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处方信息

有关局部钙调神经磷酸酶抑制剂的长期安全性，请参见盒装警告

他克莫司软膏描述

他克莫司软膏含有他克莫司，它是由筑波链霉菌产生的一种大环内酯类免疫抑制剂。它仅用于局部皮肤科。在化学上，他克莫司指定为[3 S- [3 R * [ E （1 S *，3 S *，4 S *）]，4 S *，5 R *，8 S *，9 E ，12 R *， 14 R *，15 S *，16 R *，18 S *，19 S *，26a R *]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19， 24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3- [2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基] -14,16-二甲氧基-4,10，12,18-四甲基-8-（2-丙烯基）-15,19-环氧-3H-吡啶基[2,1- c ] [1,4]氧杂氮杂环三胞苷-1,7,20,21（4H，23H）-四水合一水合物。它具有以下结构式：

他克莫司的经验公式为C 44 H 69 NO 12 •H 2 O，公式重量为822.03。每克他克莫司软膏在矿物油，石蜡，碳酸亚丙酯，白凡士林和白色蜡的基质中含有（w / w）0.03％或0.1％的他克莫司。

他克莫司软膏-临床药理学

作用机理

他克莫司在特应性皮炎中的作用机理尚不清楚。尽管已经观察到以下情况，但是这些观察结果在特应性皮炎中的临床意义尚不清楚。已经证明他克莫司通过首先结合细胞内蛋白FKBP-12来抑制T淋巴细胞活化。然后形成他克莫司-FKBP-12，钙，钙调蛋白和钙调磷酸酶的复合物，并且抑制了钙调磷酸酶的磷酸酶活性。已显示出这种作用可防止活化的T细胞（NF-AT）的核因子去磷酸化和移位，NF-AT是一种被认为可启动基因转录以形成淋巴因子（如白介素2，γ干扰素）的核组分。他克莫司还抑制编码IL-3，IL-4，IL-5，GM-CSF和TNF-α的基因的转录，所有这些基因均参与T细胞活化的早期阶段。另外，已显示他克莫司抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放预先形成的介质，并下调朗格汉斯细胞上FcεRI的表达。

药代动力学

吸收性

在88名成人特应性皮炎患者中进行的三项药代动力学研究的汇总结果表明，在局部应用他克莫司软膏后，他克莫司的吸收最少。单次或多次服用0.03％和0.1％他克莫司软膏后，他克莫司的峰值血药浓度范围从不可检测到20 ng / mL，其中85％（75/88）的患者峰值血药浓度低于2 ng / mL。通常，随着治疗的继续，全身暴露会随着皮肤恢复正常而下降。在定期采血的临床研究中，他克莫司血药浓度在成年患者中也有类似分布，其中90％（1253/1391）的患者血药浓度低于2 ng / mL。

他克莫司软膏中他克莫司在特应性皮炎患者中的绝对生物利用度约为0.5％。在平均接受53％BSA治疗的成人中，他克莫司软膏对他克莫司的暴露量（AUC）比在肾脏和肝脏移植患者中口服免疫抑制剂量的暴露量低约30倍。

成年肾移植（n = 26）和肝移植（n = 17）患者口服（0.3 mg / kg / day）后他克莫司的平均峰值血药浓度分别为24.2±15.8 ng / mL和68.5±30.0 ng / mL 。可以观察到全身作用（例如免疫抑制）的最低他克莫司血药浓度是未知的。

他克莫司的全身水平也已在儿科患者中进行了测量（请参阅特殊人群：儿科）。

分配

他克莫司的血浆蛋白结合率约为99％，在5-50 ng / mL范围内与浓度无关。他克莫司主要结合白蛋白和α-1-酸糖蛋白，并与红细胞高度结合。他克莫司在全血和血浆之间的分布取决于几个因素，例如血细胞比容，血浆分离时的温度，药物浓度和血浆蛋白浓度。在一项美国研究中，全血浓度与血浆浓度之比平均为35（范围为12至67）。

没有基于血药浓度的证据，他克莫司在间歇性局部应用长达一年的时间后会全身累积。与其他局部钙调神经磷酸酶抑制剂一样，他克莫司是否分布在淋巴系统中尚不清楚。

代谢

他克莫司被混合功能氧化酶系统广泛代谢，主要是细胞色素P-450系统（CYP3A）。已经提出了导致8种可能的代谢物形成的代谢途径。脱甲基和羟基化被确定为体外生物转化的主要机制。与人肝微粒体温育时鉴定出的主要代谢物是13-去甲基他克莫司。在体外研究中，据报道一种31-脱甲基代谢产物具有与他克莫司相同的活性。

排泄

在健康志愿者，成人肾移植患者和成人肝移植患者中，静脉注射他克莫司后的平均清除率分别为0.040、0.083和0.053 L / hr / kg。在男性中，不到1％的剂量会原样排泄到尿中。

