氢溴酸他zemetostat

介绍

抗肿瘤药； zeste同源物2（EZH2）的组蛋白甲基转移酶增强子的有效和选择性抑制剂。 ^{1 2 4 5 6}

塔西美司氢溴酸盐的用途

软组织肉瘤

不适合完全切除的患者的转移性或局部晚期上皮样肉瘤的治疗； ¹被FDA指定为治疗软组织肉瘤的孤儿药。 ⁸

根据总体回应率和回应持续时间加快审批速度；继续批准可能取决于验证性研究中对临床益处的验证和描述。 ^1个

非霍奇金淋巴瘤

至少接受过两次全身性治疗的患者中出现带有EZH2突变的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的治疗；也用于复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者，无论EZH2突变状态如何，均不适合其他治疗方案。 ^{1 13}

被FDA指定为治疗该癌症的孤儿药。 ⁸

根据总体回应率和回应持续时间加快审批速度；继续批准可能取决于验证性研究中对临床益处的验证和描述。 ^1个

Tazemetostat氢溴酸盐剂量和用法

一般

• 在治疗开始之前，确认某些复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的肿瘤标本中，Y646，A682或A692密码子中存在EZH2突变。 ¹ （请参阅正在使用的非霍奇金淋巴瘤。）

限制发行

• 通过指定的专业经销商获得tazemetostat。 ³

行政

口头管理

每天两次口服，不考虑进餐。 ^1个

吞咽片整片；不要切割，咀嚼或挤压。 ^1个

剂量

可用氢溴酸他zemetostat；以tazemetostat表示的剂量。 ^1个

小儿患者

上皮样肉瘤

口服

≥16岁的青少年：每日两次800毫克。 ^1个

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

如果不能避免与中度CYP3A抑制剂同时使用，请调整tazemetostat的剂量。 ¹ （请参阅交互。）

毒性剂量调整

口服

可能需要暂时中断治疗，减少剂量和/或永久停药。 ¹成人毒性调整剂量的建议也适用于青少年（见表2）。 ¹当在青少年需要剂量的减少，减少tazemetostat的剂量如表1 ¹中记载

如果发生不良反应，请相应调整治疗方法（请参见表2）。 ^1个

大人

上皮样肉瘤

口服

每日两次800毫克。 ^1个

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

如果不能避免与中度CYP3A抑制剂同时使用，请调整tazemetostat的剂量。 ¹ （请参阅交互。）

滤泡性淋巴瘤

口服

每日两次800毫克。 ^1个

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

如果不能避免与中度CYP3A抑制剂同时使用，请调整tazemetostat的剂量。 ¹ （请参阅交互。）

毒性剂量调整

口服

可能需要暂时中断治疗，减少剂量和/或永久停药。 ¹当需要修改剂量，如表1中¹所记载降低tazemetostat的剂量

限度

小儿患者

上皮样肉瘤

口服

不建议每天两次<400 mg。 ^1个

大人

上皮样肉瘤

口服

不建议每天两次<400 mg。 ^1个

滤泡性淋巴瘤

口服

不建议每天两次<400 mg。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能损害（总胆红素浓度超过ULN，但不超过ULN的1.5倍或AST浓度超过ULN）：无需调整剂量。 ^1个

中度至重度肝功能不全（总胆红素浓度> 1.5倍ULN）：目前无具体剂量建议。 ^1个

肾功能不全

肾脏损害，包括终末期肾脏疾病：无需调整剂量。 ^1个

老年患者

目前没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“谨慎使用老年病”。）

Tazemetostat氢溴酸盐的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

继发性恶性肿瘤的发展

tazemetostat治疗开始后14个月至4年以上，报告了继发性恶性肿瘤（即骨髓增生异常综合征[MDS]，急性髓性白血病[AML]，T细胞淋巴母细胞淋巴瘤[T-LBL]）的发展。 ^{1 2}

长期监测患者继发性恶性肿瘤的发展。 ^1个

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。 ¹在动物中表现出致畸性（即骨骼异常）。 ^1个

治疗期间避免怀孕。 ¹对有生殖潜能的妇女，在开始使用tazemetostat之前进行妊娠试验。 ¹具有生殖潜力的妇女在服药期间和最后一次服药6个月后，应使用有效的非激素避孕方法。 ¹ （请参阅“交互作用”。）与此类女性有伴侣的男人在服用药物期间以及最后一次给药后至少3个月内应使用有效的避孕方法。 ¹如果在怀孕期间使用或如果患者怀孕，请告知患者有潜在的胎儿危害。 ^1个

