Tracleer（口服悬浮的波生坦片剂）

1.适应症和用途

示踪剂可用于治疗肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）：

• 在成年人中提高运动能力并减少临床恶化。确定有效性的研究主要包括具有WHO功能II-IV级症状和病因的特发性或遗传性PAH（60％），与结缔组织疾病相关的PAH（21％）和与先天性心脏病相关的患者（从左至右）分流（18％） [请参阅临床研究（14.1） ] 。
• 在3岁及以上患有特发性或先天性PAH的儿童患者中，可改善肺血管阻力（PVR），这有望改善运动能力。

2.剂量和给药

所需监控

开具Tracleer处方的医疗保健专业人员必须加入Bosentan REMS计划，并且必须遵守所需的监控，以最大程度地降低与Tracleer相关的风险[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

在Tracleer治疗之前，治疗期间每月和停止Tracleer后一个月，对具有生殖潜能的女性进行妊娠试验。仅在妊娠试验阴性后，才用Tracleer治疗具有生殖潜力的女性[见盒装警告，禁忌症（4.1） ，警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ] 。

在开始治疗之前然后每月测量肝氨基转移酶水平[见警告和注意事项（5.1） ] 。

推荐剂量

遵循表1中的剂量建议口服Tracleer。超过每日两次125 mg的剂量似乎并未赋予足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。

行政

Tracleer薄膜衣片和口服混悬片（分散片）应每天口服两次。

即将给药前，将片剂制成口服混悬剂，或将半数分散片分散在水中。

将分散的可分散片剂片在打开的泡罩中于20ºC–25ºC（68ºF–77ºF）下保存最多7天。

氨基转移酶升高的剂量调整

如果转氨酶水平升高，请根据表2调整监测和治疗计划。

如果肝氨基转移酶升高伴有肝毒性的临床症状（例如恶心，呕吐，发烧，腹痛，黄疸或异常嗜睡或疲劳）或胆红素≥2×正常上限（ULN），则停用Tracleer。在这种情况下，没有重新引入Tracleer的经验。

与Ritonavir一起使用

利托那韦患者中共同使用Tracler

对于已经接受利托那韦至少10天的患者，根据个人的耐受性，每天或隔天以建议的初始剂量开始Tracleer一次[请参见Cytochrome P450药物相互作用（7.1） ] 。

利托那韦在牵引器患者中的共同给药

在开始使用利托那韦之前至少36小时停止使用Tracleer。利托那韦启动后至少10天后，根据个人的耐受性，每天或隔天以建议的初始剂量恢复Tracleer一次[请参见Cytochrome P450药物相互作用（7.1） ] 。

在已有肝功能不全的患者中使用

对于氨基转移酶> 3×ULN的患者，避免开始使用Tracleer。肝功能轻度受损的患者无需调整剂量[参见警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ]。

3.剂量形式和强度

62.5毫克药片：圆形，双凸，橙白色药片，凹陷处带有识别标记“ 62,5”

125毫克药片：椭圆形，双凸，橙白色药片，压制带有识别标记“ 125”

32 mg口服混悬液片剂：三叶草形，四边形，淡黄色至灰白色片剂，在与四边形线相对的一侧凹陷有识别标记“ 32”

4.禁忌症

怀孕

在怀孕或可能怀孕的女性中禁止使用Tracleer。为防止怀孕，具有生殖潜能的女性必须在治疗期间和停止Tracleer后一个月内使用两种可靠的避孕方式[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.2） ，药物相互作用（7.2） ，在特定人群中使用（8.1） ] 。

与环孢菌素A一起使用

环孢霉素A和波生坦的共同给药导致波生坦的血浆浓度显着增加。因此，禁忌同时使用Tracleer和环孢霉素A [参见细胞色素P450药物相互作用（7.1） ]。

与格列本脲一起使用

在同时服用格列本脲和波生坦的患者中观察到肝酶升高的风险增加。因此，禁止格列本脲和Traclerer并用[见细胞色素P450药物相互作用（7.1） ]。

过敏症

对波生坦或任何产品成分过敏的患者禁用Tracleer。观察到的反应包括与嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），过敏反应，皮疹和血管性水肿[见不良反应（6.2） ，描述（11） ] 。

