齐德利格

Zydelig的适应症和用法

复发性慢性淋巴细胞白血病

Zydelig与利妥昔单抗联合用于治疗复发性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者，由于其他合并症，单独将利妥昔单抗视为合适的治疗方法。

使用限制

Zydelig不适用，不建议用于CLL患者的一线治疗。

复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤

Zydelig适用于治疗已接受至少两种先前的全身疗法的复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）患者。

根据总体缓解率[见临床研究（14.2） ] ，对该适应症给予了加速批准。尚未确定患者生存或疾病相关症状的改善。对于该适应症的持续批准可能取决于在验证性试验中对临床获益的验证。

使用限制

Zydelig没有显示出来，不建议用于FL患者的一线治疗。

Zydelig未指明，不建议与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗联合治疗FL。

复发性小淋巴细胞淋巴瘤

Zydelig适用于治疗至少接受过两次全身治疗的复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。

根据总缓解率[见临床研究（14.3） ] ，对该适应症给予了加速批准。尚未确定患者生存或疾病相关症状的改善。对该适应症的持续批准可能取决于在验证试验中对临床获益的验证。

使用限制

不建议使用Zydelig，不建议将其用于SLL患者的一线治疗。

Zydelig剂量和用法

推荐剂量

Zydelig的建议最大起始剂量为每天两次口服150 mg。

Zydelig可以带或不带食物一起服用。片剂应完全吞下。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于接受治疗时间超过几个月的患者而言，最佳和安全的给药方案尚不清楚。

剂量修改

有关与Zydelig有关的特定毒性的剂量修改说明，请参见表1 。对于与Zydelig相关的其他严重或危及生命的毒性，请停用药物直至毒性消失。如果因其他严重或危及生命的毒性而中断治疗后恢复Zydelig，则每天两次降低剂量至100 mg。再次挑战时，请永久终止Zydelig，以免其他严重或威胁生命的Zydelig相关毒性复发。

淋巴细胞增多不需要剂量调整，这在某些服用Zydelig的患者中已经观察到。这种观察到的淋巴细胞增多是药效学作用，在没有其他临床发现的情况下不应视为进展性疾病。

剂型和优势

150 mg片剂：粉红色，椭圆形，薄膜衣片，一侧压印为“ GSI”，另一侧压印为“ 150”。

100 mg片剂：橙色，椭圆形，薄膜包衣的片剂，在一侧刻有“ GSI”，在另一侧刻有“ 100”。

禁忌症

严重过敏反应的历史，包括过敏反应和中毒性表皮坏死[请参阅警告和注意事项（ 5.6，5.7） ] 。

警告和注意事项

肝毒性

Zydelig单一疗法治疗的患者中有18％发生致命和/或严重的肝毒性，Zydelig联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者中有16％。 ALT或AST升高超过正常上限的5倍[见不良反应（6.1） ]。这些发现通常在治疗的前12周内观察到，并在剂量中断时可逆。在以较低剂量恢复治疗后，26％的患者复发了ALT和AST升高。停止Zydelig复发肝毒性。

避免将Zydelig与可能引起肝毒性的其他药物同时使用。

在治疗的前3个月中，每2周监测所有患者的ALT和AST，在接下来的3个月中每4周监测一次，然后每1到3个月监测一次。如果ALT或AST升高至正常上限的3倍以上，则每周进行肝毒性监测，直至解决。如果ALT或AST大于正常上限的5倍，则停用Zydelig，并继续每周监测AST，ALT和总胆红素，直至异常消失[参见剂量和用法（2.2） ]。

严重腹泻或结肠炎

接受Zydelig单一疗法治疗的患者中有14％发生严重腹泻或结肠炎（3级或更高），接受Zydelig联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者有20％ [见不良反应（6.1） ]。腹泻可随时发生。避免同时使用Zydelig和其他引起腹泻的药物。 Zydelig引起的腹泻对抗运动药的反应较差。在Zydelig治疗中断后以及在某些情况下使用皮质类固醇后，整个试验的平均解决时间为1周至1个月[参见剂量和给药方法（2.2） ]。

肺炎

Zydelig治疗的患者发生致命和严重的肺炎。临床表现包括间质浸润和组织性肺炎。在联合疗法的随机临床试验中，Zydelig治疗的患者中发生肺炎的比例为4％，而比较者为1％。发生肺炎的时间在1到15个月之间。监测使用Zydelig的患者的肺部症状。在服用Zydelig的患者在放射学检查中出现肺部症状，例如咳嗽，呼吸困难，缺氧，间质浸润或血氧饱和度下降超过5％时，请中断Zydelig，直到确定病因。如果确诊为症状性肺炎或组织性肺炎，请开始使用皮质类固醇进行适当治疗，并永久停用Zydelig [请参阅剂量和用法（2.2） ] 。

