塔斯马

在开具Tasmar处方之前，医师应完全熟悉此开处方信息的细节。

除非已经完全讨论了风险，并且患者已书面说明了已经解释了风险（请参阅患者对风险的确认），否则Tasmar不应由患者使用。

描述：

托卡朋®可作为含100mg托卡朋片剂。

Tolcapone是儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的抑制剂，可作为左旋多巴/卡比多巴疗法的辅助药物用于帕金森氏病的治疗。它是一种黄色，无味，非吸湿性的结晶化合物，相对分子质量为273.25。托卡朋的化学名称为3,4-二羟基-4'-甲基-5-硝基二苯甲酮。其经验式为C 14 H 11 NO 5 ，其结构式为：

非活性成分：核心：微晶纤维素，乳糖一水合物，无水磷酸氢钙，羟乙酸淀粉钠，聚维酮，滑石粉，硬脂酸镁，纯净水。薄膜包衣：羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石粉，三醋精，十二烷基硫酸钠，黄色氧化铁和红色氧化铁。

临床药理：

作用机理：

托卡朋是儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的选择性和可逆抑制剂。

在哺乳动物中，COMT分布在各个器官中。最高的活性是在肝脏和肾脏中。 COMT还发生在心脏，肺，平滑肌和骨骼肌，肠道，生殖器官，各种腺体，脂肪组织，皮肤，血细胞和神经元组织中，特别是在神经胶质细胞中。 COMT催化S-腺苷-L-蛋氨酸的甲基转移到含有邻苯二酚结构的底物的酚基上。 COMT的生理底物包括多巴，儿茶酚胺（多巴胺，去甲肾上腺素，肾上腺素）及其羟基代谢物。 COMT的功能是消除生物活性的儿茶酚和其他一些羟基化代谢产物。在脱羧酶抑制剂的存在下，COMT成为左旋多巴催化在大脑和周围区域代谢为3-甲氧基-4-羟基-L-苯丙氨酸（3-OMD）的主要代谢酶。

托卡朋的确切作用机理尚不清楚，但据信与它抑制COMT和改变左旋多巴的血浆药代动力学有关。当将托卡酮与左旋多巴和一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）联合使用时，左旋多巴的血浆水平比单独施用左旋多巴和一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂后的血浆水平更高。认为左旋多巴的这些持续血浆水平导致脑中更持续的多巴胺能刺激，从而导致对患者帕金森氏病的体征和症状具有更大的作用以及左旋多巴的不良反应增加，有时需要降低左旋多巴的剂量。左旋多巴。托卡朋进入CNS的程度很小，但已显示出抑制动物中枢COMT活性的作用。

药效学：

在健康志愿者中进行的研究表明，口服给药后，托卡朋可逆地抑制人红细胞儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的活性。抑制作用与血浆托卡朋浓度密切相关。使用200 mg单剂量的tolcapone，对红细胞COMT活性的最大抑制作用平均大于80％。在多次使用托卡朋（200 mg tid）给药期间，托卡朋谷浓度血药对红细胞的COMT抑制作用为30％至45％。

对左旋多巴及其代谢产物药代动力学的影响：

当托卡朋与左旋多巴/卡比多巴一起给药时，左旋多巴的相对生物利用度（AUC）大约增加两倍。这是由于左旋多巴清除率降低导致左旋多巴的末端消除半衰期延长（从大约2小时到3.5小时）。通常，左旋多巴的平均峰值血浆浓度（C max ）及其发生时间（T max ）不受影响。效果的发作在首次给药后发生，并在长期治疗期间得以维持。在健康志愿者和帕金森氏病患者中进行的研究证实，使用100 mg至200 mg的托卡朋可产生最大的作用。当与左旋多巴/卡比多巴合用时，托卡朋可显着且剂量依赖性地降低3-OMD的血浆水平。

帕金森氏病患者的群体药代动力学分析表明，托卡朋对健康志愿者体内左旋多巴血浆浓度的影响相同。

托卡朋的药代动力学：

托卡朋的药代动力学在50 mg至400 mg剂量范围内呈线性，与左旋多巴/卡比多巴的共同给药无关。托卡朋的消除半衰期为2至3小时，并且没有明显的积累。在100 mg或200 mg的tid剂量下，C max分别约为3 mcg / mL和6 mcg / mL。