在对6名健康志愿者进行静脉注射放射性标记的他克莫司的质量平衡研究中，放射性标记的平均回收率为77.8±12.7％。粪便消除占92.4±1.0％，基于放射性的消除半衰期为48.1±15.9小时，而根据他克莫司浓度为43.5±11.6小时。放射性标记物的平均清除率为0.029±0.015 L / hr / kg，他克莫司的清除率为0.029±0.009 L / hr / kg。

口服给药后，放射性标记物的平均回收率为94.9±30.7％。排便占92.6±30.7％，排尿占2.3±1.1％，基于放射性的清除半衰期为31.9±10.5小时，而根据他克莫司浓度为48.4±12.3小时。放射性标记物的平均清除率为0.226±0.116 L / hr / kg，他克莫司的清除率为0.172±0.088 L / hr / kg。

特殊人群

儿科

在2至5岁之间的14例小儿特应性皮炎患者的药代动力学研究中，单次或多次服用0.03％他克莫司软膏后，他克莫司的峰值血药浓度从不可检测到14.8 ng / mL不等，其中86％（12 / 14）在整个研究过程中血液峰值浓度低于2 ng / mL的患者。

在应用0.03％他克莫司软膏后的第1天，在1位82％BSA参与的患者中观察到最高浓度峰值。该受试者在第1天的峰值浓度为14.8 ng / mL，在第14天的峰值浓度为4.1 ng / mL。小儿肝移植患者（n = 9）口服他克莫司的平均血药浓度为48.4±27.9 ng / mL。

在一项针对61名入选的特应性皮炎的儿科患者（6 -12岁）的类似药代动力学研究中，单次或多次服用0.1％他克莫司软膏后，他克莫司的血药浓度峰值范围从无法检测到5.3 ng / mL，其中91％（52 / 57）在整个研究期间血液峰值浓度低于2 ng / mL的可评估患者。一旦发现，随着治疗的继续，全身暴露通常会下降。

在定期采血的临床研究中，他克莫司的血药浓度也有相似的分布，其中98％（509/522）的儿科患者血药浓度低于2 ng / mL。

肾功能不全

尚未评估肾功能不全对他克莫司局部给药药代动力学的影响。肾功能不全患者静脉注射他克莫司的平均清除率与正常志愿者相似。根据该信息，预计不需要调整剂量。

肝功能不全

尚未评估肝功能不全对他克莫司局部给药药代动力学的影响，但预计不需要调整剂量。

临床研究

进行了三项随机，双盲，载体对照，多中心，3期研究，以评估他克莫司软膏对中度至重度异位性皮炎患者的治疗效果。一项（儿科）研究包括351名2-15岁的患者，另外两项（成人）研究包括632名15-79岁的患者。 55％（55％）的患者为女性，27％为黑人。在基线时，58％的患者患有严重疾病，受影响的平均体表面积（BSA）为46％。超过80％的患者患有异位性皮炎，影响面部和/或颈部区域。在这些研究中，患者每天使用他克莫司软膏0.03％，他克莫司软膏0.1％或媒介软膏，每天两次，直至其BSA的10％-100％，长达12周。

在儿科研究中，与医生对他克莫司软膏0.03％治疗组的临床反应（预定义的主要疗效终点）的整体评估相比，有显着更大（p <0.001）的患者百分比至少提高了90％。媒介物治疗组，但没有足够的证据表明0.1％他克莫司软膏比他克莫司软膏0.03％提供更高的疗效。

在两项成人研究中，基于医生对他克莫司软膏0.03％和他克莫司软膏0.1％治疗组的临床反应的整体评价，与媒介物治疗组相比，有显着更大（p <0.001）的患者至少改善了90％。 。有证据表明0.1％他克莫司软膏比0.03％他克莫司软膏可提供更高的疗效。他克莫司软膏0.1％和0.03％之间的疗效差异在基线时患有严重疾病的成年患者，广泛BSA参与的成年人和黑人成年人中尤为明显。下面按年龄组显示每个治疗组的缓解率。由于两个成人研究的设计相同，因此将这些研究的结果汇总在此表中。

在使用Tacrolimus软膏0.1％的患者治疗的第1周和使用Tacrolimus软膏0.03％的治疗患者的第3周时，改善程度≥90％的成年患者的百分比具有统计学意义的差异。使用他克莫司软膏0.03％的患者在第2周时，≥90％改善的儿科患者百分比具有统计学意义的差异。

在治疗结束时改善≥90％的成年患者中，使用他克莫司软膏0.03％的患者中有35％，使用他克莫司软膏0.1％的患者中有41％在结束后2周从这种改善状态退步治疗。在≥90％改善的儿科患者中，他克莫司软膏治疗的患者中有54％0.03％在治疗结束后2周从这种改善状态退步。由于患者在治疗结束后没有被随访超过2周，因此在停止治疗后超过2周的时间内还没有多少额外的患者退缩。