警告和注意事项

肝毒性

接受Tracleer治疗的患者（n = 658）中有11％观察到ALT或AST> 3×ULN，而接受安慰剂治疗的患者中有2％（n = 280）。每天两次125 mg的95％的肺动脉高压（PAH）患者中有12％每天两次，而两次250 mg的70例PAH患者中有14％看到了三倍的增加。每天两次125 mg的PAH患者中，有2％的人每天两次，每次250 mg的PAH患者中，有7％的情况是每天两次，增加了8倍。在Tracleer治疗的658名患者中，有2名（0.3％）的胆红素升高至≥3×ULN与转氨酶升高相关。在PAH（n = 100）中进行的四项儿科研究的汇总分析中，在2％的患者中观察到肝氨基转移酶≥3×ULN升高。肝细胞损伤（氨基转移酶增加> 3×ULN）和总胆红素增加（≥2×ULN）的组合是潜在的严重肝毒性的标志。

与Tracleer相关的AST或ALT升高是剂量依赖性的，在治疗的早期和晚期均发生，通常进展缓慢，通常无症状，并且在治疗中断或停止后通常可逆。在继续使用Tracleer进行治疗时，转氨酶升高也可能自发逆转。

必须在开始治疗之前测量肝氨基转移酶水平，然后每月进行一次治疗，并相应地调整治疗[见剂量和给药方法（ 2.1，2.4） ] 。如果肝氨基转移酶升高伴有肝毒性的临床症状（例如恶心，呕吐，发烧，腹痛，黄疸或异常嗜睡或疲劳）或胆红素≥2×ULN升高，则停用Tracleer。

在开始药物治疗之前，避免在氨基转移酶升高（> 3×ULN）的患者中开始使用Tracleer，因为在这些患者中监测肝毒性可能更加困难[见盒装警告，剂量和用法（2.6） ，在特定人群中使用（8.6） ] 。

在WHO II类功能性患者中，请考虑Tracleer的益处是否足以抵消肝毒性的风险，这可能会阻止其随着疾病的发展而继续使用。

胚胎胎儿毒性

根据动物繁殖研究的数据，Tracler对孕妇使用时可能会造成胎儿伤害，并且在孕妇中禁用。告知女性生殖潜能对胎儿的潜在危险。在Tracleer治疗之前，治疗期间每月和停止治疗后一个月进行一次妊娠试验。劝告有生殖潜力的女性在使用Tracleer治疗期间以及在最后一次给药后至少一个月内，使用两种可靠的避孕方式[见剂量和用法（2） ，在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

Tracleer仅适用于女性，通过REMS的受限计划提供[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

波生坦处方和分发计划

由于存在肝毒性和先天缺陷的风险，因此只能通过称为Bosentan REMS程序的受限程序来使用Tracleer。作为Bosentan REMS的组成部分，开药者，患者和药房必须加入该计划[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.1，5.2） ，禁忌症（4.1） ] 。

Bosentan REMS的必需组件是：

• 开处方Tracleer的医疗保健专业人员必须阅读开处方的教育材料，加入Bosentan REMS计划并遵守其要求。
• 医疗保健专业人员必须（1）检查血清氨基转移酶（ALT / AST）和胆红素，并同意每月订购和监测这些测试； （2）对于有生殖能力的女性，确认患者未怀孕，并同意每月订购和监测妊娠试验。
• 要使用Tracleer，所有患者必须了解风险和收益，并填写患者登记表。
• 分配Tracleer的药房必须加入该计划，并同意遵守Bosentan REMS计划的要求。

有关Tracleer和Bosentan REMS计划的更多信息，请访问www.BosentanREMSProgram.com或1-866-359-2612。

体液潴留

周围性水肿是PAH和PAH恶化的已知临床后果，也是Tracleer和其他内皮素受体拮抗剂的已知作用。在使用Tracleer进行的PAH临床试验中，有1.7％（经安慰剂校正）的患者出现了液体fluid留或水肿的综合不良事件。