托卡朋被迅速吸收，T max约为2小时。口服后的绝对生物利用度约为65％。在服用托卡朋之前1小时内和之后2小时内给予的食物会使相对生物利用度降低10％至20％（请参阅剂量和用法）。

托卡朋分布的稳态体积很小（9 L）。托卡朋由于其高血浆蛋白结合性而不能广泛分布到组织中。在0.32至210 mcg / mL的浓度范围内，托卡朋的血浆蛋白结合率> 99.9％。体外实验表明，托卡朋主要结合血清白蛋白。

排泄前，托卡酮几乎完全被代谢，尿液中只有极少量（剂量的0.5％）没有变化。托卡朋的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化。葡糖醛酸结合物是无活性的。另外，该化合物通过COMT被甲基化为3- O-甲基-甲苯酮。托卡朋被代谢为伯醇（甲基的羟基化），随后被氧化为羧酸。体外实验表明，氧化可能被细胞色素P450 3A4和P450 2A6催化。还原为胺和随后的N-乙酰化程度很小。口服给予14 C标记的托卡朋剂量后，尿中排泄了60％的标记物质，粪便中排泄了40％。托卡朋是一种萃取率低的药物（萃取比= 0.15），具有中等的全身清除率，约为7 L / h。

特殊人群：

托卡朋的药代动力学与性别，年龄，体重和种族（日本人，黑人和白人）无关。基于所涉及的代谢途径，多态代谢不太可能发生。

对肝功能不全患者的一项研究表明，中度非肝硬化肝病对托卡朋的药代动力学没有影响。但是，在中度肝硬化肝病（Child-Pugh B级）患者中，未结合的托卡朋的清除率和分布量几乎减少了50％。这种减少可能会使未结合药物的平均浓度增加两倍（请参阅剂量和管理）。如果患者表现出活动性肝病的临床证据或两个SGPT / ALT或SGOT / AST值均超过正常上限，则不得启动Tasmar治疗（请参阅盒装警告）。

尚未在特定的肾功能损害研究中研究托卡朋的药代动力学。但是，已经在临床试验期间使用人群药代动力学研究了肾功能与托卡朋药代动力学的关系。超过400位患者的数据已证实，在广泛的肌酐清除率值（30 mL / min至130 mL / min）中，托卡朋的药代动力学不受肾功能的影响。这可以通过以下事实来解释：尿中仅可忽略不计的不变量的甲苯酮（0.5％）被排泄。托卡酮的葡糖醛酸苷共轭物主要从尿中排出，但也从胆汁中排出。在肾肌酐清除率高于25 mL / min的肾功能不全患者中，这种稳定且无活性的代谢物的积累不应构成危险（请参阅剂量和用法）。鉴于托卡朋具有非常高的蛋白质结合能力，因此不会期望通过血液透析显着去除药物。

请参阅预防措施：药物相互作用。

临床研究：

Tasmar作为左旋多巴的辅助治疗帕金森氏病的有效性在三项为期13至26周的多中心随机对照试验中得到证实，并得到四项为期6周的试验的支持，其结果与较长的试验一致。在两项较长的试验中，以帕金森氏病为特征的患者（在给药间隔结束时对左旋多巴的反应恶化）对托卡朋进行了评估（所谓的有波动现象的波动患者）。在其余的试验中，对对左旋多巴的反应相对稳定的患者（所谓的非波动者）评估了托卡朋。

在两项为期3个月的试验中，尽管有最佳左旋多巴疗法，但有证据证明有磨损现象发作的患者被随机分配接受安慰剂，托卡朋100 mg tid或200 mg tid。该试验的正式双盲部分为期3个月，主要结果是比较治疗方法从基线变化的“开”（功能相对良好的时期）和“关”（一个相对较差的功能）。在整个试验过程中，患者会定期记录在每种状态下所花费的时间。

除了主要结局外，还使用统一帕金森氏病评分量表（UPDRS）的子部分对患者进行评估，这是一个经常使用的多项目评分量表，旨在评估心理状态（第一部分），日常生活活动（第二部分）。 ），运动功能（第三部分），治疗并发症（第四部分）和疾病分期（第五和第六部分）；研究者的全球变化评估（IGA），该主观量表旨在评估帕金森氏病5个领域的全球功能；疾病影响概况（SIP），这是一个涵盖12个领域的多项目量表，旨在评估患者在多个领域的功能；以及左旋多巴/卡比多巴每日剂量的变化。