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

尚不知道tazemetostat是否分布在人乳中或影响婴儿哺乳或产奶。 ¹在治疗期间和最后一次服药后1周应停止护理。 ^1个

儿科用

<16岁的儿科患者尚未确定安全性和有效性。 ^1个

在评估tazemetostat在成人和3名16岁以下青少年患者中的临床研究中，已经建立了Tazemetostat对≥16岁的青少年转移性或局部晚期上皮样肉瘤的安全性和有效性。 ^1个

在未成熟大鼠中观察到T-LBL，体重增加，睾丸扩张和小梁骨增加。 ^1个

老人用

≥65岁患者的经验不足，无法确定其疗效和安全性是否与年轻人相似。 ^1个

肝功能不全

轻度肝功能不全（总胆红素浓度超过ULN，但不超过ULN的1.5倍或AST浓度超过ULN）的患者的药代动力学没有改变。 ^1个

中度至重度肝功能损害（总胆红素浓度> 1.5倍ULN）对药代动力学的影响尚未确定。 ^1个

肾功能不全

肾功能不全患者（包括终末期肾脏疾病患者）的药代动力学不会改变。 ^1个

常见不良反应

上皮样肉瘤：疼痛，疲劳，恶心，食欲不振，呕吐，便秘，贫血，淋巴细胞减少。 ^1个

滤泡性淋巴瘤：疲劳，上呼吸道感染，肌肉骨骼疼痛，恶心，腹痛，淋巴细胞减少，高血糖，白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血。 ^1个

Tazemetostat氢溴酸盐的相互作用

主要由CYP3A代谢。 ^1个

在临床相关浓度下不抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C9或2D6。 ^1个

P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是乳腺癌抗性蛋白（BCRP），有机阳离子转运蛋白（OCT）2，有机阴离子转运蛋白（OAT）3，多种药物和毒素挤出（MATE）转运蛋白1的底物有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3。 ^1个

在临床相关浓度下抑制MATE1和MATE2K，但不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3或胆盐输出泵（BSEP）。 ^1个

影响肝微粒体酶的药物和食品

高效或中度CYP3A抑制剂：tazemetostat的全身暴露量和毒性可能增加。 ¹避免同时使用。 ¹如果无法避免同时使用中度CYP3A抑制剂，则如表3中所述将tazemetostat的每日剂量减少50％，如表3所述^.1如果中度CYP3A抑制剂被停用，则将tazemetostat剂量（在CYP3A抑制剂消除3个半衰期后）恢复在中度CYP3A抑制剂启动前使用的剂量。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物和食物。）

强效或中度CYP3A诱导剂：tazemetostat的全身暴露量减少或功效降低。 ¹避免同时使用。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物和食物。）

肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A底物：可能会降低CYP3A底物的全身暴露，并降低其功效。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物和食物。）

特殊药品和食品

Tazemetostat氢溴酸盐药代动力学

吸收性

生物利用度

口服后，平均绝对生物利用度约为33％。 ^1个

在每天两次200–1600 mg的剂量范围内，全身暴露以近似剂量比例的方式增加。 ^1个

在约1-2小时内达到血浆峰值浓度。 ^1个

在15天内达到稳态浓度。 ¹平均累积率为0.58。 ^1个

餐饮

全身暴露不受高脂，高热量餐（约800–1000卡路里）的施用的影响。 ^1个

特殊人群

轻度肝功能损害（总胆红素浓度超过ULN，但不大于ULN的1.5倍，或AST浓度超过ULN）：对tazemetostat的药代动力学没有影响。 ^1个

中度至重度肝功能不全（总胆红素浓度> 1.5倍ULN）：未研究药代动力学。 ^1个

肾功能不全，包括终末期肾脏疾病：对tazemetostat的药代动力学没有影响。 ^1个

年龄（16-91岁），性别，体重（37-173公斤）或种族：对药代动力学没有实质性影响。 ^1个

分配

程度

尚不知道tazemetostat是否分布在人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

88％。 ^1个

消除

代谢

主要由CYP3A代谢形成主要的非活性代谢物（M5和M3）; M5进一步被CYP3A代谢。 ^1个

淘汰路线

大部分口服剂量（94％）可在12天内恢复。 ^1个

主要消除了粪便（79％），并减少了尿液（15％）。 ^1个

半衰期

3.1小时^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

≤30°C。 ^1个

动作

• EZH2的有效和选择性抑制剂，包括具有Y646X，A682G或A692V激活突变的EZH2。 ^{1 2 4 5 6}

• EZH2是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，该复合物负责促进靶基因的转录沉默。 ^{1 6 11}

