Trelstar Mixject

适应症和用途

Trelstar被指定用于晚期前列腺癌的姑息治疗[见临床研究（14） ]。

剂量和给药

2.1剂量信息

Trelstar必须在医师的监督下进行管理。

Trelstar通过在任一臀部单次肌内注射给药。加药时间表取决于所选的产品强度（表1）。冻干的微粒将在无菌水中重构。请勿使用其他稀释剂。

由于不同的释放特性，剂量强度不是累加的，必须根据所需的给药方案进行选择。

停药后应立即复溶。

与其他肌内注射药物一样，注射部位应定期交替。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

2.2使用MIXJECT SYSTEM的Trelstar重建说明

开始之前，请先完整阅读说明。

MIXJECT准备

准备注射之前，请立即用肥皂和热水洗手并戴上手套。将密封的托盘放在干净的平坦表面上，并用无菌垫子或布覆盖。将盖子从托盘上剥下，然后取出MIXJECT组件和Trelstar小瓶。从小瓶顶部卸下Flip-Off按钮，露出橡皮塞。将小瓶直立放置在准备好的表面上。用酒精布擦拭橡胶塞。丢弃酒精擦拭物，并使塞子变干。继续进行MIXJECT激活。

MIXJECT激活

	将盖子从装有样品瓶适配器的泡罩包装上剥离下来。不要从泡罩包装中取出样品瓶适配器。将包含样品瓶适配器的泡罩包装牢固地放在样品瓶顶部，刺穿样品瓶。轻轻向下推，直至感觉到其卡入到位。从样品瓶适配器中取出泡罩包装。
	（a）将柱塞杆拧入注射器的枪管端。从注射器筒上取下盖子。 （b）通过以下方式将注射器连接到样品瓶适配器 将其顺时针拧入样品瓶适配器侧面的开口。确保轻轻扭转注射器直至其停止转动以确保牢固连接。
	在握住样品瓶的同时，将拇指放在柱塞杆上，并完全推动柱塞杆，以将稀释剂从预填充的注射器转移到样品瓶中。请勿松开柱塞杆。
	保持柱塞杆压下，轻轻旋转样品瓶，以使稀释剂冲洗样品瓶的侧面。这将确保Trelstar和无菌水稀释剂完全混合。悬架现在将呈现乳白色外观。为了避免悬浮液分离，请立即进行下一步。
	（a）反转MIXJECT系统，使小瓶在顶部。 用注射器牢牢抓住MIXJECT系统，然后缓慢向后拉柱塞杆，将重构的Trelstar吸入注射器。 （b）将样品瓶放回到直立位置，并通过顺时针旋转样品瓶适配器的塑料盖，将样品瓶适配器和样品瓶与MIXJECT注射器组件断开。 卸下时仅抓住塑料盖。
	提起安全盖，并从组件中拉出透明的塑料针头护罩，以将其取下。安全盖应垂直于针，使针背对您。装有Trelstar悬浮液的注射器现已准备好进行给药。停药后应立即复溶。
	进行注射后，将拇指或食指对准安全护盖上纹理化的指垫区域，然后将其向前推到针头上，直到听到或感觉到它被锁住，立即激活安全装置。采用 单手操作的技巧，并激活远离您自己和他人的机制。安全盖激活的原因 几乎没有飞溅。一次性使用后立即将注射器组件丢弃到合适的尖锐容器中。

剂量形式和强度

可注射的悬浮液：3.75mg，11.25mg，22.5mg。

禁忌症

4.1超敏反应

Trelstar禁忌对曲普瑞林或产品的任何其他成分或其他GnRH激动剂或GnRH过敏的人[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

警告和注意事项

5.1过敏反应

已经报道了与曲普瑞林给药有关的过敏性休克，超敏反应和血管性水肿。如果出现超敏反应，应立即停止使用Trelstar的治疗，并应给予适当的支持和症状治疗。

5.2血清睾丸激素的短暂增加

最初，曲普瑞林与其他GnRH激动剂一样会引起血清睾丸激素水平的短暂升高。结果，已经报道了在治疗的最初几周中使用GnRH激动剂使前列腺癌的体征和症状恶化的孤立病例。患者可能会出现症状加重或出现新症状，包括骨痛，神经病，血尿或尿道或膀胱出口梗阻[参见临床药理学（12.2） ]。

5.3转移性椎体病变和尿路梗阻

GnRH激动剂报道了脊髓受压的情况，可能导致无力或瘫痪，并伴有或不伴有致命的并发症。如果出现脊髓压迫或肾功能不全，应对这些并发症进行标准治疗，在极端情况下应考虑立即进行睾丸切除术。

