Truxima的适应症和用法

非霍奇金淋巴瘤（NHL）

Truxima（rituximab-abbs）用于治疗以下成年患者：

• 复发或难治性，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL作为单一药物。
• 先前未经治疗的滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL与一线化疗联合使用，并且在与化疗联合使用对利妥昔单抗产品产生完全或部分反应的患者中，作为单药维持治疗。
• 一线环磷酰胺，长春新碱和泼尼松（CVP）化疗后，非进展性（包括稳定疾病），低级，CD20阳性，B细胞NHL作为单一药物。
• 先前未经治疗的弥漫性大B细胞CD20阳性NHL联合环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松（CHOP）或其他基于蒽环类的化疗方案。

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）

Truxima与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）结合使用，可用于治疗先前未治疗和先前治疗的CD20阳性CLL的成年患者。

类风湿关节炎（RA）

Truxima与甲氨蝶呤合用，可用于治疗对一种或多种TNF拮抗剂疗法反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者。

肉芽肿合并多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿）和显微多发性血管炎（MPA）

Truxima与糖皮质激素联合使用，可用于治疗患有多发性血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿）和显微多发性血管炎（MPA）的肉芽肿成年患者。

Truxima剂量和给药

重要剂量信息

仅以静脉输注方式给药[参见剂量和用法（2.8） ]。

请勿静脉推注或推注。 Truxima仅应由具有适当医疗支持的医疗保健专业人员进行管理，以管理与严重的输液相关的反应，如果发生这些反应可能致命[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

每次输注前应先服药[参见剂量和用法（2.7） ]。

首次输注之前：在开始使用特鲁西马治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc筛查所有患者的HBV感染[参见警告和注意事项（5.3） ] 。在第一剂之前获得全血细胞计数（CBC），包括血小板。

在Truxima治疗期间：对于患有淋巴样恶性肿瘤的患者，在Truxima单药治疗期间，在每个Truxima疗程之前，应获得全血细胞计数（CBC），包括差异和血小板计数。在Truxima和化学疗法治疗期间，每周一次至每月一次，并在出现血细胞减少症的患者中更频繁地获得CBC的差异和血小板计数[见不良反应（6.1） ] 。对于患有RA，GPA或MPA的患者，在Truxima治疗期间每两到四个月获得CBC的差异和血小板计数。最终剂量后直至消失，继续监测血细胞减少。

• 第一次输注：以50 mg / hr的速度开始输注。在没有输注毒性的情况下，每30分钟以50 mg / hr的增量增加输注速率，最大为400 mg / hr。
• 随后的输液：
  标准输液：以100 mg / hr的速率开始输液。在没有输注毒性的情况下，以30分钟为间隔，以100 mg / hr的增量增加速率，最大为400 mg / hr。

对于先前未接受治疗的滤泡性NHL和DLBCL患者：

如果患者在第1周期中未经历3或4级输注相关不良事件，则可以在第2周期采用含糖皮质激素的化疗方案进行90分钟输注。

在前30分钟内以总剂量的20％的速率启动，在接下来的60分钟内以总剂量的剩余80％的速率启动。如果在第2周期中允许90分钟输注，则在施用其余治疗方案时（通过第6或第8周期）可以使用相同的速率。

在第2周期之前具有临床上显着的心血管疾病或循环淋巴细胞计数≥5000/ mm 3的患者，不应进行90分钟输注[见临床研究（14.4） ]。

• 中断输液或减慢输液相关反应的输液速度[请参阅带框警告，警告和注意事项（5.1） ] 。症状改善后，以先前速度的一半继续输注。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）推荐剂量

根据以下时间表，建议剂量为375 mg / m 2静脉滴注：

• 复发或难治性，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL
  每周一次，共4或8剂。
• 复发或难治性，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL的再治疗
  每周一次，共4剂。
• 先前未经治疗的滤泡性CD20阳性B细胞NHL
  在每个化疗周期的第1天最多服用8剂。对于完全或部分缓解的患者，在完成利妥昔单抗产品联合化疗后八周开始Truxima维持治疗。每8周一次，将Truxima作为单一药物给药，共12剂。
• 一线CVP化疗后非进展性，低级别，CD20阳性，B细胞NHL
  完成6-8个周期的CVP化疗后，每周一次，每6个月一次，共4剂，最多16剂。
• 弥漫性大型B细胞NHL
  在每个化疗周期的第1天服用最多8滴。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的推荐剂量

