马来酸替加色罗

介绍

部分4型血清素能（5-HT ₄ ）受体激动剂；素对5-羟色胺敏感的胃肠道过程的调节剂和胃肠道运动的刺激剂（促动力剂）。 ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9}

马来酸替加色罗的用途

便秘型肠易激综合征

肠道症状主要为便秘的65岁以下女性的肠易激综合症（IBS）的管理。 ^{1 2 3 4 5 9}

FDA于2002年首次批准用于女性便秘为主的IBS的短期治疗； 2004年接受了FDA标记的第二项适应症，用于治疗65岁以下成人的慢性特发性便秘。 ²³ 2007年初的可用数据表明，缺血性心血管事件的潜在风险增加。 ^{17 19 20} （请参见“谨慎操作下的心血管效应”。）根据这些数据，FDA得出结论，替加色罗的益处不再超过其风险，制造商于2007年3月自愿从美国市场撤回了该药物。 ^{17 19 20} tegaserod随后仅适用于部分患者（通过研究性的，限制进入的计划或在紧急情况下）。 ^{21 22 24}基于对数据的重新评估，以识别预期收益将超过风险的潜在亚群，FDA于2019年允许以较窄的适应症和与心血管疾病风险相关的禁忌症重新引入替加色罗。 ²³ （请参阅警告中的禁忌症。）

在以便秘为主的IBS患者中尚无安全性和有效性。 ^{1 9} （请参阅“注意事项中的性别”。）

马来酸替加色罗的剂量和给药

行政

口头管理

饭前≥30分钟每天口服两次。 ^{1 2 4}

剂量

可用马来酸替加色罗;以替加色罗表示的剂量。 ^1个

大人

女性便秘为主的IBS

口服

<65岁的女性：每天两次，每次6 mg。 ¹如果在4-6周内未达到足够的症状缓解，请中止治疗。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）：无需调整剂量。 ¹ （请参见禁忌症和“小心谨慎”对肝功能的损害。）

肾功能不全

轻至中度肾功能不全（eGFR≥30 mL /分钟，每1.73 m ² ）：无需调整剂量。 ¹ （请参见禁忌症，以及注意下的肾脏损害。）

老年患者

不适用于≥65岁的患者。 ^1个

马来酸替加色罗的注意事项

禁忌症

• MI，中风，TIA或心绞痛的病史。 ^1个

• 缺血性结肠炎或其他形式的肠缺血病史。 ^1个

• 严重肾功能不全（eGFR <15 mL /分钟/1.73 m ² ）或晚期肾病（ESRD）。 ^{1 9}

• 中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）。 ^{1 9}

• 肠梗阻，症状性胆囊疾病，疑似Oddi括约肌功能障碍或腹部粘连的病史。 ^{1 9}

• 已知对替加色罗过敏。 ^1个

警告/注意事项

心血管作用

在接受替加色罗治疗的成年人中，发生心血管事件的危险性较大，主要不良心血管事件（MACE [即中风，MI，心血管死亡]）报告。 ^1个

在29项短期（1-3个月）安慰剂对照试验的2项汇总分析中报告了缺血性心血管事件（例如，心绞痛，不稳定型心绞痛，心肌梗塞或局部缺血，中风，TIA）（包括MACE）的风险增加，涉及18,600例安慰剂对照试验患有各种胃肠动力障碍的患者（女性88％，平均年龄为43岁）。 ^{1 17 19 20 23}据报道，接受替加色罗治疗的患者发生缺血性心血管事件的比例为0.06-0.1％，而接受安慰剂的患者为0.01％。 ^{1 17 19 20 23} MACE报告称接受替加色罗治疗的患者为0.03-0.06％（包括<65岁以下无缺血性心血管疾病病史的女性为0.01-0.03％），而安慰剂接受者为0％。 ^{1 23}所有经历过MACE的患者都有缺血性心血管疾病病史和/或> 1的心血管危险因素。 ¹关于事件的时间，没有可辨别的模式。 ^{19 23}事件似乎与剂量无关。 ¹⁹

现有的临床试验数据表明，对校正的QT（QT _c ）间隔没有临床意义的影响。 ^{1 23}

禁忌有MI，中风，TIA或心绞痛病史的患者。 ^1个

在小于65岁的女性中开始使用替加色罗之前，应评估心血管疾病的风险（即，危险因素的存在，心血管疾病的病史）（请参见使用中以便秘为主的肠易激综合征）。 ¹权衡替加色罗对IBS症状的预期改善的潜在风险。 ^1个