在成人的Tacrolimus软膏治疗组和小儿患者的Tacrolimus软膏治疗组0.03％中，在涉及的身体表面积百分比的次要疗效终点中，与媒介物相比，与溶媒相比，改善显着（p <0.001），患者评价为瘙痒，红斑，水肿，剥落，渗血，结垢和地衣化。以下两张图描述了治疗后成人和小儿患者受影响的体表面积百分比改善的时间过程。

以下两幅图描述了治疗后成人和小儿红斑改善的时程。

其余继发功效变量改善的时间过程与红斑相似，而苔藓化的改善速度稍慢。

他克莫司软膏的适应症和用法

他克莫司软膏成人（成人分别为0.03％和0.1％，而2至15岁儿童仅为0.03％）被指定为非中性至重度特应性皮炎的短期和非连续慢性治疗的二线治疗-对特应性皮炎的其他局部处方治疗没有充分反应的免疫受损的成人和儿童，或不建议使用这些治疗时。

不建议他克莫司软膏用于2岁以下的儿童（请参阅盒​​装警告，警告和注意事项：儿科使用）。

禁忌症

他克莫司软膏是对他克莫司或其他任何软膏过敏史的患者禁用的药物。

警告事项

在动物研究和移植患者中，全身给药后长期长期使用钙调神经磷酸酶抑制剂持续免疫抑制，与感染，淋巴瘤和皮肤恶性肿瘤的风险增加有关。这些风险与免疫抑制的强度和持续时间有关。

基于以上信息和作用机理，人们担心使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂（包括他克莫司软膏）的潜在风险。虽然尚未建立因果关系，但已报道了用局部钙调神经磷酸酶抑制剂（包括他克莫司软膏）治疗的患者中罕见的皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤病例。因此：

• 他克莫司软膏不应用于免疫功能低下的成人和儿童。
• 如果特应性皮炎的体征和症状在6周内没有改善，则应由医护人员重新检查患者并确认诊断（请参见注意事项：一般）。
• 非连续使用一年后，尚未确定他克莫司软膏的安全性。
  

（请参阅《临床药理学》 ，带框的警告，适应症和用法以及剂量和用法）。

预防措施

一般

在恶变前和恶性皮肤条件下，应避免使用他克莫司软膏。一些恶性皮肤病，例如皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），可能会模仿特应性皮炎。

他克莫司软膏不建议用于患有皮肤屏障障碍的皮肤病患者，其中他克莫司的全身吸收潜力可能增加，包括但不限于Netherton综合征，板状鱼鳞病，全身性红皮病或皮肤移植物抗宿主病。不建议口服。在这些情况下，他克莫司血药浓度升高的上市后案例已有报道。

使用他克莫司软膏可能会引起局部症状，例如皮肤灼热（灼热感，刺痛，酸痛）或瘙痒。在使用他克莫司软膏的头几天，局部症状最常见，随着特应性皮炎的病变消退，症状通常会改善。使用0.1％的他克莫司软膏，90％的皮肤灼伤事件持续2分钟至3小时（中位数15分钟）。 90％的瘙痒事件持续时间为3分钟至10小时（中位数为20分钟）（请参阅不良反应）。

细菌和病毒性皮肤感染

在开始使用他克莫司软膏治疗之前，应解决治疗部位的皮肤细菌或病毒感染。研究尚未评估他克莫司软膏在临床感染的特应性皮炎治疗中的安全性和有效性。

虽然患有特应性皮炎的患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹，疱疹（卡波西氏水痘样疹），但使用他克莫司软膏治疗可能与水痘带状疱疹病毒感染（水痘或带状疱疹），单纯疱疹病毒感染或疱疹。

淋巴结病患者

在临床研究中，据报道有112/13494（0.8％）淋巴结病病例，通常与感染（尤其是皮肤感染）有关，经适当的抗生素治疗后可治愈。在这112例病例中，多数病因明确或已知可以解决。接受免疫抑制方案（例如系统性他克莫司）的移植患者发生淋巴瘤的风险增加；因此，接受他克莫司软膏治疗并发生淋巴结肿大的患者应调查其淋巴结病的病因。在没有明确的淋巴结病病因或急性传染性单核细胞增多症的情况下，应停用他克莫司软膏。应当监测发生淋巴结肿大的患者，以确保淋巴结肿大得以解决。

日晒

在治疗过程中，即使他克莫司软膏不在皮肤上，患者也应尽量减少或避免自然或人工日光照射。尚不知道他克莫司软膏是否会干扰皮肤对紫外线的伤害。

免疫功能低下的患者

他克莫司软膏在免疫功能低下患者中的安全性和有效性尚未得到研究。

肾功能不全

他克莫司软膏治疗的患者中很少有上市后急性肾衰竭的病例。具有表皮屏障缺陷的患者更容易发生全身吸收，尤其是在将他克莫司软膏用于较大的身体表面积时。易患肾脏损害的患者也应谨慎行事。