推荐剂量为：

• 在开始FC化疗前一天为375 mg / m 2 ，然后在第2-6个周期的第1天（每28天）为500 mg / m 2 。

推荐剂量作为Zevalin®的成分用于治疗NHL

• 当用作Zevalin治疗方案的一部分时，根据Zevalin包装说明书注入250 mg / m 2 。有关Zevalin治疗方案的完整处方信息，请参阅Zevalin包装插页。

类风湿关节炎（RA）推荐剂量

• 特鲁西马以2至1000毫克的静脉内输注间隔2周进行管理。
• 建议在每次输注前30分钟静脉内给予甲基泼尼松龙100 mg或等效剂量的糖皮质激素，以减少与输注相关的反应的发生率和严重程度。
• 随后的课程应每24周或根据临床评估进行一次，但不得早于每16周一次。
• Truxima与甲氨蝶呤联用。

肉芽肿合并多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿病）和显微多血管炎（MPA）的推荐剂量

成人活动性GPA / MPA的诱导治疗

• 对于活动性GPA或MPA的患者，每周一次，以375 mg / m2静脉输注Truxima，持续4周。
• 糖皮质激素按每天1000 mg甲基泼尼松龙的形式静脉滴注，持续1至3天，然后根据临床实践口服泼尼松。该方案应在特鲁西马治疗开始之前或之后的14天内开始，并可能在特鲁西马治疗的4周诱导疗程期间和之后继续。

通过诱导治疗已实现疾病控制的GPA / MPA成人患者的后续治疗

• 根据临床评估，以两次500 mg静脉输注的方式将Truxima给药，间隔2周，然后每6个月进行500 mg静脉输液。
• 如果使用利妥昔单抗产品对活动性疾病进行诱导治疗，则在最后一次利妥昔单抗产品诱导输注后的24周内或根据临床评估，在不超过最后一次利妥昔单抗诱导注射后16周内开始Truxima的后续治疗。产品。
• 如果对活动性疾病的诱导治疗与其他标准的护理免疫抑制剂一起使用，则在实现疾病控制后的4周内开始Truxima随访治疗。

预防和预防药物的推荐剂量

每次输注特鲁西玛之前，先用对乙酰氨基酚和抗组胺药进行药物治疗。对于按照90分钟输注速率给予Truxima的患者，应在输注之前给予化疗方案中的糖皮质激素成分[参见临床研究（14.4） ]。

对于RA，GPA和MPA患者，建议在每次输注前30分钟静脉内注射100 mg甲基强的松龙或其等效物。

在治疗期间以及适当的治疗后长达12个月内，为患有CLL的患者提供吉氏肺孢子虫肺炎（PCP）和疱疹病毒感染的预防治疗[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。

建议在治疗期间以及末次Truxima输注后至少6个月内对GPA和MPA的患者进行PCP预防。

管理和存储

• 使用适当的无菌技术。给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。 Truxima应为澄清至乳白色，无色至浅黄色溶液。如果存在颗粒或变色，请勿使用小瓶。

取出必要量的曲霉毒素，并在装有0.9％氯化钠USP或5％葡萄糖注射液USP的输液袋中稀释至1 mg / mL至4 mg / mL的终浓度。轻轻翻转袋子以混合溶液。请勿与其他药物混合或稀释。丢弃小瓶中任何未使用的部分。

存储

稀释的Truxima溶液可在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下保存24小时。

已证明稀释的Truxima输液在室温下可稳定保持24小时。但是，由于Truxima溶液不含防腐剂，因此稀释后的溶液应冷藏保存（2°C至8°C）。没有观察到特鲁西玛与聚氯乙烯或聚乙烯袋之间的不相容性。

剂型和优势

注射剂：Truxima是澄清至乳白色，无色至浅黄色的静脉输液溶液：

• 单剂量小瓶中100 mg / 10 mL（10 mg / mL）
• 单剂量小瓶中500 mg / 50 mL（10 mg / mL）

禁忌症

没有。

警告和注意事项

输注相关反应

利妥昔单抗产品可能引起严重的，包括致命的输注相关反应。严重反应通常在第一次输注期间发生，发作时间为30-120分钟。利妥昔单抗产品诱导的输注相关反应和后遗症包括荨麻疹，低血压，血管性水肿，缺氧，支气管痉挛，肺部浸润，急性呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，心室纤颤，心源性休克，过敏性反应或死亡。