在患有心梗，中风，TIA或心绞痛的患者中停用替加色罗。 ^1个

在出现缺血性心血管疾病（例如，CAD）的临床或其他证据和/或经历健康状况变化（可能会增加心血管疾病风险）的患者中，评估继续治疗的风险和益处。 ^1个

缺血性结肠炎

上市后使用期间报告的缺血性结肠炎和其他肠道缺血；因果关系尚未建立。 ^{1 13 14 16}

如果发生缺血性结肠炎症状（例如，直肠出血，血性腹泻，新的或加剧的腹痛），请立即中止治疗。 ^{1 13 14 16}及时评估患者并进行适当的诊断测试；如果结果与缺血性结肠炎一致，则不要继续使用替加色罗。 ^{1 13 16}

与腹泻相关的体质消耗

在临床试验期间，分别有1.6％或0％的以便秘为主的IBS患者接受腹泻治疗或安慰剂腹泻，终止了治疗。 ^1个

腹泻导致严重后果（例如血容量不足，低血压，晕厥）；在某些情况下需要住院补液。 ^{1 13 14 16}

如果出现低血压或晕厥性腹泻，请立即停药。 ^{1 13 14 16} （请参阅对患者的建议。）

避免在腹泻患者或经常腹泻的患者中使用。 ^{1 13 14 16}

自杀性

在接受替加色罗治疗的患者中报告了自杀，自杀企图和想法以及自残行为。 ¹在临床试验期间，分别有0.08％或0.02％的胃肠道运动障碍患者接受替加色罗或安慰剂自杀意念/行为；在同时接受抗抑郁药的人群中比例较高。 ^1个

监测所有接受替加色罗治疗的患者的临床抑郁状况，以及自杀念头和行为的恶化情况，尤其是在治疗的最初几个月中。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

特定人群

怀孕

孕妇使用替加色罗的病例报告中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，自然流产或不良母婴后果的风险。 ^1个

在大鼠的研究中，观察到幼崽存活率降低，幼崽体重降低和发育延迟。 ^1个

哺乳期

分布在大鼠乳汁中（参见“药代动力学”中的“分布”）；未知替加色龙是否会分布到人乳中或影响婴儿哺乳或产奶。 ^1个

由于可能对哺乳婴儿产生严重的不良影响，包括致瘤性，因此不建议在替加色罗治疗期间母乳喂养。 ¹在动物研究中，在小鼠中观察到粘膜增生和小肠腺癌。 ^1个

儿科用

小儿患者的安全性和疗效尚未确立。 ^1个

老人用

不适用于≥65岁的患者。 ¹ （请参见使用中以便秘为主的肠易激综合症。）

肝功能不全

禁止用于中度或重度肝功能不全的患者；没有充分研究。 ^1个

轻度受损患者无需调整剂量。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

肾功能不全

严重肾功能不全或ESRD患者禁用。 ¹增加了替加色罗主要代谢产物的暴露。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。 ^1个

性别

在以便秘为主的IBS患者中尚无安全性和有效性。 ^{1 9}在以便秘为主的IBS患者的2项临床试验中，亚组分析表明，男性对药物的反应率与对安慰剂的反应率没有显着差异。 ^1个

常见不良反应

<65岁以便秘为主的IBS妇女：头痛，腹痛，腹泻，恶心，肠胃气胀，头晕，消化不良。 ^1个

马来酸替加色罗的相互作用

Tegaserod及其主要代谢物（M29）在体外不抑制CYP 2B6、2C8、2C9、2C19、2E1或3A4或诱导CYP 2B6或3A4。 ¹ M29不抑制CYP 1A2或2D6，并且在体外不诱导CYP1A2；替加色罗仅引起CYP1A2的有限诱导，其浓度大大超过临床相关浓度。 ^1个

Tegaserod和M29是体外抗乳腺癌蛋白（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是有机阴离子转运蛋白（OAT）1，有机阳离子转运蛋白（OCT）1或OCT2，有机阴离子的底物转运蛋白（OATP）1B1或OATP1B3，或多药和毒素挤出（MATE）转运蛋白1或MATE2-K。 ¹ M29是OAT3和胆盐输出泵（BSEP）的体外底物；替加色罗不是OAT3或BSEP的底物。 ^1个