在治疗的前几周应密切观察有转移性椎体病变和/或上尿路或下尿路阻塞的患者。

5.4对QT / QTc间隔的影响

雄激素剥夺疗法可能会延长QT / QTc间隔。提供者应考虑雄激素剥夺疗法的益处是否超过先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，频繁的电解质异常以及服用已知延长QT间隔的药物的潜在风险。电解质异常应予以纠正。考虑定期监测心电图和电解质。

5.5高血糖和糖尿病

据报道，接受GnRH激动剂的男性发生高血糖症和罹患糖尿病的风险增加。高血糖症可能代表糖尿病患者的发展或糖尿病患者血糖控制的恶化。定期监测接受GnRH激动剂的患者的血糖和/或糖基化血红蛋白（HbA1c），并按照当前的实践进行管理，以治疗高血糖或糖尿病。

5.6心血管疾病

与男性使用GnRH激动剂有关的发生心肌梗塞，心脏猝死和中风的风险增加。根据报告的比值比，该风险似乎很低，在确定前列腺癌患者的治疗方法时应与心血管危险因素一起仔细评估。应监测接受GnRH激动剂的患者的症状和体征，提示心血管疾病的发展，并根据当前的临床实践进行管理。

5.7实验室测试

对Trelstar的反应应通过定期或根据指示测量血清睾丸激素水平来监测。

5.8实验室测试相互作用

以治疗剂量长期或连续给予曲普瑞林可抑制垂体-性腺轴。因此，在治疗期间和停止治疗后进行的垂体性腺功能的诊断测试可能会产生误导。

5.9胚胎-胎儿毒性

基于动物研究的结果和作用机理，Trelstar对孕妇给药可引起胎儿伤害[临床药理学（12.1） ] 。在动物发育和生殖毒理学研究中，在器官发生期间每天对孕妇服用曲普瑞林会导致母体毒性和胚胎-胎儿毒性，包括失去妊娠，其剂量低至估计的人类每日剂量的0.2、0.8和8倍剂量基于体表面积。建议孕妇和女性对胎儿有潜在危险的生殖潜能[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在涉及晚期前列腺癌患者的临床试验中评估了三种Trelstar制剂的安全性。在首次注射后的第一周内，平均睾丸激素水平增加至基线以上，此后在治疗的第二周结束时降至基线水平或以下。睾丸激素水平的短暂升高可能与疾病症状和体征的暂时恶化有关，包括骨痛，神经病，血尿，尿道或膀胱出口梗阻。脊髓压迫伴有下肢无力或瘫痪的个别病例[见警告和注意事项（5.3） ]。

表2，表3和表4列出了临床试验中三种Trelstar制剂各自报告的不良反应。通常，难以评估转移性前列腺癌患者的因果关系。与曲普瑞林相关的大多数不良反应是其药理作用的结果，即诱导的血清睾丸激素水平的变化，即开始治疗时睾丸激素的增加或一旦去势后睾丸激素的减少。可能会发生注射部位的局部反应或过敏反应。

据报告，在接受Trelstar 3.75 mg治疗的至少1％的患者中，以下不良反应与治疗有关，可能与治疗有关。

* Trelstar 3.75 mg的不良反应使用世卫组织不良反应术语（WHOART）进行编码

据报告，在接受Trelstar 11.25 mg治疗的至少1％的患者中，以下不良反应与治疗可能或可能与治疗相关，归因于治疗医师。

* Trelstar 11.25 mg的不良反应是使用WHO不良反应术语（WHOART）进行编码的

在接受Trelstar 22.5 mg的患者中，至少有5％发生以下不良反应。该表包括所有反应，无论这些反应是否由治疗医师归因于Trelstar。该表还包括这些不良反应的发生率，这些不良反应的发生被主治医生认为具有合理的因果关系或无法对其进行评估。

* Trelstar 22.5 mg的不良反应使用监管活动医学词典（MedDRA）进行编码

治疗期间实验室值的变化

在10％或更多的患者中观察到以下基线未出现的实验室值异常：

Trelstar 3.75 mg ：治疗期间检测到的实验室值无临床意义的变化。

Trelstar 11.25 mg ：第253天就诊时，血红蛋白和RBC计数降低，并且葡萄糖，BUN，SGOT，SGPT和碱性磷酸酶升高。

Trelstar 22.5 mg ：在研究期间检测到血红蛋白减少，葡萄糖增加和肝转氨酶升高。大部分变化是轻度到中度。

6.2售后经验

在批准使用促性腺激素释放激素激动剂后，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在上市后的监测中，已报告了施用促性腺激素释放激素激动剂后发生的罕见垂体中风（垂体继发于临床综合征）的病例。在大多数这些病例中，诊断为垂体腺瘤的大多数垂体中风病例均在首次给药后2周内发生，有些则在第一小时内发生。在这些情况下，垂体中风表现为突然的头痛，呕吐，视觉改变，眼肌麻痹，精神状态改变，有时甚至是心血管衰竭。需要立即就医。