给患者的信息

（请参阅用药指南）

使用他克莫司软膏的患者应阅读并理解《药物指南》中的信息。请参考《用药指南》为患者提供指导和信息。

患者应了解他克莫司软膏最重要的信息是什么？

长期使用他克莫司软膏的安全性尚不清楚。极少数使用他克莫司软膏的人患有癌症（例如，皮肤或淋巴瘤）。但是，未显示与他克莫司软膏的链接。因此，请指导患者：

• 不要长时间连续使用他克莫司软膏。
• 他克莫司软膏只能在有湿疹的皮肤区域使用。
• 不要对2岁以下的孩子使用他克莫司软膏。
  

他克莫司软膏有两个优点：

• 仅他克莫司软膏0.03％用于2至15岁的儿童。
• 他克莫司软膏0.03％或0.1％均可用于成人和16岁以上的儿童。
  

建议患者与他们的开药者联系以获取更多信息。

他克莫司软膏应如何使用？

建议患者：

• 完全按照规定使用他克莫司软膏。
• 他克莫司软膏只能在有湿疹的皮肤区域使用。
• 短时间使用他克莫司软膏，如果需要，可在两次治疗之间进行间歇治疗。
• 当湿疹的迹象和症状（例如瘙痒，皮疹和发红）消失或按指示服用时，停止使用他克莫司软膏。
• 如果使用他克莫司软膏治疗后湿疹症状恢复，请遵循医生的建议。
• 如果出现以下情况，请致电他们的医生：
  • 他克莫司软膏会使他们的症状恶化。
  • 他们的皮肤受到感染。
  • 治疗6周后其症状没有改善。有时其他皮肤疾病可能看起来像湿疹。
    

要使用他克莫司软膏：

建议患者：

• 在应用他克莫司软膏之前要洗手。
• 每天两次在受湿疹影响的皮肤区域涂抹他克莫司软膏薄层。
• 使用所需的他克莫司软膏量最少，以控制湿疹的体征和症状。
• 如果他们是向患者使用他克莫司软膏的看护人，或者他们是没有治疗手的患者，则在应用他克莫司软膏后用肥皂和清水洗手。这样可以清除手上残留的药膏。
• 应用他克莫司软膏后，请勿立即洗澡，淋浴或游泳。这可以洗掉药膏。
• 保湿剂可与他克莫司软膏一起使用。确保他们首先与医生核对适合他们的产品。由于湿疹患者的皮肤会非常干燥，因此保持良好的皮肤护理习惯很重要。如果使用保湿剂，请在他克莫司软膏之后使用。
  

患者在使用他克莫司软膏时应避免什么？

建议患者：

• 他克莫司软膏治疗期间，请勿使用紫外线疗法，日光灯或晒黑床。
• 他克莫司软膏治疗期间，即使药物不在皮肤上，也要限制阳光照射。如果在应用他克莫司软膏后患者需要在户外，请穿宽松的衣服，以保护被治疗的区域免受阳光照射。医生应建议患者应使用其他哪些防晒措施。
• 不要用绷带，敷料或包裹物覆盖被治疗的皮肤。患者可以穿正常的衣服。
• 避免使他克莫司软膏进入眼睛或口腔。不要吞咽他克莫司软膏。如果患者吞服他克莫司软膏，应致电医生。

药物相互作用

他克莫司软膏的正式局部药物相互作用研究尚未进行。根据其吸收程度，他克莫司软膏与全身性药物的相互作用不太可能发生，但不能排除（见临床药理学）。在患有广泛和/或红皮病的患者中同时给予已知的CYP3A4抑制剂时应谨慎。这种药物的一些例子是红霉素，伊曲康唑，酮康唑，氟康唑，钙通道阻滞剂和西咪替丁。

致癌，诱变，生育力受损

在致突变性的体外测定，致突变性的体外CHO / HGPRT测定或在小鼠体内进行的致死性测定中，在细菌（沙门氏菌和大肠杆菌）或哺乳动物（中国仓鼠肺源性细胞）中没有发现遗传毒性的证据。他克莫司不会在啮齿动物肝细胞中引起计划外的DNA合成。

已经在雄性和雌性大鼠和小鼠中全身使用他克莫司对口服（饲料）致癌性进行了研究。在80周的小鼠研究和104周的大鼠研究中，在每日剂量最高3 mg / kg时，未发现他克莫司剂量与肿瘤发生率相关[根据AUC比较，最大推荐人剂量（MRHD）为9倍]和分别为5 mg / kg（基于AUC比较的MRHD的3倍）。