在体外高浓度Tegaserod抑制MATE1，MATE2-K和BCRP。 ^1个

M29在体外不抑制OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2-K，BCRP，P-gp或BSEP。 ^1个

肝微粒体酶代谢的药物

CYP 1A2、2C9或2D6底物：对CYP 1A2、2C9或2D6原型底物的药代动力学没有临床重要影响。 ^1个

受运输系统影响或影响的药物

P-gp抑制剂：替加色罗的口服生物利用度可能会适度增加；临床重要性尚不清楚。 ^1个

P-gp底物：对P-gp原型底物的药代动力学没有临床上重要的影响。 ^1个

MATE1，MATE2-K或BCRP底物：在临床相关浓度下不太可能发生相互作用。 ^1个

特殊药物

马来酸替加色罗的药代动力学

吸收性

生物利用度

口服后1小时中值达到峰值血浆浓度。 ^1个

空腹个体的生物利用度约为10％。 ^1个

餐饮

与空腹状态相比，高脂，高热量餐前30分钟服用可减少40％至65％的AUC，峰值血浆浓度降低20％至40％。达到血浆峰值浓度的中位时间为0.7小时。 ^1次给药饭前≤30分钟或饭后2.5小时产生相似的浓度。 ^1个

特殊人群

主要代谢产物的分别由双重和十倍，在替加色罗的药物动力学没有变化，但重度肾损伤的增加的峰值血浆浓度和AUC：ESRD需要血液透析（CL _CR≤15毫升/分钟）。 ^1个

轻度肝功能不全：峰值血浆浓度增加16％，AUC增加31％；增加并不被认为具有临床重要性。 ^1个

中度至重度肝功能损害：尚未充分研究。 ^1个

分配

程度

以高的牛奶/血浆比例（给药后8小时为33：1）分配到大鼠的牛奶中；不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

98％。 ^1个

消除

代谢

胃内全身水解，然后进行氧化和葡糖醛酸化，生成主要代谢物（5-甲氧基吲哚-3-羧酸葡糖醛酸[M29]）；也经历直接葡萄糖醛酸化。 ¹ M29对5-HT ₄受体的亲和力可忽略不计。 ^1个

淘汰路线

粪便中的排泄物（约占66％）作为未改变的药物排泄，尿液中的排泄物（约占33％）作为代谢产物排泄。 ^1个

半衰期

最终消除半衰期：4.6–8.1小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ¹防潮。 ^1个

动作

• 与胃肠道神经元上的5-HT ₄受体具有高亲和力。 ^{1 2 3 4 5 6 8 9对}2B型血清素能（5-HT _2B ）受体也表现出拮抗活性，但对3型血清素能（5-HT ₃ ）或多巴胺能受体没有亲和力，并且预期仅与2型血清素结合1种血清素能（5-HT ₁ ）受体。 ^1个

• 激活5-HT ₄受体，刺激蠕动反射和肠道分泌，并抑制内脏敏感性。 ^{1 2 3 4 5 6 8 9}也可能会增强基础运动活动并使胃肠道中的运动能力恢复正常。 ^{1 2 4 5 6 7 8}

• 某些非选择性的5-HT ₄受体激动剂（即替加色罗，西沙必利）与不良心血管事件有关。与西沙必利相关的心律失常归因于该药物对5-HT ₄受体的选择性缺乏（即对与人以醚相关的基因[hERG]编码的钾通道的亲和力），但其精确机制替加色罗可能与尚未完全确定的缺血性心血管事件有关。 ^{23 25 26} （请参阅“谨慎操作下的心血管效应”。）

• 替加色罗及其主要代谢产物在体外会增加血小板聚集。临床重要性尚未确立。 ^1个

给病人的建议

• 阅读制造商关于替加色罗的用药指南的重要性。 ¹在开始用该药物治疗之前，了解替加色罗治疗的潜在风险和益处的重要性。 ^{21 22}

• 告知患者在接受替加色罗治疗的成年人中发生中风，心梗和心血管死亡的风险更高。 ¹如果出现暗示MI，中风，TIA或心绞痛的症状（例如，剧烈的胸痛，呼吸急促，头昏眼花，突然虚弱或走路或说话困难），应立即寻求紧急医疗服务。 ^{1 17 20}如果已检测到缺血性心血管疾病的临床或其他证据（例如，CAD），或者健康状况有任何其他变化会增加心血管疾病的风险（例如，吸烟，高血压，高脂血症，糖尿病），请立即告知临床医生肥胖）。 ^1个

