤灭活的这种途径不依赖于黄嘌呤氧化酶的作用，并且该酶的抑制剂（如别嘌呤醇）不会阻止硫鸟嘌呤的解毒，即使无活性的6-硫代黄嘌呤通常被黄嘌呤氧化酶进一步氧化为硫尿酸在消除之前。在人类中，硫鸟嘌呤的甲基化比在小鼠中更为广泛。甲基化的产物2-氨基-6-甲基硫代嘌呤也比硫代鸟嘌呤的活性和毒性低得多，并且其形成同样不受别嘌呤醇的存在的影响。在鼠和人尿液中也都发现了相当数量的无机硫酸盐，大概是由于甲基化衍生物的进一步代谢所致。

在一些动物肿瘤中，对硫代鸟嘌呤作用的抗性与HGPRTase活性的丧失以及由此导致的不能将硫代鸟嘌呤转化为硫代鸟苷酸有关。但是，其他抵抗机制，例如非特异性磷酸酶对TGMP的分解代谢增加，也可能有效。尽管不是一成不变的，但通常会在硫鸟嘌呤及其紧密类似物PURINETHOL（巯基嘌呤）之间发现交叉耐药性。

代谢和遗传多态性

数项已发表的研究表明，TPMT或NUDT15活性降低的患者接受常规剂量的巯基嘌呤，细胞内活性6-TGNs浓度过高，严重骨髓抑制的风险更高。在一项针对1028名ALL儿童的研究中，对于TPMT和/或NUDT15缺乏巯基嘌呤维持治疗的患者，巯基嘌呤的大致耐受剂量范围（占计划剂量的百分比）如下：TPMT或NUDT15杂合，50- 90％； TPMT和NUDT15均为杂合子，30-50％; TPMT或NUDT15的同源性为5-10％。

约0.3％（1：300）的欧洲或非洲血统患者具有TPMT基因的两个功能丧失等位基因，并且TPMT活性很小或没有（纯合子缺乏或代谢不良），约10％的患者只有一个功能丧失的TPMT等位基因导致中间TPMT活性（杂合缺陷或中间代谢物）。 TPMT * 2，TPMT * 3A和TPMT * 3C等位基因约占TPMT活性水平降低的个体的95％。在欧洲或非洲血统的患者中，<1％的患者检测到NUDT15缺乏症。在东亚血统的患者（即中国人，日本人，越南人）中，2％的人患有NUDT15基因的两个功能丧失等位基因，约21％的人具有一个功能丧失的等位基因。 NUDT15的p.R139C变体（存在于* 2和* 3等位基因上）是最常观察到的，但还观察到其他功能缺失的NUDT15等位基因。

在解释用于确定红细胞中硫嘌呤核苷酸或TPMT活性水平的表型测试结果时，请考虑所有临床信息，因为某些共同给药的药物可能会影响血液中TPMT活性的测量，而最近输血的血液会误解患者的实际TPMT活性。

小报的适应症和用法

a）急性非淋巴细胞白血病

小报品牌硫鸟嘌呤可用于急性非淋巴细胞白血病的诱导缓解和缓解合并治疗。但是，由于肝毒性的高风险，不建议在维持疗法或类似的长期连续治疗期间使用它（请参阅警告和不良反应）。

对这种药物的反应取决于患者的年龄（年轻患者的情况要好于老年患者）以及是否在先前治疗或未治疗的患者中使用了硫鸟嘌呤。对于急性非淋巴细胞白血病的初期缓解诱导，仅靠硫鸟嘌呤很少被证明是合理的，因为与单独的硫鸟嘌呤相比，包括硫鸟嘌呤在内的联合化疗导致更频繁的缓解诱导和更长的缓解持续时间。

b）其他肿瘤

小报品牌硫鸟嘌呤对慢性淋巴细胞性白血病，霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤或实体瘤无效。虽然硫鸟嘌呤是在慢性骨髓性白血病慢性期的治疗活性剂的几个中的一个，更客观应答与马利兰观察®（白消安），所以白消安通常被看作是首选药。