此外，有许多上市后报道，在开始Tracleer后数周内发生的肺动脉高压患者出现fluid液。患者需要用利尿剂，液体管理剂或住院治疗以弥补心力衰竭。

如果临床上出现明显的液体retention留，无论是否伴有体重增加，都应进一步评估以确定原因，例如Tracleer或潜在的心力衰竭，以及可能需要治疗或停用Tracleer [见不良反应（6.1） ， [临床研究（14.2） 。

肺静脉阻塞性疾病

如果出现肺水肿迹象，请考虑是否伴有肺静脉闭塞性疾病，并考虑是否应停用Tracleer。

精子数量减少

在接受Tracleer的患者中观察到精子数量减少。临床前数据还表明，与其他内皮素受体拮抗剂相似，Traclerer可能对精子发生有不利影响[见不良反应（6.1） ，非临床毒理学（13.1） ]。

血红蛋白和血细胞比容下降

用Tracleer进行治疗可导致血红蛋白和血细胞比容的剂量相关降低。上市后有报告称血红蛋白浓度和血细胞比容降低，导致需要输血的贫血。建议在1和3个月后检查血红蛋白浓度，此后每3个月检查一次。如果血红蛋白浓度显着下降，则应进行进一步评估以确定原因和需要采取特殊治疗的方法[见不良反应（6.1） ] 。

6.不良反应

标签上其他地方描述了以下重要的不良反应：

• 肝毒性[见盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.2） ]
• 液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Tracleer的安全性数据来自870例患有PAH和其他疾病的成人患者的13项临床研究（9项安慰剂对照和4项开放标签）。在各种持续时间中，剂量最多是当前推荐临床剂量的8倍（每天两次125毫克）。在这些试验中，Tracleer的暴露范围为1天至4.1年（n = 94 1年； n = 61 1.5年； n = 39 2年以上）。 PAH患者（n = 328）暴露于Tracleer的时间为1天至1.7年（n = 174超过6个月，n = 28超过12个月）。

在成年的PAH患者中，由于不良事件而不是与肺动脉高压相关的不良事件而导致的治疗中断在Tracleer（6％; 15/258患者）上比在安慰剂（3％; 5/172患者）上更为频繁。在该数据库中，导致停药的唯一原因> 1％，并且在Tracleer上发生的频率更高，是肝功能异常。

表3显示了在≥3％的采用Tracleer治疗的患者中发生的不良药物事件，在安慰剂对照试验中，在PAH中以每日两次125或250 mg的剂量在Tracleer上更为常见。

在未经对照的研究中，对119名儿科患者的Tracleer进行了安全性评估。安全性与在成人PAH患者中观察到的相似。

精子数量减少

一项开放性，单臂，多中心，安全性研究评估了Tracleer 62.5 mg每天两次，连续4周，随后每天125 mg两次，连续5个月对睾丸功能的影响。入选了25例WHO功能性III和IV级PAH且基线精子计数正常的男性患者。 23个研究完成，2个因与睾丸功能无关的不良事件而中止。用Tracleer治疗3或6个月后，有25％的患者精子数量下降了至少50％。 6个月后所有22例患者的精子计数均保持在正常范围内，并且未观察到精子形态，精子活动性或激素水平的变化。一名患者在3个月时出现明显的少精症，并且在随后的6周中进行了2次随访测量，精子数量仍然很少。停止使用Tracler，两个月后精子数量恢复到基线水平。基于这些发现和内皮素受体拮抗剂的临床前数据，不能排除内皮素受体拮抗剂如Tracleer对精子发生有不利影响。

血红蛋白和血细胞比容下降

用Tracleer进行治疗可导致血红蛋白和血细胞比容的剂量相关降低。建议在1和3个月后检查血红蛋白浓度，此后每3个月检查一次。如果血红蛋白浓度显着下降，则应进行进一步评估以确定病因和具体治疗的需要。