• 如果发生缺血性结肠炎的症状（例如，直肠出血，腹泻，腹痛，新的或加重的腹痛），则必须停用替加色龙并寻求医疗护理。 ^1个

• 如果当前正在腹泻或腹泻频繁发生，则不开始使用替加色罗的重要性。 ^1个

• 治疗期间可能会出现腹泻，但通常可以通过继续使用来解决；如果腹泻严重，尤其是伴有容量减少的症状（例如头晕，头晕或昏厥）时，立即停用替加色罗并通知临床医生的重要性。 ^{1 13 14 15 16}

• 告知患者及其照护者和家属，接受替加色罗治疗的患者有自杀念头和行为的报道。 ¹警惕新的或日益严重的抑郁症症状，情绪或行为的异常变化以及自杀念头/行为或自我伤害念头的出现的重要性。 ¹出现这种症状时立即停用替加色罗并寻求医疗的重要性。 ^1个

• 饭前≥30分钟服用替加色罗的重要性。 ^1个

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ¹告知女性，在替加色罗治疗期间不建议母乳喂养。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些人具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

对于消费者

适用于替加色罗：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，替加色罗可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用替加色罗时，如果有以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 肚子痛

不常见

• 直肠出血
• 血便
• 头晕或头晕
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 头痛，剧烈和跳动
• 皮肤苍白
• 旋转感
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

罕见

• 胸痛或不适
• 混乱
• 说话困难
• 双重视野
• 头痛
• 无法移动手臂，腿部或面部肌肉
• 无法说话
• 恶心
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 言语缓慢
• 出汗
• 自杀的想法或企图
• 呕吐

发病率未知

• 模糊的视野
• 混乱
• 便秘
• 咳嗽
• 黑尿
• 吞咽困难
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，头晕或头昏眼花
• 快速的心跳
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 消化不良
• 浅色凳子
• 新的或加剧的胃痛
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 严重腹泻
• 严重恶心或呕吐
• 胃痛，通常在饭后
• 胃痛
• 出汗
• 胸闷
• 右上腹痛
• 眼睛和皮肤发黄

如果服用替加色罗时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：

服用过量的症状

• 肿，饱满的感觉
• 发冷
• 冷汗
• 混乱
• 从躺着或坐着的姿势起床时头晕，头晕或头晕
• 胃或肠中过量的空气或气体
• 头痛
• 通过气体

不需要立即就医的副作用

可能会发生替加色罗的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• Belching
• 移动困难
• 胃灼热
• 食欲增加
• 消化不良
• 力量不足或丧失
• 肌肉疼痛或僵硬
• 关节疼痛，肿胀或发红
• 胃部不适或心烦

发病率未知

• 头发稀疏或脱落

对于医疗保健专业人员

适用于替加色罗：口服片剂

心血管的

心血管副作用包括低血压，心绞痛，晕厥，心律不齐，束支传导阻滞，室上性心动过速和潮红。据报道有一例心肌梗塞。 ^[参考]

据报道，在接受两次剂量的6 mg替加色罗治疗后，一名64岁男性患有心肌梗塞。 ^[参考]

神经系统

神经系统的副作用包括头痛，头晕，偏头痛，失眠，眩晕和雷诺现象。 ^[参考]

胃肠道

胃肠道副作用包括腹痛，腹泻，恶心，肠胃气胀，腹胀和腹痛，呕吐，消化不良，胃炎，胃食管反流，痔疮和proctalgia。肠易激，粪便失禁，里急后重，食欲增加，勃起，阑尾炎，胆红素血症，潜回肠，Oddi括约肌痉挛，胆管结石，缺血性结肠炎，肠系膜缺血，坏疽性肠，直肠出血，腹部手术增加，主要是胆囊切除也有报道；但是，因果关系尚不明确。 ^[参考]

肝的

肝副作用包括SGOT和SGPT升高。在上市后的经验中曾报道过肝炎，ALT，AST和胆红素升高。 ^[参考]

新陈代谢

代谢性副作用包括食欲增加，腹泻引起的低血钾和血容量不足以及肌酸磷酸激酶增加。 ^[参考]

肌肉骨骼

肌肉骨骼副作用包括背痛，关节病和肌痛。不管是否因果关系，其他影响还包括抽筋。 ^[参考]

肿瘤的

肿瘤学副作用包括乳腺癌。 ^[参考]