禁忌症

硫鸟嘌呤不宜用于已显示对该药先天耐药的疾病患者。在动物和人类中，PURINETHOL（巯基嘌呤）与小报品牌硫鸟嘌呤之间通常具有完全的交叉抗性。

警告事项

由于用于癌症化学疗法的药物潜在的危险，因此建议仅经验有硫鸟嘌呤风险且在急性非淋巴细胞性白血病药物的自然史中不了解的医师。

不建议使用硫鸟嘌呤进行治疗或类似的长期连续治疗，因为这会引起与血管内皮损伤相关的肝毒性高风险（请参阅剂量，给药方法和不良反应）。在接受硫鸟嘌呤的儿童中，有很大比例的儿童观察到了这种肝毒性，这是急性淋巴细胞白血病维持治疗的一部分，以及与硫代鸟嘌呤连续使用有关的其他疾病。这种肝脏毒性在男性中尤为普遍。肝毒性通常表现为肝静脉闭塞性疾病的临床综合征（高胆红素血症，嫩肝肿大，由于体液retention留引起的体重增加和腹水）或门脉高压症（脾肿大，血小板减少和食管静脉曲张）。与这种毒性相关的组织病理学特征包括肝门硬化，结节性再生增生，腹泻性肝炎和门静脉纤维化。

有肝毒性迹象的患者应停止硫鸟嘌呤治疗，因为据报停药后出现肝毒性体征和症状逆转。

必须仔细监控患者（请参见预防措施，实验室测试）。肝毒性的早期迹象是与门脉高压相关的体征，例如血小板减少症与中性粒细胞减少和脾肿大不成比例。也已经报道了肝酶升高与肝毒性有关，但并不总是发生。

与剂量相关的最一致的毒性是骨髓抑制。这可以通过贫血，白细胞减少症，血小板减少症或这些的任何组合来表现。这些发现中的任何一项也可能反映出潜在疾病的进展。由于硫鸟嘌呤可能具有延迟作用，因此在血液中任何形成的成分异常大幅度下降的第一迹象时，应暂时撤出药物，这一点很重要。

评估反复严重骨髓抑制的患者的硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）或核苷酸二磷酸酶（NUDT15）缺乏症。 TPMT基因分型或表型（红细胞TPMT活性）和NUDT15基因分型可以识别出这些酶活性降低的患者。患有纯合子TPMT或NUDT15缺乏症的患者需要大量减少剂量。与抑制TPMT的药物（例如olsalazine，mesalazine或柳氮磺胺吡啶）合用可能会加剧骨髓抑制。

建议在接受硫鸟嘌呤治疗的患者中经常评估血红蛋白浓度或血细胞比容，总白细胞计数和差异计数以及血小板定量计数。如果周围血液中形成元素波动的原因不清楚，则骨髓检查可能对评估骨髓状态可能有用。增加，减少，继续或中断给定剂量的硫鸟嘌呤的决定不仅必须基于绝对血液学值，而且还应基于变化的迅速性。在许多情况下，尤其是在急性白血病的诱导期，需要更频繁地进行全血细胞计数以评估治疗效果。当该药物与主要毒性为骨髓抑制的其他药物合用时，可能需要减少硫代鸟嘌呤的剂量。

如果要成功地诱导缓解，在成人急性非淋巴细胞白血病的诱导期通常无法避免骨髓抑制。是否需要改变剂量或停止剂量取决于潜在疾病的反应以及对可用支持设备（粒细胞和血小板输注）的仔细考虑。已观察到威胁生命的感染和出血是硫鸟嘌呤诱导的粒细胞减少和血小板减少的后果。

硫鸟嘌呤对患者免疫能力的影响尚不清楚。

怀孕

怀孕类别D。药物如硫鸟嘌呤是潜在的诱变剂和致畸剂。给孕妇服用硫鸟嘌呤可能会造成胎儿伤害。硫鸟嘌呤在人类剂量的5倍时被证明具有致畸性。在妊娠第4天和第5天给大鼠服用时，存活的胎盘中有13％不含胎儿，而19％的后代畸形或发育不良。注意到的畸形包括全身性水肿，颅骨缺损和全身骨骼发育不全，脑积水，腹疝，位姿倒置和四肢发育不全。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