在他克莫司软膏（0.03％-3％）的小鼠中进行了104周的皮肤致癌性研究，相当于他克莫司剂量为1.1-118 mg / kg / day或3.3-354 mg / m 2 / day。在这项研究中，皮肤肿瘤的发生率极低，他克莫司的局部应用与在室内照明下皮肤肿瘤的形成无关。但是，在高剂量雄性动物（25/50）和雌性动物（27/50）中多形性淋巴瘤的发生率和高剂量雌性动物（13/50）中未分化淋巴瘤的发生率在统计学上显着升高。小鼠皮肤致癌性研究。小鼠皮肤致癌性研究中发现淋巴瘤的每日剂量为3.5 mg / kg（0.1％他克莫司软膏）（26 MRHD，基于AUC比较）。在小鼠皮肤致癌性研究中，每天剂量为1.1 mg / kg（0.03％他克莫司软膏）（基于AUC比较的10X MRHD）未发现与药物相关的肿瘤。

在一项为期52周的光致癌性研究中，在长期局部给药并同时暴露于UV辐射（治疗40周，随后观察12周）后，他克莫司软膏≥0.1的无毛小鼠中，皮肤肿瘤形成的中位时间减少了。他克莫司％。

没有使用他克莫司进行生殖毒理学研究。在口服他克莫司的研究中，在雄性和雌性大鼠中均未观察到生育能力受损。他克莫司在交配前和交配时以1.0 mg / kg（基于体表面积[BSA]为基础的MRA为0.12X MRHD）口服，在妊娠和哺乳期以及在大坝中均与胚胎致死率和对女性生殖的不利影响。对女性生殖功能（分娩）和胚胎致死作用的影响表现为较高的植入前损失率和未分娩和不存活的幼崽数量增加。他克莫司以3.2 mg / kg（基于BSA的0.43X MRHD）给药时，与母体和父亲的毒性以及生殖毒性有关，包括对发情周期，分娩，幼仔活力和幼仔畸形的显着不利影响。

怀孕

没有针对孕妇局部使用他克莫司的充分且对照良好的研究。孕妇使用他克莫司软膏的经验太有限，无法评估其在怀孕期间的安全性。

用他克莫司全身性给药在大鼠和兔子中进行了生殖研究。主要在对大坝有毒的口服剂量下观察到对胎儿的不利影响。在器官形成过程中，他克莫司口服剂量为0.32和1.0 mg / kg（基于BSA的0.04X-0.12X MRHD）与母体毒性以及流产发生率增加相关。仅在较高剂量下，也观察到畸形和发育变异的发生率增加。他克莫司在大鼠器官发生过程中的口服剂量为3.2 mg / kg，与母体毒性相关，并导致后期吸收增加，活产数量减少，幼犬体重和生存力降低。他克莫司在器官发生后和哺乳期间以1.0和3.2 mg / kg（基于BSA的0.04X-0.12X MRHD）口服给予怀孕的大鼠，与减少的幼犬体重有关。

男性或女性的生育力没有降低。

没有针对孕妇全身性使用他克莫司的充分且对照良好的研究。他克莫司通过胎盘转移。怀孕期间全身使用他克莫司与新生儿高钾血症和肾功能不全有关。他克莫司软膏仅在对母亲的潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下才应在怀孕期间使用。

尽管相对于全身给药，他克莫司软膏局部应用后他克莫司的全身吸收最小，但已知他克莫司在人乳中排泄。由于他克莫司对哺乳期婴儿可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停用该药物。

儿科用

他克莫司软膏不适合2岁以下儿童使用。

仅推荐将较低浓度的0.03％他克莫司软膏用作二线治疗，用于2至15岁非免疫力低下的儿童的短期和非连续慢性治疗中度至重度特应性皮炎未能对异位性皮炎的其他局部处方治疗有充分反应，或在不建议使用这些治疗时。

他克莫司软膏对发展中的免疫系统的长期安全性和作用尚不清楚（请参阅“警告” ，“警告和适应症”以及方框中的方框）。

进行了四项研究，涉及总共约4,400名2-15岁的患者：一项为期12周的随机媒介对照研究和三项为期1至3年的开放标签安全性研究。这些患者中约有2500岁为2至6岁。

这些研究中与他克莫司软膏用于儿科患者相关的最常见不良事件是皮肤灼热和瘙痒（参见不良反应）。他克莫司软膏0.03％治疗的患者除皮肤烧灼和瘙痒外，水痘带状疱疹（<5％），水痘带状疱疹（主要是水痘）和囊泡性皮疹的发生率较低。在开放标签安全性研究中，不良事件（包括感染）的发生率并未随着研究药物暴露时间或使用药膏量的增加而增加。在他克莫司软膏治疗的约4,400名儿科患者中，有24名（0.5％）发生了疱疹性湿疹。由于他克莫司软膏尚未在2岁以下的小儿患者中确立其安全性和有效性，因此不建议在该年龄段使用它。