成人接受Tracleer治疗的患者的血红蛋白浓度总体平均下降为0.9 g / dL（更改为治疗结束）。血红蛋白浓度的这种降低大部分是在Tracleer治疗的最初几周内检测到的，并且在Tracleer治疗4至12周后血红蛋白水平得以稳定。在对Tracleer的所有用途进行的安慰剂对照研究中，在6％的Tracleer治疗患者和3％的安慰剂治疗患者中观察到血红蛋白显着下降（与基线相比降低15％以上，导致值<11 g / dL）。在每天两次接受125和250 mg剂量的PAH患者中，血红蛋白显着下降的比例为3％，而安慰剂治疗的患者为1％。

在57％的Tracleer治疗患者中观察到血红蛋白浓度降低了至少1 g / dL，而安慰剂治疗患者为29％。在80％的血红蛋白下降至少1 g / dL的患者中，下降发生在Tracleer治疗的前6周。

在治疗过程中，68％的Tracleer治疗患者的血红蛋白浓度保持在正常范围内，而安慰剂患者为76％。血红蛋白变化的解释尚不清楚，但似乎不是出血或溶血。

在对接受Tracleer治疗的PAH的儿科患者（N = 100）进行汇总分析时，据报道有11％的患者血红蛋白水平从基线降低至<10 g / dL。没有降低到<8 g / dL。

上市后经验

有数种与使用Tracleer相关的血管性水肿的上市后报道。报告病例的发作发生在开始治疗后的8小时至21天之间。一些患者接受了抗组胺药治疗，血管水肿的症状得以缓解，而没有中断Tracleer。

在Tracleer的批准后使用过程中，还报告了以下其他不良反应。因为这些不良反应是从不确定的人群中报告的，所以始终无法可靠地估计其发生频率或建立与Tracleer暴露的因果关系：

无法解释的肝硬化[请参阅盒装警告]
肝功能衰竭[见盒装警告]
过敏，DRESS和过敏反应[请参阅禁忌症（4.4） ]
血小板减少症
皮疹
黄疸
需要输血的贫血
中性粒细胞减少和白细胞减少
鼻塞

7.药物相互作用

细胞色素P450药物相互作用

Bosentan由CYP2C9和CYP3A代谢。抑制这些酶可增加波生坦的血浆浓度[见药代动力学（12.3） ] 。 CYP2C9抑制剂（例如氟康唑或胺碘酮）和强效CYP3A抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑）或中度CYP3A抑制剂（例如安普那韦，红霉素，氟康唑，地尔硫卓）同时给药可能会导致Tracleer大量增加血浆中波生坦的浓度。不建议将CYP2C9抑制剂加强或中度CYP3A抑制剂与Tracleer并用。

Bosentan是CYP3A和CYP2C9的诱导剂。因此，与Tracleer并用时，被这两种同工酶代谢的药物的血浆浓度将降低。 Bosentan对任何CYP同工酶（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A）的体外抑制作用均无相关性。因此，不能期望Tracleer会增加被这些酶代谢的药物的血浆浓度。

图1.波生坦对其他药物的CYP3A诱导介导作用

图2.其他药物对波生坦的作用

激素避孕药

当与Tracleer并用时，激素避孕药，包括口服，注射，透皮和可植入形式，可能并不可靠。女性在服用Tracleer时应采取其他避孕方法，而不应仅依靠激素避孕[见在特定人群中使用（8.3） ] 。

一项相互作用研究表明，波生坦与口服激素联合避孕药的共同给药可使炔诺酮和炔雌醇水平分别平均降低14％和31％。但是，个体受试者的暴露减少分别高达56％和66％。

8.在特定人口中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的数据，向孕妇服用时，Traclerer可能会造成胎儿伤害，包括先天缺陷和胎儿死亡，并且在怀孕期间禁用[见禁忌症（4.1） ] 。孕妇使用Tracleer的数据有限。在动物繁殖研究中，以毫克/米2的最大推荐人剂量（MRHD）的2倍对怀孕的大鼠口服波生坦，会对大鼠产生致畸作用，包括头，口，脸和大血的畸形血管[参见动物数据]。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