在上市后的经历中，据报道有惊厥，间质性肺疾病和血栓栓塞事件，包括但不限于肺栓塞，脑血管意外，心肌梗塞，深静脉血栓形成，短暂性脑缺血发作和血栓性静脉炎。

药物相互作用

尚未进行涉及曲普瑞林的药物相互作用研究。

具有曲普瑞林的人药代动力学数据表明，由组织降解产生的C末端片段在组织内完全降解，或在血浆中进一步迅速降解，或被肾脏清除。因此，肝微粒体酶不太可能参与曲普瑞林的代谢。但是，在缺乏相关数据和预防措施的情况下，高催乳素药物不应与曲普瑞林同时使用，因为高泌乳素血症会减少垂体GnRH受体的数量。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果和作用机理，Trelstar对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。 Trelstar治疗会发生预期的荷尔蒙变化，增加流产的风险。在动物发育和生殖毒理学研究中，在器官发生期间每天对孕妇服用曲普瑞林会导致母体毒性和胚胎-胎儿毒性，包括失去妊娠，其剂量低至估计的人类每日剂量的0.2、0.8和8倍剂量基于体表面积。建议孕妇和女性生殖潜力对胎儿的潜在危险。

数据

动物资料

在器官形成期间，对怀孕的大鼠进行曲普瑞林的剂量为2、10和100 mcg / kg /天（约等于人体每日估计剂量的0.2、0.8和8倍）的曲普瑞林研究表明，母体毒性和胚胎胎儿毒性。胚胎-胎儿毒性包括高剂量时的植入前损失，增加的吸收和减少的存活胎儿平均数。在大鼠或小鼠的存活胎儿中未观察到致畸作用。给予小鼠的剂量为2、20和200 mcg / kg /天（约等于基于人体表面积估算的人类日剂量的0.1、0.7和7倍）。

8.2哺乳

Trelstar的安全性和有效性尚未在女性中确定。没有关于人乳中曲普瑞林的存在，药物对产奶量的影响或药物对母乳喂养的孩子的影响的数据。由于来自Trelstar的母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此应考虑母乳喂养的重要性，决定终止母乳喂养或终止药物治疗。

8.3生殖潜力的男性和女性

不孕症

雄性

根据作用机理，Trelstar可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力[请参见临床药理学（12.1）] 。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

前列腺癌主要发生在老年人群中。 Trelstar的临床研究主要在65岁以上的患者中进行[参见临床药理学（12.3）和临床研究（14） ]。

8.6肾功能不全

肾功能不全的受试者比年轻健康的男性有更高的暴露[见临床药理学（12.3） ]。

8.7肝功能不全

肝功能不全的受试者比年轻健康的男性有更高的暴露[见临床药理学（12.3） ]。

过量

在临床试验中没有过量的经验。在小鼠和大鼠的单剂量毒性研究中，曲普瑞林的皮下LD 50是小鼠400 mg / kg，大鼠是250 mg / kg，分别是根据体表面积估算的人每月剂量的约500倍和600倍。如果发生过量，应立即停止治疗，并给予适当的支持和对症治疗。

描述

Trelstar是白色至浅黄色的冻干蛋糕。重组后，Trelstar具有乳白色外观。它包含曲普瑞林的盐酸盐，这是促性腺激素释放激素（GnRH）的合成十肽激动剂类似物。雷公藤雷莫林棕榈酸酯的化学名称为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酸-L-色氨酸-L-丝氨酰-L-酪氨酸-D-色氨酸-L-亮氨酰-L-精氨酰基-L-脯氨酰甘氨酸）。经验式为C 64 H 82 N 18 O 13 ·C 23 H 16 O 6 ，分子量为1699.9。结构式为：

Trelstar（曲普瑞林pamoate）的结构式。

Trelstar产品是无菌，冻干的可生物降解的微颗粒制剂，以单剂量药瓶形式提供。有关每种Trelstar产品的组成，请参阅表5。

当将2 mL无菌水添加到装有Trelstar的小瓶中并混合时，会形成悬浮液，用于肌肉注射。 Trelstar有一个小瓶和一个MIXJECT小瓶适配器，以及一个单独的预填充注射器，其中装有无菌注射用水，USP，2 mL，pH 6至8.5。