服药前给患者服用抗组胺药和对乙酰氨基酚。对于RA，GPA和MPA患者，建议在每次输注前30分钟静脉内注射100 mg甲基强的松龙或其等效物。必要时，向医学管理机构（例如糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂或氧气）进行与输注相关的反应。根据输液相关反应的严重程度和所需的干预措施，暂时或永久终止Truxima。症状缓解后，以至少50％的速度恢复输液。密切监视以下患者：患有既往心脏或肺部疾病的患者，经历过先前心肺不良反应的患者以及循环中恶性细胞数量高（≥25,000 / mm 3 ）的患者[请参阅警告和注意事项（5.7） ，不利反应（6.1） ]。

严重的皮肤粘膜反应

利妥昔单抗产品治疗的患者可能发生粘膜皮肤反应，其中一些具有致命的后果。这些反应包括副肿瘤性天疱疮，史蒂文斯-约翰逊综合征，苔藓样皮炎，囊泡性皮炎和中毒性表皮坏死。这些反应的发作是可变的，并且包括在利妥昔单抗暴露的第一天有发作的报告。在发生严重粘膜皮肤反应的患者中停用Truxima。尚未确定对患有严重粘膜皮肤反应的患者重新给予利妥昔单抗产品的安全性。

乙型肝炎病毒重新激活（HBV）

使用分类为CD20定向溶细胞抗体的药物（包括利妥昔单抗产品）治疗的患者可能会发生乙型肝炎病毒（HBV）活化，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。已经报道了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者和HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性患者的病例。在似乎已解决了乙型肝炎感染（即HBsAg阴性，抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[anti-HBs]阳性）的患者中也发生了再激活。

HBV重新激活定义为HBV复制突然增加，表现为先前HBsAg阴性和抗HBc阳性的人血清HBV DNA水平快速升高或HBsAg检测。乙型肝炎病毒复制的重新激活通常伴随着肝炎，即转氨酶水平升高。在严重的情况下，胆红素水平升高，肝衰竭和死亡都可能发生。

在开始用特鲁西马治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc筛选所有患者的HBV感染。对于有先前乙型肝炎感染证据的患者（无论抗体水平为HBsAg阳性还是HBsAg阴性但抗HBc阳性），请在治疗乙肝和/或之前和/或之前咨询管理乙型肝炎的专业医生在特鲁西玛治疗期间。

在利妥昔单抗治疗期间和之后的几个月内，应监测有当前或先前HBV感染迹象的患者的肝炎或HBV再激活的临床和实验室迹象。据报道，特鲁西马治疗完成后长达24个月，HBV会重新激活。

对于在Truxima期间出现HBV复活的患者，应立即停用Truxima和任何伴随的化学疗法，并采取适当的治疗措施。在出现HBV激活的患者中恢复Truxima治疗安全性的数据不足。应与具有HBV管理专长的医生讨论在HBV激活消失的患者中恢复Truxima治疗的情况。

进行性多灶性白质脑病（PML）

利妥昔单抗产品治疗的血液系统恶性肿瘤或自身免疫性疾病患者可能发生导致PML并死亡的JC病毒感染。大多数诊断为PML的血液系统恶性肿瘤患者接受了利妥昔单抗联合化疗或作为造血干细胞移植的一部分。自身免疫性疾病患者曾接受过或同时进行免疫抑制治疗。大多数PML病例在最后一次输注利妥昔单抗后12个月内被诊断出。

对于任何出现新发神经系统表现的患者，请考虑诊断PML。 PML的评估包括但不限于咨询神经科医生，脑部MRI和腰穿。

停用Truxima，并考虑在患有PML的患者中终止或减少任何伴随的化学疗法或免疫抑制疗法。

肿瘤溶解综合征（TLS）

在NHL患者首次输注利妥昔单抗产品后的12-24小时内，可能会发生由肿瘤溶解引起的急性肾衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症或高磷血症，有时甚至是致命的。大量循环性恶性细胞（≥25,000/ mm3）或高肿瘤负荷会增加TLS的风险。
对TLS高危患者进行积极的静脉水合作用和抗高尿酸疗法。纠正电解质异常，监测肾功能和体液平衡，并按照指示进行包括透析在内的支持治疗[请参阅警告和注意事项（5.8） ]。