波生坦在大鼠口服剂量为MRHD的两倍（以mg / m 2为基础）时具有致畸性。在大鼠胚胎胎儿毒性研究中，波生坦显示出剂量依赖性致畸作用，包括头，口，脸和大血管畸形。波生坦在口服剂量为MRHD的2倍和10倍（以mg / m 2为基础）时增加死产和幼仔死亡率。尽管在70公斤的人中口服剂量不超过10.5 g /天的兔子中未观察到先天缺陷，但兔子中的波生坦血浆浓度低于大鼠中的血浆浓度。波生坦诱导的畸形与内皮素-1基因敲除小鼠以及接受其他内皮素受体拮抗剂治疗的动物中观察到的畸形相似，表明胚胎-胎儿毒性是这些药物的一类作用。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中波生坦的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于Tracleer的母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，例如体液retention留和肝毒性，因此建议女性在Tracleer治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用Tracleer之前，治疗期间每月一次以及在停止使用Tracleer治疗后一个月内，验证具有生殖潜能的女性的妊娠状况。如果月经推迟或怀疑怀孕，患者应立即联系其医生进行妊娠试验。如果妊娠试验呈阳性，则医师和患者必须讨论对她，妊娠和胎儿的风险。

避孕

药物相互作用研究表明，波生坦可降低口服避孕药的血清雌激素和孕激素水平。基于这些发现，荷尔蒙避孕药（包括口服，注射，透皮和可植入避孕药）在使用Tracleer预防患者妊娠方面可能不太有效，因此不应作为患者唯一的避孕方法[见药物相互作用（7.2） ]。使用Tracleer繁殖潜力的女性在治疗期间以及Tracleer治疗后1个月必须使用两种可接受的避孕方法。患者可以选择一种高效的避孕方式（宫内节育器（IUD）或输卵管绝育）或多种方法结合（激素法与屏障法或两种屏障法）。如果伴侣的输精管结扎术是选择的避孕方法，则必须同时使用激素或屏障方法。为患者提供有关怀孕计划和预防的建议，包括紧急避孕，或由接受过避孕咨询培训的另一位医疗提供者提供咨询[见框内警告] 。

不孕症

雄性

在接受Tracleer的患者中观察到精子数量减少。基于这些发现和在动物中的发现，Tracleer可能会损害具有生殖潜力的雄性的生育能力。尚不清楚对生育力的影响是否可逆[见警告和注意事项（5.6） ，不良反应（6.1） ，非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

Tracleer在<18岁患者中的疗效得到了一项非对照试验的数据支持，该试验对19名儿科患者进行了Tracleer治疗。在这项研究中，心肺血液动力学的改善与接受Tracleer治疗的成年人相似[见肺动脉高压（14.1） ]。来自100名接受Tracleer治疗的中位17个月儿科患者的数据支持了儿科患者的安全性[参见临床研究经验（6.1） ，肺动脉高压（14.1） ] 。

幼兽毒性数据

在一项幼年大鼠毒性研究中，从产后第4天到成年（产后第69天）对大鼠进行了治疗。断奶后观察到体重降低，睾丸和附睾的绝对重量降低，附睾中的精子数量减少。未见对睾丸组织学或精子形态和功能的影响。 NOAEL分别是人体治疗暴露的4倍（产后第4天）和2倍（产后第69天）。

在幼年大鼠中测试的最高剂量未检测到对一般发育，感觉，认知功能和生殖性能的影响，是PAH儿童治疗暴露量的7倍。

老人用

Tracleer的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

肝功能不全

因为有体外和体内证据表明波生坦排泄的主要途径是胆汁，所以肝脏损害可能会增加波生坦的暴露（C max和AUC）。尚无严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者的Tracleer药代动力学尚未评估。在中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者中，波生坦及其活性代谢物的全身暴露量显着增加。中度或重度肝功能不全的患者通常应避免使用牵引器。波生坦的药代动力学在肝功能轻度受损的患者中没有改变（Child-Pugh A级） [见剂量和用法（2.6） ，警告和注意事项（5.1） ，药代动力学（12.3） ] 。