在一项研究中，在美国和加拿大的11个中心将202例患者随机分组。在该试验中，所有患者均接受左旋多巴和卡比多巴治疗。在第二项试验中，在欧洲的24个中心将177名患者随机分组。在该试验中，所有患者均接受左旋多巴和苄丝肼。

下表显示了这2个试验的结果：

对“关闭”时间和左旋多巴剂量的影响随年龄或性别而变化。

在这项研究中，在美国20个中心将298例服用稳定剂量左旋多巴/卡比多巴但未出现脱落现象的特发性帕金森病患者随机分6个月接受安慰剂，托卡朋100 mg tid或托卡朋200 mg tid。和加拿大。有效性的主要衡量标准是UPDRS的“日常生活活动”部分（次级量表II）。此外，每日左旋多巴剂量，UPDRS的其他子量表和SIP的变化被评估为次要措施。结果显示在下表中：

对日常生活活动的影响没有年龄或性别差异。

适应症：

Tasmar被指定为左旋多巴和卡比多巴的辅助剂，用于治疗特发性帕金森氏病的体征和症状。由于存在潜在的致命性，急性暴发性肝衰竭的风险，Tasmar（托卡朋）通常应用于l-多巴/卡比多巴的帕金森氏病患者，这些患者出现症状波动且对其他药物的反应不佳或不适合作为其他药物的候选药物辅助疗法。由于存在肝损伤的危险，并且因为Tasmar（当有效时）可提供可观察到的症状益处，因此在治疗开始后三周内未能表现出明显临床益处的患者应退出Tasmar。

Tasmar的有效性在接受卡比多巴或另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂同时左旋多巴治疗的同时经历剂量耗尽现象的患者以及未经历这种现象的患者中进行了随机对照试验（参见临床药理学：临床研究）。

禁忌症：

Tasmar片剂禁止用于肝病患者，因Tasmar诱导的肝细胞损伤的证据而退出Tasmar的患者或已证明对该药物或其成分过敏的患者。

具有非创伤性横纹肌溶解病或高热病史且可能与药物治疗有关的混乱史的患者也禁用Tasmar（请注意：多巴胺能疗法报道的事件）。

警告：

（请参阅带框警告）由于存在潜在的致命性，急性暴发性肝衰竭的风险，Tasmar（托卡朋）通常应用于患有帕金森氏病，左旋多巴/卡比多巴的患者，这些患者出现症状波动且对或不能令人满意地做出反应不适合其他辅助疗法的候选人（请参见适应症，剂量和管理部分）。

由于存在肝损伤的危险，并且因为Tasmar（当有效时）可提供可观察到的症状益处，因此在治疗开始后三周内未能表现出明显临床益处的患者应退出Tasmar。

如果患者表现出肝病的临床证据或两个SGPT / ALT或SGOT / AST值大于正常上限，则不应开始Tasmar治疗。患有严重运动障碍或肌张力障碍的患者应谨慎治疗（请参阅预防措施：横纹肌溶解症）。

如果重新引入Tasmar，则在Tasmar上出现肝细胞损伤迹象并因任何原因退出药物治疗的患者可能会增加肝损伤的风险。因此，通常不应考虑对此类患者进行再治疗。

在受控的3期临床试验中，大约100％的tid患者和1％的200 mg tid患者中ALT或AST上限的3倍以上。女性比男性更有可能增加肝酶（大约5％对2％）。约有三分之一的酶升高的患者出现腹泻。肝酶正常值上限的增加到正常值上限的8倍以上，在100 mg tid下为0.3％，在200 mg tid下为0.7％。酶升高导致分别接受100 mg tid和200 mg tid治疗的患者中有0.3％和1.7％的患者停用。升高通常发生在开始治疗的6周至6个月内。在大约一半的肝酶升高的病例中，在患者继续进行Tasmar治疗的同时，酶水平在1-3个月内恢复到基线值。当停止治疗时，酶通常在2到3周内下降，但在某些情况下需要长达1-2个月才能恢复正常。

单胺氧化酶（MAO）和COMT是涉及儿茶酚胺代谢的两个主要酶系统。因此，从理论上讲，Tasmar和非选择性MAO抑制剂（例如苯乙嗪和反式环丙胺）的组合可能会导致大部分负责正常儿茶酚胺代谢的途径被抑制。因此，通常不应同时使用Tasmar和非选择性MAO抑制剂治疗患者。