精神科

精神病副作用包括企图自杀，注意力不集中，情绪不稳定，食欲增加，睡眠障碍和抑郁。 ^[参考]

呼吸道

呼吸副作用包括哮喘。 ^[参考]

皮肤科

皮肤病副作用包括瘙痒。上市后的经验中曾报道脱发。 ^[参考]

内分泌

内分泌副作用包括出汗增加。 ^[参考]

泌尿生殖

泌尿生殖系统的副作用包括尿频，多尿，尿路感染，卵巢囊肿，流产，痛经和月经过多。 ^[参考]

肾的

肾副作用包括肾痛和蛋白尿。 ^[参考]

一般

影响整个身体的副作用包括意外创伤（安慰剂为3％，安慰剂为2％）和腿痛（安慰剂为1％，低于1％）。不论是否因果关系，其他影响包括疼痛和面部浮肿。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

肠易激综合征的成人剂量

由于越来越多关于严重心血管不良事件（包括心绞痛，心脏病发作和中风）的报告，制造商于2007年3月将Tegaserod自愿从美国市场撤出。但是，FDA在2007年7月27日宣布，允许根据治疗研究新药（IND）方案限制使用替加色罗治疗符合特定指南的55岁以下女性中的IBS-C和CIC。这些患者必须符合严格的标准，并且没有已知或先前存在的心脏并发症，因此急需这种疗法。 Tegaserod将不再提供一般用途。符合IND标准的IBS-C或CIC患者的开药者应致电888-669-6682或800-QUI-NTILE与诺华公司联系。那些不符合替加色罗治疗方案要求的患者可以致电888-463-6332与FDA药物信息部门联系，以寻求其他选择。

女人：
初始剂量：饭前每天两次口服6 mg，持续4至6周。
维持剂量：如果患者在4到6周后对治疗产生反应，则可以开4到6周的疗程。超过12周的疗效尚未确定。

男子：尚未确定安全性和有效性。

通常的成人便秘剂量-慢性

由于越来越多关于严重心血管不良事件（包括心绞痛，心脏病发作和中风）的报道，制造商于2007年3月将Tegaserod自愿从美国市场撤出。但是，FDA在2007年7月27日宣布，允许根据治疗研究新药（IND）方案限制使用替加色罗治疗符合特定指南的55岁以下女性中的IBS-C和CIC。这些患者必须符合严格的标准，并且没有已知或先前存在的心脏并发症，因此急需这种疗法。 Tegaserod将不再提供一般用途。符合IND标准的IBS-C或CIC患者的开药者应致电888-669-6682或800-QUI-NTILE与诺华公司联系。那些不符合替加色罗治疗方案要求的患者可以致电888-463-6332与FDA药物信息部门联系，以寻求其他选择。

饭前每天两次口服6 mg。超过12周的疗效尚未确定。

肾脏剂量调整

严重肾功能不全（CrCl 15 mL / min或以下）的患者禁忌

肝剂量调整

禁止用于中度或重度肝功能不全的患者。轻度肝功能不全无需调整剂量。

剂量调整

如果出现新的或加剧的腹痛（有或没有直肠出血），患者应停止治疗并咨询医生。

预防措施

有肠梗阻史，症状性胆囊疾病，Oddi括约肌功能障碍或腹部粘连的患者禁用。

腹泻患者不应开始治疗。如果发生腹泻相关的晕厥或低血压，应立即中止治疗。

如果发生缺血性结肠炎的症状，例如直肠出血，血性腹泻或新的/加重的腹痛，请立即停止治疗。如果确诊为缺血性结肠炎，则不应继续使用替加色罗治疗。

建议患者停止使用替加色罗，如果出现严重腹泻，头晕，头晕，昏厥，大便带血或出现新的或加剧的胃痛，应立即通知医生。

透析

数据不可用

其他的建议

饭前应服用替加色罗。

如果患者无法吞咽整片药片，则可以将替加色罗药片压碎并与水或苹果汁混合制成混悬剂。苹果汁可能是更可取的，因为它掩盖了替加色罗的味道，形成了均匀的悬浮液，并且药物的溶出度与整片片剂相似。 Tegaserod在苹果汁中在室温下稳定1小时，在5摄氏度下稳定3天。不建议使用牛奶，苹果酱，酸奶，橙汁和巧克力榛子酱，因为它们不会形成均匀的悬浮液和/或溶解。不能与可能不利地影响生物利用度的片剂相提并论。