肾功能不全

肾功能不全对波生坦药代动力学的影响很小，不需要调整剂量[见药代动力学（12.3） ] 。

10.过量

在正常志愿者中，波生坦的单次剂量最高为2400 mg，患者为2个月，每天最高剂量为2000 mg /天，没有任何重大的临床后果。最常见的副作用是轻度至中度的头痛。在环孢菌素A相互作用研究中，将500毫克和1000毫克的波生坦每天两次与环孢菌素A一起服用，波生坦的低谷血浆浓度增加了30倍，导致严重的头痛，恶心和呕吐，但没有严重的不良反应事件。观察到血压轻度下降和心律加快。

在上市后期间，据报道一名青春期男性患者服用过量10,000毫克的Tracleer。他有恶心，呕吐，低血压，头晕，出汗和视力模糊的症状。他在血压支持下24小时内康复。

由于高分子量和广泛的血浆蛋白结合，波生坦不太可能通过透析有效去除。

11.说明

Tracleer是波生坦的专有名称，波生坦是一种内皮素受体拮抗剂，属于一类高度取代的嘧啶衍生物，没有手性中心。在化学上被命名为4-叔丁基-N- [6-（2-羟基-乙氧基）-5-（2-甲氧基-苯氧基）-[2,2′]-联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺一水合物并具有以下结构式：

波生坦具有569.64的分子量和C 27的分子式H 29 N 5 O 6 S∙H 2 O.波生坦是一种白色至浅黄色粉末。它难溶于水（1.0 mg / 100 mL）和低pH值（pH 1.1和4.0为0.1 mg / 100 mL; pH 5.0为0.2 mg / 100 mL）的水溶液中。在较高的pH值（pH 7.5时为43 mg / 100 mL）下，溶解度增加。在固态状态下，波生坦非常稳定，不吸湿并且对光不敏感。

Tracleer可以62.5 mg和125 mg薄膜包衣片剂口服给药，其中包含以下赋形剂：玉米淀粉，预糊化淀粉，淀粉羟乙酸钠，聚维酮，山hen酸甘油酯，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，三醋精，滑石粉，二氧化钛，氧化铁黄，氧化铁红和乙基纤维素。每个Tracleer 62.5 mg片剂含有64.54 mg一水合波生坦，相当于62.5 mg无水波生坦。每个Tracleer 125 mg片剂含有129.08 mg一水合波生坦，相当于125 mg无水波生坦。

Tracleer也可作为32 mg片剂制成口服混悬剂，其中包含以下赋形剂：纤维素微晶，无水磷酸氢钙，交联羧甲基纤维素钠，无水硅胶胶体，酒石酸，tutti frutti风味，阿斯巴甜（E951） ，乙酰磺胺酸钾和镁硬脂酸盐。每个可分散的片剂包含1.87毫克的苯丙氨酸。每片可分散片剂含有33.045 mg一水合波生坦，相当于32 mg无水波生坦。

12.临床药理学

作用机理

波生坦是ET A和ET B型内皮素受体的特异性和竞争性拮抗剂。波生坦对ET A受体的亲和力略高于对ET B受体的亲和力。双重内皮素阻滞剂的临床影响尚不清楚。

内皮素-1（ET-1）是一种神经激素，其作用是通过与内皮和血管平滑肌中的ET A和ET B受体结合而介导的。 ET-1 concentrations are elevated in plasma and lung tissue of patients with PAH, suggesting a pathogenic role for ET-1 in this disease.

药代动力学

一般

After oral administration, maximum plasma concentrations of bosentan are attained within 3–5 hours and the terminal elimination half-life is about 5 hours in healthy adult subjects. The exposure to bosentan after intravenous and oral administration is about twice as high in adult patients with PAH as it is in healthy adult subjects.