托卡朋可与选择性MAO-B抑制剂（例如司来吉兰）同时服用。

日常生活和嗜睡中入睡

服用卡比多巴左旋多巴产品的患者中，托卡朋（塔斯玛（Tasmar））可提高左旋多巴的血浆水平[见用法用量]。据报道，单独服用卡比多巴左旋多巴产品或与其他多巴胺能药物一起服用的患者在从事日常生活活动（包括驾驶汽车）时突然入睡，而没有事先的嗜睡警告。其中一些事件导致了车祸。尽管这些患者中有许多在Tasmar期间报告嗜睡，但仍有一些患者认为自己没有任何警告迹象，例如过度嗜睡，并认为他们在事件发生前即已戒备。开始治疗一年后，一些患者报告了这些事件。

与安慰剂治疗相比，Tasmar治疗会增加嗜睡风险（Tasmar 100 mg-18％，200 mg-14％，而安慰剂为13％）。在临床试验中，有200％Tasmar的患者中有1％的患者因清醒而停药，而100 mg Tasmar或安慰剂的患者中有0％的患者因清醒而停药。尽管有些患者可能没有这样的病史，但在进行日常活动时入睡通常会发生在患者中。因此，开药者应不断重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，特别是因为某些事件在开始治疗后就发生了。处方者应意识到，除非在特定活动期间直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不承认嗜睡或嗜睡。已经经历过嗜睡或突然发作睡眠的患者在Tasmar治疗期间不应参与这些活动。

在开始使用Tasmar进行治疗之前，请告知患者可能出现嗜睡现象，并具体询问可能增加Tasmar嗜睡风险的因素，例如使用同时的镇静药物和存在睡眠障碍。考虑到在需要积极参与的活动（例如，对话，进食等）中报告严重的白天嗜睡或入睡事件的患者中，应停止使用Tasmar。如果继续使用Tasmar进行治疗，应建议患者不要开车，并避免其他潜在的危险活动，如果患者变得清醒，可能会造成伤害。没有足够的信息证明减少剂量可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

预防措施：

低血压/晕厥：

帕金森氏病患者的多巴胺能治疗与体位性低血压有关。托卡朋可提高左旋多巴的生物利用度，因此可能增加体位性低血压的发生。在Tasmar临床试验中，分别有8％，14％和13％的安慰剂，100 mg和200 mg Tasmar tid治疗的患者至少发生一次体位性低血压。分别有2％，5％和4％的安慰剂，100 mg和200 mg Tasmar tid治疗的患者在治疗过程中的某个时间报告了体位性症状，并且至少记录了一次体位性低血压（但是，体位症状的发作本身并没有伴随生命体征的测量）。在研究期间，与治疗组无关，基线时具有直立性的患者比无症状的患者更有可能患有直立性低血压。此外，托卡酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者疗效更高。用Tasmar治疗时，多巴胺激动剂或司来吉兰的基线治疗似乎并未增加发生体位性低血压的可能性。由于可能与低血压有关的不良事件，约有0.7％的Tasmar治疗患者（有5％的患者至少发生过一次体位性低血压的记录）最终退出治疗。

在3期对照试验中，分别有200％tid，100 mg tid和安慰剂的托卡朋患者分别约有5％，4％和3％报告了至少一次晕厥。与没有发作的患者相比，在所有三个治疗组中都有记录的低血压发作的患者中晕厥的报告通常更为频繁（尽管根据病史获得的晕厥发作本身并未记录生命体征）。记录的低血压。

腹泻：

在临床试验中，分别用安慰剂，100 mg和200 mg Tasmar tid治疗的患者中约有8％，16％和18％出现腹泻。腹泻的严重程度通常被认为是轻度至中度，而使用托卡酮的患者中约有3％至4％的腹泻被认为是严重的。腹泻是最常导致停药的不良事件，分别有约1％，5％和6％的安慰剂，100 mg和200 mg Tasmar tid治疗的患者过早退出试验。停止Tasmar的腹泻与症状的严重程度有关。腹泻分别导致约8％，40％和70％的轻度，中度和重度腹泻患者停药。尽管在停止Tasmar治疗后腹泻通常可以缓解，但安慰剂，100 mg和200 mg Tasmar治疗组分别有0.3％，0.7％和1.7％的患者住院治疗。

通常，腹泻开始于托卡朋启动后6到12周，但最早可能出现在2周后。