一般

尽管硫鸟嘌呤的主要毒性是骨髓抑制，但偶尔也观察到其他毒性，特别是当硫鸟嘌呤与其他癌症化学治疗剂联合使用时。

据报道，患有硫代鸟嘌呤的白血病患者有几例黄疸。其中有2例成年男性患者和4例急性骨髓性白血病患者以及一名成年男性急性淋巴细胞性白血病，他们在接受化疗的同时发展为肝静脉阻塞性疾病。六名患者在接受硫鸟嘌呤治疗之前接受了阿糖胞苷的治疗，其中一些在出现症状时除接受硫鸟嘌呤外还接受其他化学疗法。虽然尚无单独使用硫鸟嘌呤治疗的患者发生肝静脉闭塞性疾病的报道，但如果有中毒性肝炎或胆道淤积的证据，建议不使用硫鸟嘌呤，并建议进行适当的临床和实验室研究以确诊该病的病因。肝功能障碍。硫鸟嘌呤治疗期间肝功能研究的恶化应促使治疗中止，并寻求对肝毒性的解释。

应避免向免疫力低下的患者接种活疫苗。

给患者的信息

应告知患者硫鸟嘌呤的主要毒性与骨髓抑制，肝毒性和胃肠道毒性有关。如果没有发烧，喉咙痛，黄疸，恶心，呕吐，局部感染的迹象，任何部位的出血或贫血症状，均应禁止患者在未经医疗监督的情况下服用该药物，并建议他们咨询医生。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

实验室测试

考虑对患有严重骨髓毒性或反复发作​​骨髓抑制的患者进行TPMT和NUDT15缺乏症检测。 （请参阅警告）。

建议在首次开始治疗时每周一次，其后每月一次，监测肝功能检查（血清转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素）。建议在已知已有肝病的患者或正在接受硫鸟嘌呤和其他肝毒性药物的患者中更频繁地进行肝功能检查。如果发现临床黄疸，应指导患者立即停用硫鸟嘌呤（见警告）。

药物相互作用

PURINETHOL（巯基嘌呤）和小报品牌硫鸟嘌呤之间通常具有完全的交叉抗性。

由于有体外证据表明氨基水杨酸酯衍生物（例如olsalazine，mesalazine或sulfasalazine）会抑制TPMT酶，因此应谨慎对待同时接受硫鸟嘌呤治疗的患者（请参阅警告）。

致癌，诱变，生育力受损

鉴于其对细胞DNA的作用，硫鸟嘌呤具有潜在的致突变性和致癌性，因此在给予硫鸟嘌呤时应考虑理论上的致癌风险（请参阅警告）。

怀孕

怀孕类别D。请参阅“警告”部分。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于硫鸟嘌呤具有潜在的致瘤性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。

儿科用

请参阅“剂量和管理”部分。

老人用

硫鸟嘌呤的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

要报告可疑的不良反应，请致电1-855-800-8165联系Aspen Global Inc.免费电话，或致电1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch与FDA联系。

对硫鸟嘌呤最常见的不良反应是骨髓抑制。急性骨髓性白血病完全缓解的诱导通常需要联合化疗，产生骨髓发育不全的剂量。由于巩固和维持缓解也受到多种药物疗法的影响，这些药物的成分会引起骨髓抑制，因此几乎所有患者都观察到全血细胞减少症。每当观察到这些不良反应时，都必须调整剂量和时间表以防止危及生命的细胞减少。

由于伴随抗肿瘤作用的快速细胞裂解，接受硫鸟嘌呤的患者经常发生高尿酸血症。不利的效果可以通过增加的水合作用，碱化尿液，和黄嘌呤氧化酶抑制剂的预防性施用如ZYLOPRIM®（别嘌醇）被最小化。不像PURINETHOL（巯嘌呤）和IMURAN®（硫唑嘌呤），硫鸟嘌呤可以继续以通常的剂量时别嘌醇被用于共同地抑制尿酸形成。

较不常见的不良反应包括恶心，呕吐，厌食和口腔炎。据报道，接受包括硫鸟嘌呤在内的多种药物化疗的患者出现肠道坏死和穿孔。

肝功能

当不推荐使用硫鸟嘌呤进行维持或类似的长期连续治疗时，已报道了与血管内皮损害相关的肝毒性（不建议使用（见警告和用法用量））。这通常表现为肝静脉闭塞性疾病（高胆红素血症，肝肿大，由于体液retention留引起的体重增加和腹水）或门脉高压的症状和体征（脾肿大，血小板减少和食管静脉曲张）。肝转氨酶，碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转移酶和黄疸也可能升高。与这种毒性相关的组织病理学特征包括肝门硬化，结节性再生增生，腹泻性肝炎和门静脉纤维化。