传染病

在基于利妥昔单抗产品的治疗完成期间和之后，可能发生严重的病毒感染，包括致命，细菌，真菌和新的或重新激活的病毒感染。据报道，一些长期的低球蛋白球蛋白血症（定义为利妥昔单抗暴露后> 11个月后的低球蛋白球蛋白血症）感染。新的或重新激活的病毒感染包括巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，细小病毒B19，水痘带状疱疹病毒，西尼罗河病毒以及乙型和丙型肝炎。中止特鲁西马治疗严重感染并采取适当的抗感染治疗。[见不良反应（6.1，6.2 ） ]。不建议将Truxima用于患有严重活动性感染的患者。

心血管不良反应

接受利妥昔单抗产品的患者可能发生心脏不良反应，包括心室纤颤，心肌梗塞和心源性休克。停止输注严重或危及生命的心律不齐。对于临床上有重大心律不齐或有心律不齐或心绞痛病史的患者，在Truxima输注期间和输注后都要进行心脏监测[见不良反应（6.1）] 。

肾毒性

NHL患者服用利妥昔单抗产品后可能发生严重的致命性肾脏毒性。在临床试验期间，发生肿瘤溶解综合征的患者和NHL联合顺铂治疗的患者均发生了肾脏毒性。顺铂和特鲁西马的组合不是批准的治疗方案。密切监测肾功能衰竭的迹象，并在血清肌酐或尿少的患者中停用Truxima。 [请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

肠梗阻和穿孔

接受利妥昔单抗产品联合化疗的患者可能会发生腹部疼痛，肠梗阻和穿孔，在某些情况下甚至导致死亡。在售后报告中，NHL患者记录胃肠道穿孔的平均时间为6天（范围1-77）。评估是否出现阻塞症状，如腹痛或反复呕吐。

免疫接种

尚未研究过利妥昔单抗产品治疗后的活病毒疫苗免疫的安全性，并且不建议在治疗前或治疗期间接种活病毒疫苗。

对于接受Truxima治疗的患者，医生应检查患者的疫苗接种状况，并且在可能的情况下，应在开始Truxima之前至少与患者的所有免疫接种保持最新，并与当前的免疫指南保持一致，并在开始前至少4周注射非活疫苗到Truxima的路线。

与仅接受MTX治疗的患者相比，接受利妥昔单抗和甲氨蝶呤（MTX）治疗的RA患者的一项随机对照研究评估了利妥昔单抗对免疫应答的影响。

与单独用MTX治疗的患者相比，用利妥昔单抗加MTX治疗的患者对肺炎球菌疫苗接种（一种T细胞非依赖性抗原）的反应通过对至少12种血清型中的6种血清抗体滴度的增加来衡量（19％vs. 61％）。与单独使用MTX的患者相比，接受利妥昔单抗加MTX的患者在接种疫苗后产生可检测水平的抗钥孔血蓝蛋白抗体（一种新型蛋白质抗原）的比例较低（47％比93％）。

与仅接受MTX的患者相比，接受利妥昔单抗+ MTX治疗的患者对破伤风类毒素疫苗（具有现有免疫力的T细胞依赖性抗原）的阳性反应相似（39％比42％）。维持假丝酵母皮肤试验阳性（以评估迟发型超敏反应）的患者比例也相似（利妥昔单抗联合MTX患者的比例为77％，而单独使用MTX的患者比例为70％）。

接受利妥昔单抗治疗组中的大多数患者在免疫时B细胞计数均低于正常下限。这些发现的临床意义尚不清楚。

胚胎-胎儿毒性

根据人类数据，利妥昔单抗产品可因子宫内暴露的婴儿的B细胞淋巴细胞减少而对胎儿造成伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在接受特鲁西玛治疗时以及在最后一次服药后至少12个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）] 。

与甲氨蝶呤以外的其他生物制剂和DMARDS并用在RA，GPA和MPA中

关于在使用利妥昔单抗治疗后表现为外周B细胞耗竭的RA患者中，除甲氨蝶呤以外，使用生物制剂或疾病改良抗风湿药（DMARD）的安全性方面的数据有限。如果同时使用生物制剂和/或DMARD，则密切观察患者的感染迹象。在使用利妥昔单抗产品治疗后表现出外周B细胞耗竭的GPA或MPA患者中，尚未研究使用皮质类固醇以外的其他伴随免疫抑制剂。