临床药理学

12.1行动机制

Triptorelin是促性腺激素释放激素（GnRH）的合成十肽激动剂类似物。体外比较研究表明，曲普瑞林在刺激培养物中分散的大鼠垂体细胞单层促黄体生成激素释放方面比天然GnRH活性高100倍，在从垂体受体位点置换125 I-GnRH方面比天然GnRH活性高20倍。在动物研究中，与天然GnRH相比，发现曲普瑞汀pamoate的促黄体生成素释放活性高13倍，促卵泡激素释放活性高21倍。

12.2药效学

首次给药后，黄体生成激素（LH），促卵泡激素（FSH），睾丸激素和雌二醇的循环水平出现短暂升高[见不良反应（6） ]。慢性和连续给药后，通常在治疗开始后2至4周，观察到LH和FSH分泌持续减少，睾丸类固醇生成显着减少。获得了将血清睾丸激素浓度降低到通常在手术去势男性中常见的水平。因此，结果是依赖于这些激素进行维持的组织和功能变得静止。在停止治疗后，这些作用通常是可逆的。

一次肌肉注射Trelstar之后：

Trelstar 3.75 mg ：在健康男性志愿者中，血清睾丸激素水平首先升高，在第4天达到峰值，然后在第4周下降至低水平。

Trelstar 11.25 mg ：患有晚期前列腺癌的男性的血清睾丸激素水平首先升高，在第2至3天达到峰值，然后在第3-4周下降至低水平。

Trelstar 22.5 mg ：在患有晚期前列腺癌的男性中，血清睾丸激素水平首先升高，在第3天达到峰值，然后在第3-4周下降至低水平。

12.3药代动力学

在健康男性中进行的药代动力学研究结果表明，静脉推注后，曲普瑞林按照三室模型分配并消除，相应的半衰期约为6分钟，45分钟和3小时。

吸收性

在对前列腺癌患者进行一次肌肉内Trelstar肌肉注射后，在3.75 mg，11.25 mg和22.5 mg的1至3小时内，平均血清峰值浓度分别为28.4 ng / mL，38.5 ng / mL和44.1 ng / mL。配方。

治疗超过9个月（3.75 mg和11.25 mg）或12个月（22.5 mg），曲普瑞林未累积。

分配

在健康男性志愿者中，单次静脉推注0.5 mg曲普瑞林肽后的分布量为30 – 33L。没有证据表明在临床上相关浓度的曲普瑞林与血浆蛋白结合。

消除

代谢

曲普瑞林在人体内的代谢尚不清楚，但不太可能涉及肝微粒体酶（细胞色素P-450）。雷公藤瑞林对其他药物代谢酶活性的影响也是未知的。迄今为止，尚未鉴定曲普瑞林的代谢产物。药代动力学数据表明，由组织降解产生的C末端片段要么在组织中完全降解，要么在血浆中快速降解，或者被肾脏清除。

排泄

雷公藤甲素被肝脏和肾脏清除。向六名健康男性志愿者静脉注射0.5 mg曲普瑞林肽后，肌酐清除率为149.9 mL / min，41.7％的剂量作为完整肽从尿液中排出，总曲普瑞林清除率为211.9 mL / min。肌酐清除率较低（89.9 mL / min）的肝病患者，该百分比增加到62.3％。还已经观察到曲普瑞林的非肾清除率（患者无尿，CI creat = 0）为76.2 mL / min，因此表明曲普瑞林的非肾清除主要取决于肝脏。

特殊人群

年龄和种族

尚未系统研究年龄和种族对曲普瑞林药代动力学的影响。但是，在肌酐清除率升高（约150 mL / min）的20至22岁的年轻健康男性志愿者中获得的药代动力学数据表明，与中度肾功能不全的患者相比，曲普瑞林在该年轻人群中的消除速度快两倍。这与以下事实有关：曲普瑞林清除率与总肌酐清除率部分相关，众所周知，肌酐清除率会随着年龄的增长而降低[参见在特定人群中使用（ 8.6 ）和（ 8.7 ） ]。

小儿科

未对18岁以下的患者进行Trelstar评估[见特定人群使用（8.4） ]。

肝肾功能不全

静脉推注0.5 mg曲普瑞林后，两个分布的半衰期不受肾脏和肝功能损害的影响。但是，肾功能不全导致曲普瑞林总清除率降低，与肌酐清除率降低成正比，并且分布体积增加，因此消除半衰期增加（参见表6）。在患有肝功能不全的受试者中，曲普瑞林清除率的降低比在肾功能不全中观察到的更为明显。由于分布体积的最小增加，肝功能不全受试者的消除半衰期与肾功能不全受试者相似。肾或肝功能不全的受试者的暴露（AUC值）比健康的年轻男性高2至4倍[参见在特定人群中的使用（ 8.6 ）和（ 8.7 ） ]。