传染病

接受Zydelig单一疗法治疗的患者中有21％发生致命和/或严重感染，而接受Zydelig联合利妥昔单抗或未经批准的联合治疗的患者中有48％发生致命性和/或严重感染[见不良反应（6.1） ] 。最常见的感染是肺炎，败血症和发热性中性粒细胞减少。在开始使用Zydelig治疗之前，请治疗感染。监测接受Zydelig感染的患者的体征和症状，并中断Zydelig感染3级或更高级别的感染[请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

接受Zydelig治疗的患者中，<1％发生严重或致命的肺炎支原体肺炎（PJP）或巨细胞病毒（CMV）。用Zydelig治疗期间提供PJP预防。怀疑具有任何级别的PJP感染的患者应中断Zydelig的治疗，如果确认了任何级别的PJP感染，则应永久停用Zydelig。建议在开始使用Zydelig治疗时，具有CMV感染史或CMV血清学阳性的患者应定期对CMV感染进行临床和实验室监测。中断Zydelig进行CMV阳性PCR或抗原测试，直至病毒血症消失。如果随后恢复Zydelig，则应至少每月一次通过PCR或抗原测试监测患者的CMV重新激活[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

肠穿孔

Zydelig治疗的患者发生致命和严重的肠穿孔。穿孔时，一些患者出现中度至重度腹泻。劝告患者立即报告任何新的或加剧的腹痛，发冷，发烧，恶心或呕吐。遇到肠穿孔的患者应永久停用Zydelig。

严重皮肤反应

Zydelig治疗的患者发生了史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN）的致命病例。如果怀疑是SJS或TEN，请中断Zydelig，直到确定反应的病因。如果确认SJS或TEN，则永久终止Zydelig。

已报告了其他严重或危及生命（≥3级）的皮肤反应，包括皮炎性剥脱，皮疹，皮疹红斑，全身性皮疹，黄斑皮疹，黄斑丘疹，皮疹丘疹，皮疹瘙痒，剥脱性皮疹和皮肤疾病在接受Zydelig治疗的患者中。监测患者的严重皮肤反应，并停用Zydelig。

过敏反应

Zydelig的患者中已报道了严重的过敏反应，包括过敏反应。对于出现严重过敏反应的患者，应永久停用Zydelig，并采取适当的支持措施。

中性粒细胞减少

接受Zydelig单药治疗的患者中有25％发生了治疗性3或4级突发性中性粒细胞减少症，联合Zydelig联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者中有58％出现中性粒细胞减少。在治疗的前6个月中，至少每2周监测一次血液计数，在中性粒细胞计数低于1.0 Gi / L时，应至少每周监测一次血液计数[参见剂量和给药方法（2.2） ]。

胚胎胎儿毒性

根据动物中的发现及其作用机理，当给孕妇服用时，Zydelig可能引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的老鼠服用艾达拉西伯可导致胎儿体重下降和先天性畸形，全身暴露量是建议剂量150 mg每天两次的患者的12倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间以及最后一次服药后至少1个月内使用有效的避孕方法。 [请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ，临床药理学（12.1）和非临床毒理学（13.1） ]。

不良反应

在临床试验中，下列严重不良反应已与Zydelig相关，并在处方信息的其他部分中进行了详细讨论。

• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 严重腹泻或结肠炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肺炎[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肠穿孔[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

慢性淋巴细胞白血病临床试验摘要

安全性数据反映了634例复发性CLL患者的两项随机，双盲临床试验（研究312-0116和312-0115） [参见临床研究（14.1） ]和一项随机，开放标签试验的259中接触Zydelig的情况。 CLL复发的患者（研究312-0119）。

Zydelig与利妥昔单抗（研究312-0116; NCT01539512）

患有CLL复发的患者每天两次接受多达8剂含或不含Zydelig 150 mg的利妥昔单抗（R）。接触Zydelig的中位时间为8个月。

接受Zydelig + R治疗的患者中有65人（59％）出现严重不良反应。使用Zydelig + R治疗的患者中最常见的严重不良反应是肺炎（23％），腹泻（10％），发热（9％），败血症（8％）和发热性中性粒细胞减少症（5％）。导致Zydelig停用的不良反应发生在19（17％）位患者中。导致治疗中断的最常见不良反应是肝毒性和腹泻/结肠炎。

由于不良反应或实验室异常，四十二（38％）名患者出现了剂量中断，而十六名（15％）患者出现了剂量减少。中断或减少剂量的最常见原因是肺炎，腹泻或结肠炎，皮疹和转氨酶升高。