在尚未对肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂产生过早反应的RA患者中使用

尽管在先前对非生物DMARD反应不足的RA患者的四项对照试验中以及在未接受MTX的患者中进行的一项对照试验中，四项对照试验均支持了利妥昔单抗的疗效，但在这些人群中尚未建立良好的风险-获益关系。不建议在先前对一种或多种TNF拮抗剂反应不足的RA患者中使用Truxima [见临床研究（14.6）] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 严重的皮肤粘膜反应[参见警告和注意事项（5.2） ]
• 暴发性肝炎引起的乙型肝炎再激活[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项（5.4） ]
• 肿瘤溶解综合征[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 心血管不良反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 肾毒性[见警告和注意事项（5.8） ]
• 肠梗阻和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

淋巴恶性肿瘤的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。 2783例患者接受了利妥昔单抗治疗，暴露范围从单次输注到长达2年不等。在单组试验和对照试验中均研究了利妥昔单抗（n = 356和n = 2427）。人群包括1180例低度或滤泡性淋巴瘤患者，927例DLBCL患者和676例CLL患者。大多数NHL患者每次接受rituximab的输注量为375 mg / m 2 ，每周单剂最多8剂，联合化疗最多8剂，或在化疗之后最多16剂。 CLL患者首次接受rituximab 375 mg / m 2初次输注，随后以500 mg / m 2的最高剂量5联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗。 71％的CLL患者接受了6个周期的治疗，而90％的患者接受了至少3个基于利妥昔单抗的治疗。

在NHL患者的临床试验中观察到的最常见的利妥昔单抗不良反应（发生率≥25％）是与输注有关的反应，发烧，淋巴细胞减少，发冷，感染和乏力。

在CLL患者的临床试验中观察到的最常见的利妥昔单抗不良反应（发生率≥25％）为：输注相关反应和中性粒细胞减少。

输注相关反应

在大多数NHL患者中，首次利妥昔单抗输注期间发生与输注相关的反应，包括发烧，发冷/严峻，恶心，瘙痒，血管性水肿，低血压，头痛，支气管痉挛，荨麻疹，皮疹，呕吐，肌痛，头晕或高血压。 。与输注相关的反应通常在第一次输注开始后30到120分钟内发生，并通过减缓或中断rituximab输注以及给予支持治疗（苯海拉明，对乙酰氨基酚和静脉注射生理盐水）解决。第一次输注过程中，与输注相关的反应发生率最高（77％），随后的每次输注都降低。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。对于先前未治疗的滤泡性NHL或先前未治疗的DLBCL的患者，在第1周期中未经历3或4级输注相关反应，而在第2周期接受了90分钟的利妥昔单抗输注，则3-4级输注的发生率为输液当天或输液后的相关反应为1.1％（95％CI [0.3％，2.8％]）。对于第2-8周期，在输注90分钟的当天或之后的第3-4年级输注相关反应的发生率为2.8％（95％CI [1.3％，5.0％]）[请参阅警告和注意事项（5.1） ，临床研究（ 14.4 ） ]。

传染病

在单臂研究中，只有不到5％的NHL患者发生严重感染（NCI CTCAE 3或4级），包括败血症。感染的总发生率为31％（细菌19％，病毒10％，未知6％和真菌1％）[参见警告和注意事项（5.6） ]。

在随机对照研究中，化疗后给予利妥昔单抗治疗滤泡性或低度NHL，感染率在接受利妥昔单抗的患者中较高。在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，接受利妥昔单抗的患者中病毒感染的发生频率更高。

Cytopenias和低丙种球蛋白血症

在接受利妥昔单抗单药治疗的NHL患者中，有48％的患者报告了NCI-CTC 3和4级血细胞减少。这些包括淋巴细胞减少症（40％），中性粒细胞减少症（6％），白细胞减少症（4％），贫血（3％）和血小板减少症（2％）。淋巴细胞减少的中位持续时间为14天（范围为1-588天），中性粒细胞减少症的中位持续时间为13天（范围为2-116天）。在单臂研究中，发生单次短暂性再生障碍性贫血（纯红细胞发育不良）和两次利妥昔单抗治疗后的溶血性贫血。