在一项开放标签研究中，评估了23名2至12岁患有中度至重度特应性皮炎的儿童（用0.03％他克莫司软膏治疗）对23价肺炎球菌多糖疫苗的免疫反应。所有患者均出现保护性抗体滴度。同样，在一项为期七个月的双盲试验中，使用他克莫司软膏0.03％（n = 121），氢化可的松软膏治疗的2至11岁患有中度至重度特应性皮炎的儿童对脑膜炎球菌血清群C的疫苗接种反应相同方案（n = 111）或正常儿童（n = 44）。

老人用

在第三阶段研究中，有404例（≥65岁）≥65岁的患者接受了他克莫司软膏治疗。这些患者的不良事件特征与其他成年患者一致。

不良反应

在分别对12名和216名正常志愿者进行的临床研究中，未检测到光毒性和光致变应原性。 198名正常志愿者中有1名在接触性致敏研究中显示出致敏的证据。

在三项为期12周的随机赋形剂对照研究和四项安全性研究中，分别使用他克莫司软膏治疗了655例患者和9,163例患者。下表列出了安全研究中成人和儿童患者的随访时间。

The following table depicts the adjusted incidence of adverse events pooled across the 3 identically designed 12-week controlled studies for patients in vehicle, Tacrolimus Ointment 0.03%, and Tacrolimus Ointment 0.1% treatment groups. The table also depicts the unadjusted incidence of adverse events in four safety studies, regardless of relationship to study drug.

综上所述

他克莫司外用药的常见副作用包括：皮肤和瘙痒灼热感。其他副作用包括：带状疱疹感染，水痘带状疱疹感染和膀胱小疱性皮炎。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于他克莫司外用药：外用药膏

警告

局部用药（药膏）

尚未确定局部钙调神经磷酸酶抑制剂的长期安全性，并且已报道了用局部钙调神经磷酸酶抑制剂（包括他克莫司软膏）治疗的患者发生恶性肿瘤（例如皮肤和淋巴瘤）的罕见病例。避免在任何年龄段连续长期使用，并应适用于特应性皮炎受累的有限区域。不适用于2岁以下的儿童。仅显示0.03％他克莫司软膏可用于2至15岁的儿童。

需要立即就医的副作用

他克莫司外用药及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用他克莫司局部用药时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

发病率未知

• 搅动
• 黑色，柏油样凳子
• 血尿
• 面部灼痛或刺痛感
• 改变现有痣的大小，形状或颜色
• 昏迷
• 混乱
• 抽搐
• 尿频或尿量减少
• 萧条
• 发热
• 普遍的不适感
• 皮肤生长或肿胀
• 敌意
• 骨痛加重
• 血压升高
• 口渴
• 易怒
• 昏睡
• 看起来病得很重
• 食欲不振
• 失去膀胱控制
• 下背部或侧面疼痛
• 会漏液或流血的痣
• 肌肉痉挛或四肢抽搐
• 肌肉抽搐
• 恶心
• 新痣
• 体重快速增加
• 带有水样，黄色或脓疱的红色皮疹
• 脸红
• 癫痫发作
• 小，红色的皮肤病变，生长或肿胀，通常在面部，耳朵，颈部，手或手臂上
• 不会愈合的酸痛
• 脸上的蜘蛛状血管
• 麻木
• 突然失去意识
• 面部，脚踝，小腿，手或手指肿胀
• 腺体肿胀
• 厚的黄色至蜜黄色外壳
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 体重增加
• 减肥
• 皮肤和眼睛发黄

不需要立即就医的副作用

他克莫司局部用药可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 咳嗽
• 发热
• 全身酸痛
• 头痛
• 皮肤瘙痒-儿童
• 食欲不振
• 皮肤灼伤
• 喝酒时在药膏部位皮肤潮红
• 打喷嚏
• 弱点

不常见

• 胃酸或酸
• 粉刺
• 背疼
• ching
• 毛发区域灼热，发痒或疼痛
• 发冷
• 囊肿
• 潮红
• 胃灼热
• 对阳光的敏感性增强
• 增加皮肤敏感性
• 消化不良
• 眼睛发痒
• 关节痛
• 肌肉酸痛或疼痛
• 眼痛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 头发根部有脓液
• 皮疹
• 眼睛发红
• 流鼻涕
• 严重的皮疹或荨麻疹
• 儿童皮肤水泡
• 皮肤刺痛
• 胃部不适，不适或疼痛
• 鼻塞
• 眼，眼睑或眼睑​​内膜肿胀
• 腺体肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难或喘息
• 水汪汪的大眼睛

对于医疗保健专业人员

适用于他克莫司外用药：外用药膏

心血管的

常见（1％至10％）：淋巴结肿大，外周水肿，高血压

罕见（0.1％至1％）：心动过速，晕厥，瓣膜性心脏病，血管舒张^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮肤灼热（26％），瘙痒（22％），皮肤感染（12％）