短期周期性治疗期间的肝毒性表现为静脉闭塞性疾病。据报道，短期或长期连续治疗退出后，这种肝毒性的体征和症状可以逆转。

少数病例报告了小叶性肝坏死。然而，这些报道由于使用高剂量的硫鸟嘌呤，其他化学治疗剂，口服避孕药和长期饮酒而感到困惑。

过量

服药过量的体征和症状可能是立即的，例如恶心，呕吐，全身乏力，低血压和发汗。或延迟，例如骨髓抑制和氮质血症。尚不知道硫鸟嘌呤是否可透析。由于将硫鸟嘌呤快速胞内掺入活性代谢物中并持续很长时间，血液透析被认为是次要的用途。雄性和雌性大鼠的口服LD 50硫鸟嘌呤经测定分别为823 mg / kg±50.73 mg / kg和740 mg / kg±45.24 mg / kg。单剂量低至2.0至3.0 mg / kg硫鸟嘌呤后，可能会出现用药过量的症状。单次口服剂量可提供高达35 mg / kg的剂量，可观察到可逆的骨髓抑制。没有已知的硫鸟嘌呤药理拮抗剂。如果在治疗期间发生意外毒性，应立即停药。严重的血液学毒性可能需要支持疗法，包括输注血小板以止血，如果有败血症的记录，则应输注粒细胞和抗生素。如果意外服用过量药物后立即看到患者，可能会引起呕吐。

小报剂量和给药

小报品牌硫鸟嘌呤口服。可以耐受和有效的剂量根据所治疗的肿瘤过程的阶段和类型而变化。由于成人和小儿急性非淋巴细胞性白血病的常用治疗方法涉及将硫鸟嘌呤与其他药物联合使用，因此负责执行这些治疗方法的医生应具有癌症化学治疗方法和所选方案的经验。

TPMT或NUDT15酶纯合子缺乏的患者通常需要标准硫代鸟嘌呤剂量的10％或更少。减少已知患有纯合子TPMT或NUDT15缺乏症的患者的初始剂量。多数患有杂合子TPMT或NUDT15缺乏症的患者可耐受推荐的硫鸟嘌呤剂量，但有些患者需要根据毒性降低剂量。 TPMT和NUDT15均为杂合的患者可能需要更大量的剂量降低。根据耐受性降低剂量。

163名先前未经治疗的急性非淋巴细胞性白血病的儿科患者中有96名（59％）通过多种药物治疗方案（包括硫鸟嘌呤，泼尼松，阿糖胞苷，环磷酰胺和长春新碱）获得了完全缓解。每天服用硫鸟嘌呤，阿糖胞苷和环磷酰胺4天脉冲和每28天单剂长春新碱维持缓解。中位缓解时间为11.5个月。

根据纪念斯隆-凯特琳癌症中心制定的方案，使用硫鸟嘌呤和阿糖胞苷联合使用后，先前未经治疗的急性非淋巴细胞性白血病的成年人中有53％达到了缓解。采用包括硫鸟嘌呤在内的多种药物维持方案，中位缓解期为8.8个月。

在那些可能适合使用硫鸟嘌呤单药化疗的情况下，小儿患者和成人的通常初始剂量约为每天2 mg / kg体重。如果在服用此剂量4周后，仍无临床改善且白细胞或血小板减少，则可以谨慎地将剂量增加到3 mg / kg /天。每日总剂量可以一次给予。

硫鸟嘌呤的使用剂量不取决于患者是否正在接受ZYLOPRIM（allopurinol）；这与减少剂量是矛盾的，当同时使用别嘌醇（ PURINETHOL（巯基嘌呤）或IMURAN（硫唑嘌呤）时必须减少剂量） 。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-8

没有普遍的共识，认为指南中建议的所有程序都是必要或适当的。

如何提供小报

双凸圆形白色至灰白色药片，一侧印有T40，带有记分条，另一侧为平原：装在25片瓶中（NDC 76388-880-25）。

在15°至25°C（59°至77°F）的干燥环境中存放。

参考资料

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4.国家细胞毒性暴露研究委员会。处理细胞毒性剂的建议。 1987年。可从细胞毒性暴露国家研究委员会主席Louis P. Jeffrey获得。麻萨诸塞州药学院和联合健康科学学院，马萨诸塞州波士顿Longwood Avenue 179号，马萨诸塞州02115。
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8.控制职业接触有害药物。 （《 OSHA工作实践准则》。） Am J Health- Syst Pharm。 1996； 53：1669-1685。

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