• 在体外和体内，染色质重塑复杂开关/不可发酵蔗糖（SWI / SNF）的丧失或功能障碍导致异常的EZH2活性和致癌性对EZH2酶活性的依赖性。 ^{1 11}

• 在体内，在具有或不具有EZH2激活突变的B细胞淋巴瘤异种移植模型中均显示出抗肿瘤活性；对携带突变型EZH2的淋巴瘤细胞系有更大的抑制作用。 ^1个

• 抑制EZH1的一半最大抑制浓度比EZH2的一半最大抑制浓度高36倍。 ^1个

给病人的建议

• 建议患者阅读制造商的患者信息的重要性（用药指南）。 ^1个

• 告诫患者，如果他们错过或呕吐了tazemetostat剂量，则应在下一个预定时间服用处方剂量；不应给予额外剂量来代替错过或呕吐的剂量。 ^1个

• 继发性恶性肿瘤的风险。 ¹如果发生疲劳，容易瘀伤，发烧，骨痛或面色苍白，请告知临床医生。 ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹建议有生育能力的妇女，在接受tazemetostat期间以及末次服药6个月后，应使用有效的非激素避孕方法。 ¹建议作为此类女性伴侣的男性在接受药物治疗时以及最后一次服药后3个月内应使用有效的避孕方法。 ¹妇女告知临床医生是否怀孕或计划怀孕的重要性。 ¹如果怀孕期间使用过，请告知患者对胎儿有潜在危害。 ^1个

• 建议妇女在接受tazemetostat期间以及末次服药后一周内避免母乳喂养。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品（例如，圣约翰草[贯叶连翘] [ Hypericum perforatum ]）以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些人具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

tazemetostat的分布受到限制。 ³ （请参阅“剂量和管理”中的“限制分发”。）

对于消费者

适用于tazemetostat：口服片剂

我需要马上打电话给我的医生什么副作用？

警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的症状或体征，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：

• 过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
• 出血迹象，例如吐血或咳嗽；看起来像咖啡渣的呕吐物；尿中有血；黑色，红色或柏油色的凳子；牙龈出血；阴道异常出血；没有原因或变得更大的瘀伤；或流血，你无法停止。
• 电解质问题的迹象，例如情绪变化，精神错乱，肌肉疼痛或无力，心跳不正常，癫痫发作，不饿或胃部不适或呕吐非常严重。
• 皮肤感染的迹象，如渗血，发热，肿胀，发红或疼痛。
• 发烧，发冷或嗓子疼。
• 气促。
• 骨痛。
• 皮肤苍白。
• 身体一侧虚弱，说话或思考困难，平衡失调，面部一侧下垂或视力模糊。
• 告诉医生您是否有高血糖或低血糖的症状，如呼吸，闻起来像水果，头晕，呼吸急促，心跳加快，感到困惑，困倦，感觉虚弱，潮红，头痛，口渴或饥饿，尿频，摇晃或出汗。

这种药物还有哪些其他副作用？

所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：

• 感到疲倦或虚弱。
• 便秘，腹泻，胃痛，胃部不适，呕吐或饥饿感减轻。
• 头痛。
• 减肥。

这些并非所有可能发生的副作用。如果您对副作用有疑问，请致电您的医生。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。

您可以致电1-800-332-1088向FDA报告副作用。您也可以在https://www.fda.gov/medwatch报告副作用。

对于医疗保健专业人员

适用于tazemetostat：口服片剂

血液学

非常常见（10％或更多）：血红蛋白减少（49％），淋巴细胞减少（36％），白细胞计数减少（19％），出血（例如伤口出血，直肠出血，肺出血，颅内出血，脑出血）出血，咯血）（18％），贫血（16％），部分凝血活酶时间延长（15％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：甘油三酸酯增加（36％），葡萄糖增加（33％），钠减少（30％），磷酸盐减少（28％），厌食症（26％），白蛋白减少（23％），碱性磷酸酶增加（23％），钾减少（20％），体重减轻（16％），钙减少（16％），葡萄糖减少（16％），钾增加（12％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：天冬氨酸转氨酶增加（18％），丙氨酸转氨酶增加（14％） ^[参考]