常见（1％至10％）：红斑，单纯疱疹，脓疱疹，毛囊炎，荨麻疹，斑丘疹，真菌性皮炎，痤疮，晒伤，皮肤病，囊性皮疹，皮肤刺痛，面部浮肿，皮肤干燥，皮肤良性肿瘤，水痘带状疱疹/疱疹带状疱疹，接触性皮炎，湿疹，蜂窝组织炎，卡波西氏水痘样喷发

罕见（0.1％至1％）：皮肤念珠菌病，糠un病，白细胞，皮脂溢，皮肤癌，皮肤变色，皮肤肥大，皮肤溃疡，出汗，酒渣鼻^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染，痛经

罕见（0.1％至1％）：乳腺良性，膀胱炎，阴道念珠菌病，阴道炎

未报告频率：意外怀孕^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹泻，恶心，呕吐，腹痛，肠胃炎，消化不良，牙周脓肿，牙齿异常，脱发

罕见（0.1％至1％）：结肠炎，便秘，抽筋，脱水，口干/鼻子，胃炎，胃肠道疾病，疝气，口腔溃疡，指甲疾病，光敏反应，直肠疾病，口腔炎，龋齿^[参考]

内分泌

罕见（0.1％至1％）：甲状腺功能低下^[参考]

血液学

罕见（0.1％至1％）：贫血，瘀斑^[参考]

肝的

罕见（0.1％至1％）：胆红素血症^[Ref]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：流感样疾病（28％）

常见（1％至10％）：感染

罕见（0.1％至1％）：脓肿，念珠菌病，脓疱性脓疱病，骨髓炎， ^[参考]

过敏症

非常常见（10％或更多）：过敏反应（11％） ^[参考]

本地

罕见（0.1％至1％）：应用部位水肿，应用部位灼热，应用部位发热，应用部位红斑，应用部位疼痛，应用部位刺激，应用部位感觉异常，应用部位皮疹^[参考]

新陈代谢

常见（1％到10％）：酒不耐症

罕见（0.1％至1％）：厌食症，关节炎，高胆固醇血症^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，肌痛，关节痛

罕见（0.1％至1％）：关节炎，关节炎，骨骼疾病，滑囊炎，胸痛，高渗，关节疾病，颈部疼痛，肌腱疾病^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（11％）

常见（1％至10％）：感觉异常，感觉异常

罕见（0.1％至1％）：头晕，偏头痛，口味变态^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：结膜炎

罕见（0.1％至1％）：视力异常，睑缘炎，结膜水肿，干眼，眼痛

未报告频率：眼疱疹感染^[参考]

肿瘤的

上市后报告：淋巴瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤^[参考]

其他

常见（1％至10％）：中耳炎，疼痛，乏力，囊肿，耳痛

罕见（0.1％至1％）：不适，发冷，耳部疾病，浮肿，外耳道炎^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠，抑郁

罕见（0.1％至1％）：焦虑，认为异常^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽，哮喘，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，支气管炎，肺炎

罕见（0.1％至1％）：呼吸困难，鼻epi，喉炎，肺部疾病^[参考]

参考文献

1.“产品信息。主题（他克莫司局部用）”伊利诺伊州迪尔菲尔德藤泽市。

2. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人剂量用于特应性皮炎

每天在患处涂一层薄薄的油，每天2次，轻轻并完全擦净；症状缓解后停止使用

评论：
-如果在6周内瘙痒，皮疹和发红没有改善，应由医护人员重新检查患者，以确诊为特应性皮炎。

用途：作为二线疗法，用于对未对其他局部疗法产生充分反应的非免疫妥协的患者进行短期和不连续的慢性中度至重度特应性皮炎的慢性治疗，或者在不建议使用这些疗法时

特应性皮炎的常用儿科剂量

不到2年：尚未建立安全性和有效性

2至15年：
0.03％软膏：每天在患处涂一层薄薄的薄层，轻轻擦拭两次；症状缓解后停止使用
0.1％软膏：尚未确定安全性和有效性

16岁以上：
0.03或0.1％软膏：每天2次在患处上涂一层薄薄的油，然后轻柔彻底地擦拭；症状缓解后停止使用

评论：
-如果在6周内瘙痒，皮疹和发红没有改善，应由医护人员重新检查患者，以确诊为特应性皮炎。
-2至15岁的儿童只应服用此药物的0.03％。

用途：作为二线疗法，用于对未对其他局部疗法产生充分反应的非免疫妥协的患者进行短期和不连续的慢性中度至重度特应性皮炎的慢性治疗，或者在不建议使用这些疗法时

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

美国盒装警告：
-局部钙调神经磷酸酶抑制剂的长期安全性尚未建立。
-尽管尚未建立因果关系，但已报道局部用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患者发生恶性肿瘤的罕见病例（例如皮肤和淋巴瘤）；因此，应避免在任何年龄段连续长期使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂，且仅限于特应性皮炎领域使用。
-未指定将0.1％软膏用于16岁以下的儿童。仅可将0.03％的药膏用于2至15岁的儿童。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-只有具有特应性皮炎诊断和治疗经验的医疗保健提供者才可以开这种药。
-应避免连续长期使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂，并且应仅限于特应性皮炎领域。