In a relative bioavailability study in healthy adults, the peak plasma concentration and area under the plasma concentration-time curve for bosentan are on an average 14% and 11%, respectively, lower following administration of the oral dispersible tablet compared to the film-coated tablet.

吸收性

The absolute bioavailability of bosentan in normal volunteers is about 50% and is unaffected by food.

Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin. Bosentan does not penetrate into erythrocytes. The volume of distribution is about 18 L.

消除

代谢

Bosentan has three metabolites, one of which is pharmacologically active and may contribute 10%–20% of the effect of bosentan. Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A and possibly also of CYP2C19. Upon multiple oral dosing, plasma concentrations in healthy adults decrease gradually to 50-65% of those seen after single dose administration, probably the effect of auto-induction of the metabolizing liver enzymes. Steady-state is reached within 3-5 days.

排泄

Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver. Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine. Total clearance after a single intravenous dose is about 4 L/h in patients with PAH.

Specific Populations

Pediatrics

The average plasma exposure to bosentan at steady state (AUC ss ) in pediatric patients with PAH aged 3 to 15 years treated with 31.25, 62.5 or 125 mg (approximately 2 mg/kg) film-coated tablet twice daily is 37% lower than that observed in adult patients with PAH receiving 125 mg film-coated tablet twice daily. Following administration of 4 mg/kg twice daily doses of dispersible tablet in patients with PAH aged 2 to 11 years, the average systemic exposure to bosentan at steady state is similar to that observed with 2 mg/kg. The average exposure to bosentan in these pediatric patients was approximately half the exposure in adult patients treated with 125 mg film-coated tablets twice daily.

The exposure to bosentan at 2 mg/kg three times daily dosing of dispersible tablet is similar to that of 2 mg/kg twice daily dosing in patients with PAH aged 3 months to 12 years.

Based on these findings, exposure to bosentan reaches a plateau at lower doses in pediatric patients than in adults, and doses higher than 2 mg/kg twice daily do not increase the exposure to bosentan in pediatric patients.

肝功能不全

In vitro and in vivo evidence showing extensive hepatic metabolism of bosentan suggests that liver impairment could significantly increase exposure to bosentan. In a study comparing 8 patients with mild liver impairment (Child-Pugh Class A) to 8 controls, the single- and multiple-dose pharmacokinetics of bosentan were not altered in patients with mild hepatic impairment.

In another small (N=8) pharmacokinetic study, the steady-state AUC of bosentan was on average 4.7 times higher and the active metabolite Ro 48-5033 was 12.4 times higher in 5 patients with moderately impaired liver function (Child-Pugh Class B) and PAH associated with portal hypertension than in 3 patients with normal liver function and PAH of other etiologies.

The pharmacokinetics of Tracleer have not been evaluated in patients with severe liver impairment (Child-Pugh Class C) [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.1) , Use in Specific Populations (8.6) ].

Renal Impairment

In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 mL/min), plasma concentrations of bosentan were essentially unchanged and plasma concentrations of the three metabolites were increased about 2-fold compared to subjects with normal renal function. These differences do not appear to be clinically important .

药物相互作用

Ketoconazole

Co-administration of bosentan 125 mg twice daily and ketoconazole, a potent CYP3A inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan by approximately 100% in normal volunteers. No dose adjustment of Tracleer is necessary, but increased effects of Tracleer should be considered.

华法林

Co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days in normal volunteers decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A substrate) by 29 and 38%, respectively. Clinical experience with concomitant administration of Tracleer and warfarin in patients with PAH did not show clinically relevant changes in INR or warfarin dose (baseline vs. end of the clinical studies), and the need to change the warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among Tracleer- and placebo-treated patients.

Digoxin, Nimodipine, and Losartan

Bosentan has no significant pharmacokinetic interactions with digoxin and nimodipine, and losartan has no significant effect on plasma levels of bosentan.

Sildenafil

In normal volunteers, co-administration of multiple doses of 125 mg twice daily bosentan and 80 mg three times daily sildenafil resulted in a reduction of sildenafil plasma concentrations by 63% and increased bosentan plasma concentrations by 50%. The changes in plasma concentrations were not considered clinically relevant and dose adjustments are not necessary. This recommendation holds true when sildenafil is used for the treatment of PAH or erectile dysfunction.

