Tiglutik的适应症和用法

Tiglutik用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

Tiglutik剂量和给药

剂量信息

Tiglutik的建议剂量为口服或通过经皮内窥镜胃造口术试管（PEG-tubes）每天两次，每12小时服用50 mg（10 mL）。餐前至少1小时或饭后2小时应服用Tiglutik [请参阅临床药理学（12.3） ]。

监控评估安全

在使用Tiglutik治疗之前和治疗期间测量血清氨基转移酶[见警告和注意事项（5.1） ]。

重要管理说明

服用前轻轻摇动Tiglutik瓶至少30秒。

Tiglutik可以通过口腔或经皮内窥镜胃造口管（PEG-tube）进行给药。硅树脂和聚氨酯PEG管均可使用。

有关更多管理详细信息，请参见使用说明。

剂型和优势

口服混悬液：在300毫升多剂量琥珀色瓶中，50毫克/ 10毫升（5毫克/毫升）微褐色，不透明，均匀的悬浮液。

禁忌症

对于对利鲁唑或其任何成分有严重超敏反应史（已发生过敏反应）的患者，禁忌使用Tiglutik [见不良反应（6.1） ]。

警告和注意事项

肝损伤

Tiglutik可能导致肝损伤。服用利鲁唑的患者曾报告有药物引起的肝损伤病例，其中一些是致命的。也有无症状的肝转氨酶升高的报道，在某些患者中，再次用利鲁唑攻击后复发。

在临床研究中，利鲁唑治疗的患者肝转氨酶升高的发生率高于安慰剂治疗的患者。在利鲁唑治疗的患者中，ALT升高超过正常上限（ULN）的5倍的发生率为2％。在开始使用利鲁唑后的3个月内，ALT最高增加。在合并对照疗效研究（研究1和2）中，约50％和8％利鲁唑治疗的患者的ALT水平分别高于ULN和ULN 3倍以上[见临床研究（14） ]。

在治疗的前三个月，每月监测一次患者的肝损伤迹象和症状，此后定期监测。如果患者的肝转氨酶水平高于正常值上限（ULN）的5倍，则不建议使用Tiglutik。如果有肝功能不全的证据（例如，胆红素升高），则停用Tiglutik。与其他肝毒性药物同时使用可能会增加肝毒性的风险[见药物相互作用（7.3） ] 。

中性粒细胞减少

Tiglutik可引起中性粒细胞减少。据报道，在利鲁唑治疗的头两个月内出现严重的中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数低于500 / mm 3 ）。劝告患者报告发热性疾病。

间质性肺疾病

Tiglutik可引起间质性肺疾病，包括超敏性肺炎。如果发生间质性肺疾病，请立即停用Tiglutik。

不良反应

下面和标签中其他地方描述了以下不良反应：

• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 间质性肺疾病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

利鲁唑片临床对照试验中的不良反应

在针对ALS患者的安慰剂对照临床试验中（研究1和2），共有313名患者每天两次两次接受riluzole 50 mg的治疗[见临床研究（14） ]。利鲁唑治疗的患者（至少5％的患者，比安慰剂治疗的患者更频繁）最常见的不良反应是乏力，恶心，肺功能下降，高血压和腹痛。导致在利鲁唑组停药的最常见不良反应是恶心，腹痛，便秘和ALT升高。

导致男性停药的不良反应发生率没有差异。但是，女性（11％）头晕的发生率高于男性（4％）。老年人和年轻患者的不良反应特征相似。没有足够的数据来评估不良反应方面的种族差异。

表1列出了在合并的研究1和2中，至少2％接受利鲁唑治疗的患者（每天两次，每次50 mg）发生的不良反应，其发生率高于安慰剂。

Tiglutik的其他不良反应

在一项针对健康受试者（n = 36）的开放性药代动力学研究中，在禁食条件下，服用Tiglutik的受试者中有29％观察到口腔感觉不足，而使用利鲁唑片的患者中则只有6％。

上市后经验

在批准利鲁唑的批准后使用期间，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 急性肝炎和黄疸毒性肝炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肾小管损伤

药物相互作用

可能增加利鲁唑血药浓度的药物

CYP1A2抑制剂

在临床试验中未评估利鲁唑（一种CYP1A底物）与CYP1A2抑制剂的共同给药。然而，体外研究表明利鲁唑暴露可能增加。将强力或中度CYP1A2抑制剂（例如环丙沙星，依诺沙星，氟伏沙明，甲氧沙林，美西律，口服避孕药，噻苯达唑，维拉非尼，齐留通）与Tiglutik并用可能会增加与Tiglutik相关的不良反应的风险[见临床药理学（ 2.3 ） ]。