肿瘤的

罕见（0.1％至1％）：继发性恶性肿瘤（例如，骨髓增生异常综合症[MDS]，急性髓细胞性白血病[AML]） ^[Ref]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：咳嗽（18％），呼吸困难/呼吸困难劳累（16％） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：疼痛（例如，肿瘤疼痛，四肢疼痛，非心脏性胸痛，胁腹疼痛，背部疼痛，关节痛，骨痛，癌症疼痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，颈部疼痛）（52 ％），疲劳/乏力（47％） ^[参考]

一般

最常见的不良反应（20％或更多）是疼痛，疲劳，恶心，食欲下降，呕吐和便秘。 ^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（18％） ^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肌酐增加（14％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（36％），呕吐（24％），便秘（21％），腹泻（16％），腹痛（13％） ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人软组织肉瘤的常用剂量

每天2次口服800毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

用途：用于治疗不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤成年患者

软组织肉瘤的常用儿科剂量

16岁以上：
每天2次口服800毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

用途：用于治疗16岁及以上的转移性或局部晚期上皮样肉瘤不适合完全切除的小儿患者

肾脏剂量调整

轻度，中度，重度或终末期肾功能不全：不建议调整。

肝剂量调整

轻度（总胆红素大于正常[ULN]上限的1至1.5倍，AST大于ULN）对肝功能不全的影响：不建议进行调整。
中度（总胆红素大于1.5至3倍ULN）或中度（总胆红素大于3倍ULN）肝功能不全：无可用数据

剂量调整

不良反应的剂量修改：
-首次减量：每天2次口服600毫克
-第二剂减量：每天2次口服400毫克
-每天两次不能耐受400 mg口服的患者，永久停用该药。

不良反应的剂量修改：
中性粒细胞减少症：
中性粒细胞计数小于1 x 10（9）/ L：中止中性粒细胞计数大于或等于1 x 10（9）/ L或基线：
-首次出现：以相同剂量继续服用。
-第二或第三次发生：以减少的剂量恢复。
-第四次出现：永久停药。
血小板减少症：
血小板计数低于50 x 10（9）/ L：停止治疗，直到血小板计数大于或等于75 x 10（9）/ L或基线：
-第一次或第二次出现：以减少的剂量恢复治疗。
-第三次发生：永久停用该药。
贫血：
血红蛋白低于8 g / dL ：
-停药直至改善至至少1级或基线，然后以相同或减少的剂量恢复。
其他不良反应：
3年级：
-停止治疗，直到至少改善1级或基线。
-第一次或第二次出现：以减少的剂量恢复。
-第三次发生：永久停用该药。
四年级：
-直到改善到至少1级或基线为止。
-首次出现：以减少的剂量恢复。
第二次发生：永久停用该药。

药物相互作用的剂量修改：
强和中度CYP450 3A抑制剂：避免将该药物与中度或强CYP450 3A抑制剂共同给药。如果无法避免与中度CYP450 3A抑制剂同时给药，请减少该药物的剂量。
-终止中度CYP450 3A抑制剂的3个消除半衰期后，以开始使用该抑制剂之前的相同剂量恢复该药物。
对于中度CYP450 3A抑制剂，建议减少该药物的剂量：
-如果当前剂量为每天2次口服800毫克，请减少为每天2次口服400毫克。
-如果当前口服剂量为600毫克，每天2次，则第一剂量应减少至400毫克，第二剂量应减少至200毫克。
-如果当前剂量为每天2次口服400毫克，则减少为每天2次口服200毫克。

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定16岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-整粒吞咽片；不要压碎，咀嚼或溶解。
-如果在服药后错过服药剂量或呕吐，请不要再服药，而是继续下一个计划的剂量。

储存要求：
-请勿在30C（86F）以上的温度下存放。

患者建议：
-每次补充药物时，请阅读患者用药指南。
-该药物可能导致继发性恶性肿瘤（例如AML，MDS，T-LBL）的风险增加。如果您感到疲劳，容易瘀伤，发烧，骨痛或面色苍白，请告知医疗人员。
-服用该药时不要怀孕。