在单一疗法的研究中，利妥昔单抗诱导的B细胞耗竭发生在70％至80％的NHL患者中。这些患者中有14％的患者IgM和IgG血清水平降低。

在CLL试验中，与接受FC治疗的患者相比，接受R-FC治疗的患者长期中性粒细胞减少和迟发性中性粒细胞减少的频率更高。延长的嗜中性白血球减少症定义为3-4级嗜中性白血球减少症，在最后一次研究治疗剂量后24到42天之间没有消失。迟发性中性粒细胞减少症定义为在最后一次治疗后至少42天开始的3-4级中性粒细胞减少症。

在先前未接受CLL治疗的患者中，接受R-FC的患者中性粒细胞减少的频率为8.5％（n = 402），接受FC的患者中性粒细胞减少的频率为5.8％（n = 398）。在没有长期嗜中性白血球减少症的患者中，迟发性嗜中性白血球减少症的发生率在接受R-FC的209例患者中为14.8％，在接受FC的230例患者中为4.3％。

对于先前接受过CLL治疗的患者，接受R-FC的患者（n = 274）的中性粒细胞减少的频率为24.8％，接受FC的患者（n = 274）的中性粒细胞减少的频率为19.1％。在没有长期嗜中性白血球减少症的患者中，接受R-FC的160例患者中晚期发作的嗜中性白血球减少的频率为147例接受FC的患者中13.6％的晚期发作。

复发性或难治性低等级NHL

表1所示不良反应发生于356例复发或难治，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL的患者中，该研究以利妥昔单抗单药给药进行单组治疗[参见临床研究（14.1） ] 。大多数患者每周接受375 mg / m 2的利妥昔单抗，共4剂。

在这些单臂利妥昔单抗研究中，闭塞性细支气管炎发生于利妥昔单抗输注期间及之后六个月。

NHL以前未经治疗的低级或滤泡型

在NHL研究4中，与CVP手臂患者相比，R-CVP手臂患者的输注毒性和中性粒细胞减少症发生率更高。与单独使用CVP相比，接受R-CVP的患者发生以下不良反应的频率更高（≥5％）：皮疹（17％对5％），咳嗽（15％对6％），潮红（14％对3） ％），严厉（10％vs. 2％），瘙痒（10％vs. 1％），中性粒细胞减少症（8％vs. 3％）和胸闷（7％vs. 1％）[参见临床研究（14.2 ） ]。

在NHL研究5中，详细的安全数据收集仅限于严重的不良反应，≥2级感染和≥3级不良反应。与观察组相比，在接受利妥昔单抗加化疗后接受利妥昔单抗单药维持治疗的患者中，报告的感染发生率更高（37％对22％）。利妥昔单抗组中发生率较高（≥2％）的3-4级不良反应是感染（4％比1％）和中性粒细胞减少症（4％比<1％）。

在NHL研究6中，与未接受进一步治疗的患者相比，接受CVP后接受利妥昔单抗的患者发生以下不良反应的频率更高（≥5％）：疲劳（39％对14％），贫血（35％对20％） ％），周围感觉神经病变（30％比18％），感染（19％比9％），肺毒性（18％比10％），肝胆毒性（17％比7％），皮疹和/或瘙痒（17％对5％），关节痛（12％对3％）和体重增加（11％对4％）。与未接受进一步治疗的患者相比，中性白细胞减少症是唯一在利妥昔单抗组中发生频率更高（≥2％）的3级或4级不良反应（4％比1％）[参见临床研究（14.3） ]。

DLBCL

在NHL研究7（NCT00003150）和8中，[参见临床研究（14.3） ]，与R-CHOP相比，年龄≥60岁的患者发生以下不良反应的发生率高低（≥5％），无论严重程度如何仅CHOP：发热（56％对46％），肺部疾病（31％对24％），心脏疾病（29％对21％）和发冷（13％对4％）。这些研究中详细的安全数据收集主要限于3级和4级不良反应和严重不良反应。

在NHL研究8中，对心脏毒性的评估确定，室上性心律失常或心动过速是造成心脏疾病的大部分差异（R-CHOP为4.5％，CHOP为1.0％）。

与CHOP组相比，R-CHOP组患者发生以下3或4级不良反应的频率更高：血小板减少症（9％对7％）和肺部疾病（6％对3％）。在接受R-CHOP的患者中，其他更常见的3级或4级不良反应是病毒感染（NHL研究8），中性粒细胞减少症（NHL研究8和9（NCT00064116））和贫血（NHL研究9）。