可能降低利鲁唑血浆浓度的药物

CYP1A2诱导剂

没有在临床试验中评估利鲁唑（一种CYP1A底物）与CYP1A2诱导剂的共同给药;但是，体外研究结果表明，利鲁唑暴露可能会减少。较低的暴露量可能会导致功效降低[参见临床药理学（12.3） ] 。

肝毒性药物

ALS患者的临床试验排除了使用可能具有肝毒性的药物（例如别嘌醇，甲基多巴，柳氮磺吡啶）的患者。服用其他肝毒性药物的经Tiglutik治疗的患者可能具有更高的肝毒性风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有孕妇中利鲁唑的研究，病例报告不足以告知与药物相关的风险。肌萎缩性侧索硬化症患者主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2-4％和15-20％。

在将利鲁唑口服给予怀孕动物的研究中，在临床相关剂量下观察到发育毒性（胚胎/后代活力，生长和功能发育降低） [参见数据] 。根据这些结果，应告知妇女在怀孕期间使用Tiglutik可能对胎儿造成危险。

数据

动物资料

在器官发生期间向孕鼠口服利鲁唑（3、9或27 mg / kg /天）会导致高剂量时胎儿的生长（体重和体长）下降。中剂量（对胚胎胎儿发育毒性无影响的剂量）大约等于建议的人类每日剂量（RHDD，100 mg），以mg / m2为基础。在器官发生期间，对怀孕的兔子口服利鲁唑（3、10或60 mg / kg /天）时，高剂量时胚胎胎儿死亡率增加，胎儿体重降低，并且形态变化全部增加，但最低者剂量测试。胚胎胎儿发育毒性的无效剂量（3 mg / kg /天）小于RHDD（以mg / m2为基础）。在大鼠和兔子中以最高测试剂量观察到母体毒性。

在交配前和交配过程中对雄性和雌性大鼠口服利鲁唑（3、8或15 mg / kg /天），以及在整个妊娠和哺乳期对雌性大鼠口服利鲁唑时，胚胎胎死亡率增加，出生后代的生存能力，生长和功能降低高剂量观察到发育。中等剂量（对出生前和出生后发育毒性无影响的剂量）大约等于RHDD（以mg / m2为基础）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在利鲁唑，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。在哺乳期大鼠的牛奶中检测到了利鲁唑或其代谢产物。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Tiglutik的临床需求以及Tiglutik或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

在大鼠中，口服利鲁唑导致生育指数降低，胚胎致死率升高[见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在利鲁唑的临床研究中，30％的患者年龄在65岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

与肝功能正常的患者相比，轻度[Child-Pugh（CP）评分A]或中度（CP评分B）肝衰竭患者的AUC升高。因此，轻度或中度肝功能不全的患者发生不良反应的风险可能会增加。尚无严重肝功能损害对利鲁唑暴露的影响。

血清氨基转移酶基线升高超过正常上限上限5倍或有肝功能异常（例如胆红素升高）证据的患者，不建议使用Tiglutik [见临床药理学（12.3） ]。

日本病人

日本患者更可能具有较高的利鲁唑浓度。因此，日本患者的不良反应风险可能更大[见临床药理学（12.3） ]。

过量

据报道，摄入利鲁唑1.5至3克（推荐剂量的30至60倍）后服用过量的症状包括急性中毒性脑病，昏迷，嗜睡，记忆力减退和高铁血红蛋白血症。

目前尚无用于治疗Tiglutik过量的特效解毒剂。有关中毒或过量管理的最新信息，请联系经认证的中毒控制中心。

Tiglutik说明

利鲁唑是苯并噻唑类的成员。利鲁唑的化学名称是2-氨基-6-（三氟甲氧基）苯并噻唑。其分子式为C 8 H 5 F 3 N 2 OS，分子量为234.2。化学结构为：

利鲁唑为白色至微黄色粉末，极易溶于二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和甲醇。易溶于二氯甲烷；微溶于0.1 N HCl；几乎不溶于水和0.1 N NaOH。