Tadalafil

Bosentan (125 mg twice daily) reduced tadalafil (40 mg once per day) systemic exposure (AUC) by 42% and Cmax by 27% following multiple dose co-administration. Tadalafil did not affect the exposure (AUC and Cmax) of bosentan or its metabolites

Figure 3. CYP Induction-mediated effect of bosentan on other drugs

Figure 4. Effects of other drugs on bosentan

13. NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

致癌和诱变

Two years of dietary administration of bosentan to mice produced an increased incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males at doses as low as 450 mg/kg/day (about 8 times the maximum recommended human dose [MRHD] of 125 mg twice daily, on a mg/m 2 basis). In the same study, doses greater than 2000 mg/kg/day (about 32 times the MRHD) were associated with an increased incidence of colon adenomas in both males and females. In rats, dietary administration of bosentan for two years was associated with an increased incidence of brain astrocytomas in males at doses as low as 500 mg/kg/day (about 16 times the MRHD). In a comprehensive battery of in vitro tests (the microbial mutagenesis assay, the unscheduled DNA synthesis assay, the V-79 mammalian cell mutagenesis assay, and human lymphocyte assay) and an in vivo mouse micronucleus assay, there was no evidence for any mutagenic or clastogenic activity of bosentan.

Impairment of Fertility/Testicular Function

The development of testicular tubular atrophy and impaired fertility has been linked with the chronic administration of certain endothelin receptor antagonists in rodents.

Treatment with bosentan at oral doses of up to 1500 mg/kg/day (50 times the MRHD on a mg/m 2 basis) or intravenous doses up to 40 mg/kg/day had no effects on sperm count, sperm motility, mating performance or fertility in male and female rats. An increased incidence of testicular tubular atrophy was observed in rats given bosentan orally at doses as low as 125 mg/kg/ day (about 4 times the MRHD and the lowest doses tested) for two years but not at doses as high as 1500 mg/kg/day (about 50 times the MRHD) for 6 months. Effects on sperm count and motility were evaluated only in the much shorter duration fertility studies in which males had been exposed to the drug for 4-6 weeks. An increased incidence of tubular atrophy was not observed in mice treated for 2 years at doses up to 4500 mg/kg/day (about 75 times the MRHD) or in dogs treated up to 12 months at doses up to 500 mg/kg/day (about 50 times the MRHD).

14. CLINICAL STUDIES

Pulmonary Arterial Hypertension

WHO Functional Class III-IV

Two randomized, double-blind, multi-center, placebo-controlled trials were conducted in 32 and 213 patients. The larger study (BREATHE-1) compared 2 doses (125 mg twice daily and 250 mg twice daily) of Tracleer with placebo. The smaller study (Study 351) compared 125 mg twice daily with placebo. Patients had severe (WHO functional Class III–IV) PAH: idiopathic or heritable PAH (72%) or PAH associated with scleroderma or other connective tissue diseases (21%), or to autoimmune diseases (7%). There were no patients with PAH associated with other conditions such as HIV disease or recurrent pulmonary emboli.

In both studies, Tracleer or placebo was added to patients' current therapy, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, and vasodilators (eg, calcium channel blockers, ACE inhibitors), but not epoprostenol. Tracleer was given at a dose of 62.5 mg twice daily for 4 weeks and then at 125 mg twice daily or 250 mg twice daily for either 12 (BREATHE-1) or 8 (Study 351) additional weeks. The primary study endpoint was 6-minute walk distance. In addition, symptoms and functional status were assessed. Hemodynamic measurements were made at 12 weeks in Study 351.

The mean age was about 49 years. About 80% of patients were female, and about 80% were Caucasian. Patients had been diagnosed with pulmonary hypertension for a mean of 2.4 years.

Submaximal Exercise Ability

Results of the 6-minute walk distance at 3 months (Study 351) or 4 months (BREATHE-1) are shown in Table 4.