表2和表3总结了Zydelig + R和安慰剂+ R组的常见不良反应和实验室异常。

研究312-0116结束后，有71名患者在扩展研究中继续接受Zydelig治疗（研究312-0117； NCT01539291）。中位暴露时间为18个月。 48（68％）患者发生了严重的不良反应。报告的最严重的严重不良反应是肺炎（30％），腹泻（15％）和发热（11％）。

最常见的不良反应是肺炎（51％），发热（46％）和咳嗽（45％）。最常见的3级以上不良反应是肺炎（30％），腹泻（15％）和败血症（10％）。

Zydelig与Ofatumumab（研究312-0119； NCT01659021）

在研究312-0119中，有259名CLL复发患者每天两次接受多达12剂含或不含Zydelig 150 mg的ofatumumab。接触Zydelig的中位时间为13.9个月。

Zydelig + ofatumumab治疗的133名患者（77％）出现严重不良反应。报告的最严重的严重不良反应是肺炎（14％），发热（13％）和腹泻（12％）。

导致Zydelig停用的不良反应发生在71名（41％）患者中。

由于不良反应或实验室异常，有110名（64％）患者出现了剂量中断，而42名（24％）患者出现了剂量减少。停药，减少或中断剂量的最常见原因是腹泻和结肠炎。最常见的不良反应是腹泻（55％），发热（38％），恶心（34％）和疲劳（34％）。

Zydelig与苯达莫司汀和利妥昔单抗（研究312-0115; NCT01569295）

在研究312-0115中，患有CLL复发的患者每天接受两次苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）的治疗，周期为6次，含或不含Zydelig 150 mg。接触Zydelig的中位时间为18.2个月。

Zydelig + BR治疗的147位患者（71％）出现严重不良反应。 Zydelig + BR治疗的患者中，最常见的严重不良反应是发热性中性粒细胞减少症（21％），肺炎（17％），发热（12％）和腹泻（6％）。

导致Zydelig停用的不良反应发生在68（33％）位患者中。导致治疗中断的最常见不良反应是肺炎，腹泻和发热。

接受Zydelig + BR治疗的一百二十二名患者（59％）因不良反应而中断了剂量，而三十四名患者（16％）因不良反应而减低了剂量。中断或减少剂量的最常见原因是ALT升高和腹泻。最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（64％），发热（43％）和腹泻（41％）。

惰性非霍奇金淋巴瘤临床试验摘要

安全性数据反映了在146例惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中进行的三项开放标签临床试验（研究101-09（NCT01282424），101-02（NCT00710528）和101-10（NCT01306643））对Zydelig的暴露。 Zydelig 150 mg每日两次[请参见临床研究（ 14.2，14.3 ） ] 。中位暴露时间为6.1个月（0.3到26.4个月）。

据报告有73名（50％）患者出现严重不良反应。发生的最严重的严重不良反应是肺炎（15％），腹泻（11％）和发热（9％）。

不良反应导致78名（53％）患者中断或停药。中断或中止的最常见原因是腹泻（11％），肺炎（11％）和转氨酶升高（10％）。

表4提供了接受Zydelig单药治疗的至少10％的患者中发生的不良反应，表5提供了血液学和肝脏实验室异常。

一线CLL和早期iNHL停用临床试验的总结

以下描述的安全性数据反映了在CLL和iNHL患者的三项随机，双盲临床试验（研究312-0123、313-0124和313-0125）中接触Zydelig的情况。

在研究312-0123（NCT01980888）中，有311例先前未经治疗的CLL患者每天接受两次有或没有Zydelig 150 mg的BR疗程达6个周期。

在研究313-0124（NCT01732913）中，有295位先前接受过iNHL治疗的患者每天两次接受8剂量的R，伴或不伴Zydelig 150 mg。患者的中位数为先前接受过的治疗。

在研究313-0125（NCT01732926）中，有475位先前接受过iNHL治疗的患者接受了多达6个周期的BR联合或不联合Zydelig 150 mg每天两次。患者接受过两次中位治疗。

由于在接受Zydelig与R或BR联合治疗的患者中观察到的致命和/或严重不良反应发生率较高，因此这三项研究提前终止。最常见的严重不良反应是感染和侵扰，血液和淋巴系统疾病以及胃肠道疾病的系统器官类别。

上市后经验

在Zydelig的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于上市后反应是自愿地从不确定规模的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下疾病-史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS），中毒性表皮坏死症（TEN）

药物相互作用

其他药物对Zydelig的影响

表6列出了强CYP3A调节剂共同给药对Zydelig的潜在影响。

Zydelig对其他药物的影响

Zydelig与CYP3A底物的共同给药可能会增加该CYP3A底物的浓度。避免将Zydelig与敏感的CYP3A底物共同给药[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果（请参阅数据）和作用机理[请参见临床药理学（12.1） ] ，当给孕妇服用Zydelig可能会造成胎儿伤害。

孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的老鼠给予艾达拉西布导致母体暴露（AUC）下老鼠的胎儿体重减少和先天畸形减少，是建议剂量150 mg每天两次的患者报道的12倍（见数据） 。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，重大先天缺陷的背景风险为临床认可的妊娠的2–4％，流产为15–20％。

数据

动物资料

在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生（植入至硬pa闭合）期间接受口服剂量的依地利昔布，在中剂量和高剂量时均观察到胚胎-胎儿毒性，这也导致了母体毒性，基于母体体重增加的减少。依达拉西布剂量≥75 mg / kg /天的不良发现包括胎儿体重减少，外部畸形（短尾巴）和骨骼变异（头骨，椎骨和胸骨骨化延迟和/或未骨化）。以150 mg / kg / day的剂量剂量的idelalisib观察到其他发现，包括泌尿生殖器失血，完全吸收，植入后损失增加和畸形（椎体发育不全伴无尿，脑积水和小眼症/失语症）。在大鼠中，依地拉昔布的剂量为75和150 mg / kg /天，导致人体暴露（AUC）分别约为12倍和30倍，建议剂量为150毫克的人每天两次暴露于人体。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于牛奶中艾达西伯或其代谢物的存在或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于Zydelig在母乳喂养的孩子中可能产生严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在服用Zydelig时以及最后一次给药后至少1个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

怀孕

根据动物研究，当给孕妇服用时，齐德利格可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。具有生殖潜力的女性在开始使用Zydelig治疗之前应进行妊娠试验。

避孕

女性

根据动物研究，当给孕妇服用时，Zydelig可能引起胎儿伤害[见特定人群的使用（8.1） ] 。劝告有生殖潜力的女性在使用Zydelig治疗期间以及最后一剂后至少1个月内使用有效的避孕方法。

雄性

根据动物繁殖研究的结果，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在治疗期间和最后一次使用Zydelig后3个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

儿科用

尚未确定Zydelig对18岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

在615位FL，SLL和CLL患者的Zydelig临床试验中，有327位患者（53％）年龄在65岁以上。没有观察到有效性的主要差异。将65岁以上的患者与年轻的惰性非霍奇金淋巴瘤患者进行比较时，老年患者因不良反应而停药的几率较高（28％vs 20％），严重不良反应的发生率较高（64％vs。 37％）和更高的死亡发生率（11％比5％）。将65岁以上的患者与年轻的CLL患者进行比较时，年龄较大的患者因不良反应而停药的几率较高（36％vs 28％），严重不良反应的发生率较高（73％vs 67％），和更高的死亡率（13％比9％）。

肝功能不全

对于ALT或AST或胆红素>正常上限（ULN）的患者，不建议调整剂量；但是，基线AST或ALT> 2.5×ULN或胆红素> 1.5×ULN的患者可获得的安全性和有效性数据有限。监测基线肝功能不全患者的Zydelig毒性体征[见警告和注意事项（5） ]。遵循不良反应的剂量调整[请参阅剂量和用法（2.2） ]。

Zydelig说明

依达里西布是磷脂酰肌醇3-激酶PI3Kδ的抑制剂。

艾达利西布的化学名称为5-氟-3-苯基-2-[（1S）-1-（ 9H-嘌呤-6-氨基氨基）丙基]喹唑啉-4（ 3H ）-one。其分子式为C 22 H 18 FN 7 O，分子量为415.42 g / mol。依达拉西布具有以下结构式：

艾达利西布为白色至类白色固体，在环境条件下，其pH依赖性水溶解度范围为：pH 5-7时<0.1 mg / mL到pH 2中1 mg / mL以上。

Zydelig（idelalisib）片剂用于口服给药。每片含有100毫克或150毫克的艾德利西布以及以下非活性成分：微晶纤维素，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，硬脂酸镁和片剂包衣。片剂包衣由聚乙二醇，滑石粉，聚乙烯醇和二氧化钛以及FD＆C Yellow＃6 / Sunset Yellow FCF Aluminium Lake（对于100 mg片剂）和红色氧化铁（对于150 mg片剂）组成。

Zydelig-临床药理学

作用机理

Idelalisib是PI3Kδ激酶的抑制剂，可在正常B细胞​​和恶性B细胞中表达。依达拉西布在恶性B细胞衍生的细胞系和原发性肿瘤细胞中诱导凋亡并抑制其增殖。依达拉西布抑制几种细胞信号通路，包括B细胞受体（BCR）信号以及CXCR4和CXCR5信号，这涉及B细胞向淋巴结和骨髓的转运和归巢。用艾达拉西布治疗淋巴瘤细胞会抑制趋化性和粘附，并降低细胞活力。

药效学

心脏电生理