Tiglutik（50 mg / 10mL）口服混悬液是微褐色，不透明的均质混悬液，每10 mL混悬液含5​​0 mg利鲁唑。

Tiglutik还包含以下非活性成分：硅酸铝镁，非结晶山梨糖醇溶液，聚氧20十八硬脂基醚，纯净水，糖精钠，二甲硅油乳液，月桂基硫酸钠和黄原胶。

Tiglutik-临床药理学

作用机理

利鲁唑在ALS患者中发挥治疗作用的机制尚不清楚。

药效学

利鲁唑的临床药效学尚未在人类中确定。

药代动力学

对在禁食条件下接受50 mg利鲁唑悬浮液的健康成人受试者进行的药代动力学研究表明，通过饲管和口服方式进行胃内给药后，药代动力学相似。

表2显示了利鲁唑的药代动力学参数。

特定人群

肝功能不全

与健康志愿者相比，在轻度慢性肝功能不全（CP评分A）患者中，利鲁唑的AUC大约高1.7倍，在中度慢性肝功能不全（CP评分B）患者中，利鲁唑的AUC大约高3倍。尚未对具有严重肝功能不全（CP评分C）的患者研究利鲁唑的药代动力学[请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

种族

在体重正常化后，男性日本受试者中利鲁唑的清除率比白人受试者中低50％ [请参见特定人群的使用（8.7） ]。

性别

女性患者利鲁唑的平均AUC比男性患者高约45％。

烟民

吸烟者中利鲁唑的清除率比不吸烟者大20％。老年患者和年龄在65岁以上的中度至重度肾功能不全的患者以及中度至重度肾功能不全的患者对利鲁唑的药代动力学没有有意义的影响。尚不知道利鲁唑在接受血液透析的患者中的药代动力学。

药物相互作用研究

与血浆蛋白高度结合的药物

利鲁唑和华法林与血浆蛋白高度结合。在体外，利鲁唑未显示出血浆蛋白中华法林的任何取代。利鲁唑与血浆蛋白的结合在体外以高治疗浓度不受华法林，地高辛，丙咪嗪和奎宁的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

利鲁唑在小鼠或大鼠中分别以每日最高20和10 mg / kg /天的口服剂量连续2年给药时没有致癌性，这大约等于建议的人类每日剂量（RHDD，100 mg）以mg /以m2为基础。

诱变

利鲁唑在体外（细菌反向突变（Ames），小鼠淋巴瘤tk，人淋巴细胞中的染色体畸变测定）和体内（大鼠细胞遗传学和小鼠微核）测定均为阴性。

N-羟基鲁鲁唑是利鲁唑的主要活性代谢产物，在体外小鼠淋巴瘤tk测定和使用相同小鼠淋巴瘤细胞系的体外微核测定中，其杀乳作用呈阳性。在HPRT基因突变测定，Ames测定（有或没有大鼠或仓鼠S9），人淋巴细胞的体外染色体畸变测定和体内小鼠微核测定中，N-羟基鲁鲁唑均为阴性。

生育能力受损

在交配前和交配过程中对雄性和雌性大鼠口服利鲁唑（3、8或15 mg / kg），并在整个妊娠和哺乳期继续在雌性大鼠中口服时，高剂量时生育力指数降低，胚胎致死率增加。该剂量也与母体毒性有关。中等剂量（对生育力和早期胚胎发育没有影响的剂量）大约等于RHDD（以mg / m2为基础）。

临床研究

Tiglutik的功效基于生物利用度研究，将口服利鲁唑片与Tiglutik口服混悬液进行了比较[参见临床药理学（12.3） ]。

两项研究（研究1和2）证明了riluzole的功效，该研究对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）患者每天两次评估50 mg riluzole口服片剂。两项研究均包括家族性或散发性ALS，疾病持续时间少于5年且基线强迫肺活量大于或等于正常值60％的患者。

研究1是一项随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，纳入155例ALS患者。患者被随机接受每日两次两次接受利鲁唑50 mg治疗（n = 77）或安慰剂（n = 78），并随访至少13个月（最长持续时间为18个月）。临床结果指标是气管切开或死亡的时间。

与安慰剂相比，接受利鲁唑治疗的患者气管切开术或死亡的时间更长。与安慰剂相比，接受利鲁唑治疗的患者生存期较早增加。图1显示了死亡时间或气管切开术的生存曲线。纵轴表示在开始治疗后的不同时间没有气管切开术的存活个体的比例（横轴）。尽管通过研究方案中指定的分析评估这些生存曲线在统计学上没有显着差异（对数秩检验p = 0.12），但通过另一项适当的分析发现差异显着（Wilcoxon检验p = 0.05）。如图1所示，该研究表明接受利鲁唑治疗的患者生存期较早增加。在研究期间达到气管切开术或死亡终点的患者中，利鲁唑50 mg每天两次与安慰剂组之间的中位生存期差异约为90天。