CLL

以下数据反映了在CLL研究1（NCT00281918）或CLL研究2（NCT00090051）中的676例CLL患者中，利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺的暴露[参见临床研究（14.5） ]。年龄范围是30-83岁，男性占71％。 CLL研究1中详细的安全数据收集仅限于3级和4级不良反应和严重不良反应。

与输注相关的不良反应是由在输注开始时或输注开始后24小时内发生的以下任何不良事件来定义的：恶心，发热，发冷，低血压，呕吐和呼吸困难。

在CLL研究1中，与接受FC治疗的患者相比，接受R-FC治疗的患者发生以下3级和4级不良反应的频率更高：与输注相关的反应（R-FC组为9％），中性粒细胞减少（30％vs. 19％），发热性中性粒细胞减少症（9％比6％），白细胞减少症（23％比12％）和全血细胞减少症（3％比1％）。

在CLL研究2中，与接受FC治疗的患者相比，接受R-FC治疗的患者发生以下3或4级不良反应的频率更高：输注相关反应（R-FC组为7％），中性粒细胞减少（49％vs. 44%), febrile neutropenia (15% vs. 12%), thrombocytopenia (11% vs. 9%), hypotension (2% vs. 0%), and hepatitis B (2% vs. <1%). Fifty-nine percent of R-FC-treated patients experienced an infusion-related reaction of any severity.

Clinical Trials Experience in Rheumatoid Arthritis

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The data presented below reflect the experience in 2578 RA patients treated with rituximab in controlled and long-term studies 1 with a total exposure of 5014 patient-years.

Among all exposed patients, adverse reactions reported in greater than 10% of patients include infusion-related reactions, upper respiratory tract infection, nasopharyngitis, urinary tract infection, and bronchitis.

In placebo-controlled studies, patients received 2 x 500 mg or 2 x 1000 mg intravenous infusions of rituximab or placebo, in combination with methotrexate, during a 24-week period. From these studies, 938 patients treated with rituximab (2 x 1000 mg) or placebo have been pooled ( see Table 2 ). Adverse reactions reported in ≥5% of patients were hypertension, nausea, upper respiratory tract infection, arthralgia, pyrexia and pruritus ( see Table 2 ). The rates and types of adverse reactions in patients who received rituximab 2 x 500 mg were similar to those observed in patients who received rituximab 2 x 1000 mg.

1个

Pooled studies: NCT00074438, NCT00422383, NCT00468546, NCT00299130, NCT00282308, NCT00266227, NCT02693210, NCT02093026 and NCT02097745

Infusion-Related Reactions
In the rituximab RA pooled placebo-controlled studies, 32% of rituximab-treated patients experienced an adverse reaction during or within 24 hours following their first infusion, compared to 23% of placebo-treated patients receiving their first infusion. The incidence of adverse reactions during the 24-hour period following the second infusion, rituximab or placebo, decreased to 11% and 13%, respectively. Acute infusion-related reactions (manifested by fever, chills, rigors, pruritus, urticaria/rash, angioedema, sneezing, throat irritation, cough, and/or bronchospasm, with or without associated hypotension or hypertension) were experienced by 27% of rituximab-treated patients following their first infusion, compared to 19% of placebo-treated patients receiving their first placebo infusion. The incidence of these acute infusion-related reactions following the second infusion of rituximab or placebo decreased to 9% and 11%, respectively. Serious acute infusion-related reactions were experienced by <1% of patients in either treatment group. Acute infusion-related reactions required dose modification (stopping, slowing, or interruption of the infusion) in 10% and 2% of patients receiving rituximab or placebo, respectively, after the first course. The proportion of patients experiencing acute infusion-related reactions decreased with subsequent courses of rituximab. The administration of intravenous glucocorticoids prior to rituximab infusions reduced the incidence and severity of such reactions, however, there was no clear benefit from the administration of oral glucocorticoids for the prevention of acute infusion-related reactions. Patients in clinical studies also received antihistamines and acetaminophen prior to rituximab infusions.