药物状态

• 可用性 仅处方
• 怀孕和哺乳 现有风险数据
• CSA时间表* 不是管制药物
• 审批历史 FDA的药物史

相关药物

• 强的松
• 甲氨蝶呤
• 斯泰拉拉
• 氢化可的松局部
• 胡米拉
• 地塞米松
• 他克莫司外用药
• 酮康唑外用药
• Lidex

美国日本医生

Gregory Aaen MD

经验：11-20年

Brian Aalbers DO

经验：11-20年

Glen Scott DO

经验：21年以上

Cecile Becker MD

经验：11-20年

Shruti Badhwar DO

经验：11-20年

渡邊剛

经验：21年以上

村上和成 教授

经验：21年以上

中山秀章 教授

经验：21年以上

村田朗

经验：21年以上

溝上裕士 医院教授

经验：21年以上

临床试验

• 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定
• 对患有晚期恶性肿瘤受试者的牛thotinib的研究
• 住院儿科患者的头孢菌素的安全性，耐受性和药代动力学
• 一项研究通过与溶瘤蒸发病毒Pelareorep诱导转移性乳腺癌的炎症表型来评估总体反应率的研究
• 用利妥昔单抗治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（蒸发）评估促进型抗炎球菌疫苗接种
• BLAST MRD AML-1：对PD-1的阻塞添加到标准疗法中，以靶向急性髓样白血病中可测量的残留疾病1-抗PD-1 pembrolizumab的随机2阶段2研究，将强化化学疗法与患者的前线疗法结合在一起
• Toripalimab加lenvatinib作为晚期胆道癌的二线治疗
• pembrolizumab在肿瘤前高级HPV相关的外阴和宫颈病变中（Mito cerv 4）
• 比较轻度钩端螺旋体病的患者的两个抗生素治疗期（3与7天），并在5个法国海外部门的医院（Martinique，Guadeloupe，French Guiana，Chunion，Mayotte）（Lepto3）见（Lepto3）
• 新辅助化学放疗，用于可切除的胶质母细胞瘤（Neoglio）

Incidence of Treatment Emergent Adverse Events

* May be reasonably associated with the use of this drug product † Generally “warts”. ‡ All the herpes zoster cases in the pediatric 12-week study and the majority of cases in the open-label pediatric studies were reported as chicken pox.
	12-Week, Randomized, Double-Blind, Phase 3 Studies 12-Week Adjusted Incidence Rate (%)					Open-Label Studies (up to 3 years) 0.1% and 0.03% Tacrolimus Ointment Incidence Rate (%)
	Adult			小儿科		Adult	小儿科	总
	车辆 (n=212) ％	0.03% Tacrolimus Ointment (n=210) ％	0.1% Tacrolimus Ointment (n=209) ％	车辆 (n=116) ％	0.03% Tacrolimus Ointment (n=118) ％	(n=4682)%	(n=4481)%	(n=9163) ％
Skin Burning *	26	46	58	29	43	28	20	24
Pruritus *	37	46	46	27	41	25	19	22
Flu-like symptoms *	19	23	31	25	28	22	34	28
过敏反应	8	12	6	8	4	9	13	11
Skin Erythema	20	25	28	13	12	12	7	9
Headache *	11	20	19	8	5	13	9	11
Skin Infection	11	12	5	14	10	9	16	12
发热	4	4	1个	13	21	2	14	8
感染	1个	1个	2	9	7	6	10	8
咳嗽增加	2	1个	1个	14	18岁	3	10	6
哮喘	4	6	4	6	6	4	13	8
Herpes Simplex	4	4	4	2	0	4	3	3
Eczema Herpeticum	0	1个	1个	0	2	0	0	0
咽炎	3	3	4	11	6	4	12	8
误伤	4	3	6	3	6	6	8	7
Pustular Rash	2	3	4	3	2	2	7	5
Folliculitis *	1个	6	4	0	2	4	2	3
鼻炎	4	3	2	2	6	2	4	3
中耳炎	4	0	1个	6	12	2	11	6
Sinusitis *	1个	4	2	8	3	6	7	6
腹泻	3	3	4	2	5	2	4	3
Urticaria	3	3	6	1个	1个	3	4	4
Lack of Drug Effect	1个	1个	0	1个	1个	6	6	6
支气管炎	0	2	2	3	3	4