图1.研究1中ALS患者气管切开或死亡的时间（Kaplan-Meier曲线）

研究2是一项随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，纳入959例ALS患者。患者被随机分为利鲁唑50 mg每天两次（n = 236）或安慰剂（n = 242），并随访至少12个月（最长持续时间为18个月）。临床结果指标是气管切开或死亡的时间。

与安慰剂相比，接受利鲁唑治疗的患者气管切开术或死亡的时间更长。图2显示了随机分为每天100 mg利鲁唑或安慰剂治疗的患者的死亡时间或气管切开术的生存曲线。尽管通过研究方案中指定的分析评估这些生存曲线在统计学上没有显着差异（对数秩检验p = 0.076），但通过另一项适当的分析发现差异显着（Wilcoxon检验p = 0.05）。图2中未显示的是每天50 mg利鲁唑的结果（建议的每日剂量的一半），与安慰剂无统计学差异；或每天200 mg利鲁唑的结果（建议的每日剂量的两倍） ），这与每天100 mg的结果没有区别。在研究期间达到气管切开术或死亡终点的患者中，利鲁唑和安慰剂之间的中位生存期差异约为60天。

尽管利鲁唑在两项研究中均提高了生存率，但肌肉力量和神经功能的测量并未显示出任何益处。

图2.研究2中ALS患者气管切开或死亡的时间（Kaplan-Meier曲线）

供应/存储和处理方式

供应方式

Tiglutik（50 mg / 10 mL）口服混悬液装在​​琥珀色的玻璃瓶中，并用防儿童触动的明显螺帽封闭。每瓶包含300毫升口服混悬液，用于多剂量使用，NDC 70726-0303-2。

Tiglutik采用NDC 70726-0303-1纸箱提供，其中包含：

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两瓶，每瓶含300毫升口服混悬液

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两个10毫升口服注射器

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两个注射器瓶适配器

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两个注射器头盖

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处方信息，包括使用说明

储存和处理

存放在20-25°C（68-77°F），允许偏移到15-30°C（59-86°F）[请参阅USP室温控制]，并避开强光。不要冻结。直立存放。

最初打开每个瓶子后的15天内使用。首次打开瓶子15天后，丢弃所有剩余的未用过的Tiglutik。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（使用说明）。

管理说明

指示患者在开瓶15天后丢弃任何未使用的Tiglutik。如果患者需要通过PEG管进行Tiglutik的给药，请向患者/护理人员参阅使用说明，以获取有关如何服用/给予Tiglutik的步骤。

肝损伤

告知患者，Tiglutik可能导致肝损伤，这可能是致命的。告知患者肝功能异常的临床体征或症状（例如，不明原因的恶心，呕吐，腹痛，乏力，厌食症或黄疸和/或尿黑），如果出现这些体征或症状，请立即与医疗人员联系[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

中性粒细胞减少

告知患者Tiglutik会引起中性粒细胞减少，如果发烧，请向医疗人员报告[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

间质性肺疾病

告知患者Tiglutik会引起间质性肺疾病，并向他们的医疗保健提供者报告是否有呼吸道症状（例如，干咳和呼吸困难或劳累） [请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

怀孕

建议患者在Tiglutik治疗期间怀孕或打算怀孕时通知其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

哺乳期

如果患者在Tiglutik治疗期间正在母乳喂养或打算母乳喂养，则建议患者通知其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（8.2） ]。

制造用于：
ITF Pharma，Inc.
卡萨特路850号，套房350
美国宾夕法尼亚州伯温19312

Tiglutik®是Italfarmaco SA的许可商标
©2019 ITF Pharma，Inc.保留所有权利。

主要显示面板-300毫升瓶装纸箱

NDC 70726-0303-1

仅R x

Tiglutik®
利鲁唑
口服混悬液
50毫克/ 10毫升（5毫克/毫升）

口服给药
使用前轻轻摇动

该软件包的内容：

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两瓶，每瓶含300毫升

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两个10毫升口服注射器

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两个注射器瓶适配器

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两个注射器头盖

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一种处方信息，包括
使用说明

该产品是液体悬浮液，
随附用于口服的注射器。
使用前，请阅读附件
处方信息。

600 mL（两瓶/每支300 mL）
请勿单独分配