Infections

In the pooled, placebo-controlled studies, 39% of patients in the rituximab group experienced an infection of any type compared to 34% of patients in the placebo group. The most common infections were nasopharyngitis, upper respiratory tract infections, urinary tract infections, bronchitis, and sinusitis.
The incidence of serious infections was 2% in the rituximab-treated patients and 1% in the placebo group.
In the experience with rituximab in 2578 RA patients, the rate of serious infections was 4.31 per 100 patient years. The most common serious infections (≥0.5%) were pneumonia or lower respiratory tract infections, cellulitis and urinary tract infections. Fatal serious infections included pneumonia, sepsis and colitis. Rates of serious infection remained stable in patients receiving subsequent courses. In 185 rituximab-treated RA patients with active disease, subsequent treatment with a biologic DMARD, the majority of which were TNF antagonists, did not appear to increase the rate of serious infection. Thirteen serious infections were observed in 186.1 patient years (6.99 per 100 patient years) prior to exposure and 10 were observed in 182.3 patient years (5.49 per 100 patient years) after exposure.

Cardiovascular Adverse Reactions

In the pooled, placebo-controlled studies, the proportion of patients with serious cardiovascular reactions was 1.7% and 1.3% in the rituximab and placebo treatment groups, respectively. Three cardiovascular deaths occurred during the double-blind period of the RA studies including all rituximab regimens (3/769 = 0.4%) as compared to none in the placebo treatment group (0/389).

In the experience with rituximab in 2578 RA patients, the rate of serious cardiac reactions was 1.93 per 100 patient years. The rate of myocardial infarction (MI) was 0.56 per 100 patient years (28 events in 26 patients), which is consistent with MI rates in the general RA population. These rates did not increase over three courses of rituximab.

Since patients with RA are at increased risk for cardiovascular events compared with the general population, patients with RA should be monitored throughout the infusion and Truxima should be discontinued in the event of a serious or life-threatening cardiac event.

Hypophosphatemia and hyperuricemia

In the pooled, placebo-controlled studies, newly-occurring hypophosphatemia (<2.0 mg/dl) was observed in 12% (67/540) of patients on rituximab versus 10% (39/398) of patients on placebo. Hypophosphatemia was more common in patients who received corticosteroids. Newly-occurring hyperuricemia (>10 mg/dl) was observed in 1.5% (8/540) of patients on rituximab versus 0.3% (1/398) of patients on placebo.

In the experience with rituximab in RA patients, newly-occurring hypophosphatemia was observed in 21% (528/2570) of patients and newly-occurring hyperuricemia was observed in 2% (56/2570) of patients. The majority of the observed hypophosphatemia occurred at the time of the infusions and was transient.

Retreatment in Patients with RA

In the experience with rituximab in RA patients, 2578 patients have been exposed to rituximab and have received up to 10 courses of rituximab in RA clinical trials, with 1890, 1043, and 425 patients having received at least two, three, and four courses, respectively. Most of the patients who received additional courses did so 24 weeks or more after the previous course and none were retreated sooner than 16 weeks. The rates and types of adverse reactions reported for subsequent courses of rituximab were similar to rates and types seen for a single course of rituximab.

In RA Study 2, where all patients initially received rituximab, the safety profile of patients who were retreated with rituximab was similar to those who were retreated with placebo [ see Clinical Studies (14.6), and Dosage and Administration (2.5) ].

Clinical Trials Experience in Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener's Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis (MPA)

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice

Induction Treatment of Adult Patients with Active GPA/MPA (GPA/MPA Study 1)

The data presented below from GPA/MPA Study 1 (NCT00104299) reflect the experience in 197 adult patients with active GPA and MPA treated with rituximab or cyclophosphamide in a single controlled study, which was conducted in two phases: a 6 month randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled remission induction phase and an additional 12 month remission maintenance phase [ see Clinical Studies (14.7) ]. In the 6-month remission induction phase, 197 patients with GPA and MPA were randomized to either rituximab 375 mg/m 2 once weekly for 4 weeks plus glucocorticoids, or oral cyclophosphamide 2 mg/kg daily (adjusted for renal function, white blood cell count, and other factors) plus glucocorticoids to induce remission. Once remission was achieved or at the end of the 6 month remission induction period, the cyclophosphamide group received azathioprine to maintain remission. The rituximab group did not receive additional therapy to maintain remission. The primary analysis was at the end of the 6 month remission induction period and the safety results for this period are described below.

Adverse reactions presented below in Table 3 were adverse events which occurred at a rate of greater than or equal to 10% in the rituximab group. This table reflects experience in 99 GPA and MPA patients treated with rituximab, with a total of 47.6 patient-years of observation and 98 GPA and MPA patients treated with cyclophosphamide, with a total of 47.0 patient-years of observation. Infection was the most common category of adverse events reported (47-62%) and is discussed below.